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二甲双胍在抗病毒治疗中的应用：证据和观点

本帖最后由 StarCare 于 2025-5-22 19:05 编辑

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Metformin in Antiviral Therapy: Evidence and Perspectives




二甲双胍在抗病毒治疗中的应用：证据和观点
由伊琳娜·哈拉比茨卡1,*https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1747749029,
帕夫洛·佩塔赫2https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1747749029,
奥列·卢什查克3,
伊琳娜·卡梅什纳4https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1747749029,
瓦伦丁·奥克谢尼奇5,*,†https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1747749029和Oleksandr Kamyshnyi6,*https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1747749029


1，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学治疗和家庭医学系，Voli Square， 1， 46001 捷尔诺波尔，乌克兰
2，乌日霍罗德国立大学生物化学与药理学系， 乌克兰 乌日霍罗德 88017
3，MRC 医学科学实验室，伦敦 W12 0HS，英国
4，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学医学康复系， 46001 捷尔诺波尔， 乌克兰
5，卑尔根大学临床科学系， 5020 卑尔根， 挪威
6，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学微生物学、病毒学和免疫学系，乌克兰捷尔诺波尔 46001
†
当前地址： 卑尔根大学临床科学系，5020 卑尔根，挪威。
病毒 2024， 16（12）， 1938;https://doi.org/10.3390/v16121938
收到意见书：2024 年 12 月 8 日 / 修订日期：2024 年 12 月 16 日 / 录用日期： 2024-12-17 / 出版日期：2024 年 12 月 18 日
（本文属于特刊广谱抗病毒药物和与病毒的相互作用：第 2 版)


抽象二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，由于其能够调节病毒复制所必需的细胞途径，因此已成为一种很有前途的广谱抗病毒药物。通过激活 AMPK，二甲双胍消耗病毒所依赖的细胞能量储备，有效限制流感、HIV、SARS-CoV-2、HBV 和 HCV 等病原体的复制。它在抑制 mTOR 通路中的作用对病毒蛋白合成和再激活至关重要，在管理由 HIV、CMV 和 EBV 引起的感染中尤为重要。此外，二甲双胍可降低氧化应激和活性氧 （ROS），这对于复制寨卡病毒和登革热等虫媒病毒至关重要。该药物还调节免疫反应、细胞分化和炎症，破坏 HPV 和可能的其他病毒的生命周期。这些不同的机制抑制病毒复制，增强免疫系统功能，并有助于更好的临床结果。这种多方面的方法突出了二甲双胍作为治疗多种病毒感染的辅助疗法的潜力。
关键词：二
甲双胍;广谱抗病毒药;AMPK 激活;mTOR 抑制;病毒复制;氧化应激;炎症


1. 引言二甲双胍是一种主要用于 2 型糖尿病 （T2DM） 的一线药物，其关注远远超出了其降糖作用，在调节宿主对病毒和细菌病原体的反应方面显示出显着的潜力 [1,2,3]。二甲双胍最初因其增强胰岛素敏感性和激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）的能力而受到赞誉，但其对细胞代谢、免疫调节和氧化应激具有广泛的影响，所有这些机制都将其作用扩展到传染病控制领域[4,5,6]（图1).因此，二甲双胍对细胞过程的影响使其成为一种很有前途的药物，可增强宿主对一系列病毒感染和细菌病原体的防御能力[7,8,9]。一些研究表明二甲双胍在增强治疗效果方面的潜力，其有效性在细菌和癌细胞活性中得到证实。二甲双胍具有多效性益处，有助于改善多种疾病，包括甲状腺相关疾病和其他疾病。与其他药物相比，二甲双胍的副作用最小，最常见的是胃肠道疾病，通常是轻微的和短暂的。

图 1.二甲双胍的一般抗病毒机制。该图总结了二甲双胍的一般抗病毒作用，二甲双胍通过靶向宿主细胞途径间接抑制病毒复制。二甲双胍激活 AMPK，减少病毒复制所需的能量和脂质合成。它抑制 mTOR 通路，限制病毒蛋白的产生，并破坏脂质代谢，损害病毒颗粒的组装和排出。二甲双胍还下调宿主病毒受体，如 ACE2 （SARS-CoV-2），并通过减少促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）和抑制免疫激活来调节免疫反应，从而减少潜在储存库（如 HIV）。

在病毒感染的情况下，二甲双胍通过创造不太有利于病毒存活的细胞内环境来干扰病毒复制和传播的潜力[23,24]（图2）。这种抗病毒作用的主要机制之一是二甲双胍激活 AMPK，它使宿主细胞代谢摆脱许多病毒在其复制周期中利用的高能状态 [25,26]。此外，二甲双胍可增强干扰素和其他细胞因子的产生，如白细胞介素-6 （IL-6） 和肿瘤坏死因子-α （TNF-α），它们在对病毒感染和慢性疾病的先天免疫反应中起着重要作用 。二甲双胍对 IL-6 和 TNF-α 产生的影响取决于环境，随炎症状态和免疫激活而变化。在代谢紊乱（如 2 型糖尿病）中，二甲双胍激活 AMPK，导致 NF-κB 抑制，进而降低细胞因子水平 [30,31]。相反，在免疫反应期间，例如由感染引发的免疫反应，二甲双胍可能通过 MAVS 和干扰素信号通路增强细胞因子的产生 [32,33]。这些环境特异性作用强调了二甲双胍作为免疫调节剂的复杂作用，而不是直接的细胞因子活性抑制剂或刺激剂[34,35]。通过这些途径，二甲双胍可以帮助产生更强大的免疫反应，有助于遏制各种病毒，包括流感、SARS-CoV-2和巨细胞病毒[36,37,38]。
图 2.该示意图说明了二甲双胍在病毒复制周期的不同阶段对 SARS-CoV-2、HIV、HCV、HBV 和流感的抗病毒作用。二甲双胍通过下调 ACE2 受体表达 （SARS-CoV-2） 和破坏脂筏（流感）来抑制病毒进入。它通过抑制病毒聚合酶活性 （流感、HCV）、cccDNA 转录 （HBV） 和通过 NF-κB 抑制 （HIV） 进行逆转录来抑制基因组复制。二甲双胍通过抑制 mTOR 通路来减少病毒蛋白合成，影响多种病毒，包括 SARS-CoV-2。它通过破坏脂质代谢（HCV、HBV、流感）来损害病毒组装和成熟，并通过干扰脂质介导的出芽（流感、HBV）来抑制病毒流出。此外，二甲双胍通过降低炎症和细胞因子水平（例如 IL-6 和 TNF-α）、减轻细胞因子风暴 （SARS-CoV-2） 和减少免疫激活以缩小潜在储存库 （HIV） 来调节免疫反应。Figure 是使用 BioRender.com 设计的。
二甲双胍对炎症反应的调节作用具有双重益处，它通过增强免疫细胞对感染部位的募集，同时防止可能导致组织损伤的过度炎症。这种平衡的免疫应答可以改善结局，尤其是在可能导致严重组织损伤的慢性感染或病毒感染中。这些联合机制表明，二甲双胍的作用不仅限于葡萄糖调节，还影响了对抗病毒防御至关重要的途径[46,47,48,49]。

2. 二甲双胍在病毒感染中的应用及其在多种病原体中的治疗应用2.1. 二甲双胍对流感的抗病毒潜力：机制和治疗见解流感病毒，确切地说是A型和B型，是属于正粘病毒科的分段RNA病毒，它利用宿主细胞机制复制并经历频繁的抗原变异，导致季节性流行和偶尔的大流行[50,51]。二甲双胍因其潜在的抗病毒作用而受到广泛关注，尤其是对流感病毒的抗病毒[52,53]（表1）。新兴研究强调了该药物调节宿主细胞通路、抑制病毒复制的能力 [54,55]。二甲双胍抗病毒作用的主要机制涉及激活 AMPK，AMPK 是细胞能量稳态的中心调节因子 [56,57]。通过激活 AMPK，二甲双胍破坏了病毒复制所必需的代谢过程，从而阻碍了流感病毒有效利用宿主资源的能力 [38,58]。这种代谢干扰导致细胞环境不太有利于病毒传播[54,59]。
表 1.调查二甲双胍对流感病毒影响的研究摘要。


除了改变代谢途径外，二甲双胍还发挥显著的免疫调节作用[65,66]。AMPK 的激活导致促炎细胞因子（如 IL-6 和 TNF-α）的下调，这些细胞因子通常在流感感染期间升高，并导致严重的炎症反应 [60,67,68]。二甲双胍可能通过缓和炎症级联反应来帮助减轻急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）[69,70]。此外，二甲双胍似乎通过提高自噬的效率来影响先天免疫反应，自噬是清除病毒颗粒和受损细胞成分的关键过程[71,72]。增强的自噬有助于病毒消除，并在感染过程中保持细胞完整性[73,74]。
体外研究的实验证据表明，二甲双胍治疗可显著降低感染细胞培养物中的病毒载量[75,76]。这一观察结果表明，它可能通过抑制病毒进入或破坏病毒基因组复制，对病毒-宿主相互作用产生潜在的直接影响[77,78]。感染流感病毒的动物模型也证明了二甲双胍的保护作用，与未治疗的对照组相比，接受治疗的受试者表现出更低的病毒滴度、更少的肺部炎症和更好的生存结局[79,80]。二甲双胍的免疫调节作用可能特别有益于调节宿主的炎症反应，从而防止过度免疫激活引起的组织损伤[46,81]。
二甲双胍影响参与流感抗病毒反应的几个关键基因的表达。它激活 AMPK 基因，该基因在细胞能量调节中起着核心作用，并通过减少可用能量来源来限制病毒复制 [82,83]。二甲双胍还上调干扰素-β 1 （IFNB1），通过促进干扰素的产生来增强抗病毒免疫应答 [84]。该药物进一步刺激微管相关蛋白 1 轻链 3 （LC3） 和 Beclin-1 （BECN1） 基因，这些基因对于有助于降解细胞内流感颗粒的自噬过程至关重要 [85]。二甲双胍调节超氧化物歧化酶 2 （SOD2），增加活性氧，从而直接破坏病毒结构 [86,87,88]。
二甲双胍已被证明在特定情况下会干扰疫苗诱导的免疫反应 [38]。据报道，二甲双胍抵消了粘膜疫苗 MV130 诱导的训练免疫力，降低了其对病毒性呼吸道感染的保护作用 [56]。同样，二甲双胍会损害 T2DM 患者接种流感疫苗后的抗体反应和 IFN-α 表达，从而可能影响长期免疫力 [63]。
此外，据报道，二甲双胍在同时给药时可以提高常规抗病毒治疗的疗效[63,89,90]。这种协同作用可能是由于它能够在减少炎症的同时增强整体抗病毒反应[61,91,92]。一些人类观察性研究表明，与未接受药物治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的 T2DM 患者往往流感症状较轻，住院率也较低 [38,62]。尽管有这些有希望的发现，但二甲双胍抗病毒作用的确切分子机制仍然是一个正在进行的研究课题[93,94]。AMPK 介导的 mTOR 信号通路抑制、细胞氧化还原状态的调节和脂质代谢改变的潜在作用是特别感兴趣的领域 [64,95]。
此外，二甲双胍可能通过影响线粒体功能和减少氧化应激来间接影响病毒复制，进一步导致病毒环境恶劣[96]。该药物改善线粒体生物发生和减少活性氧 （ROS） 产生的能力对细胞健康和病毒控制具有重要意义 [97,98]。了解二甲双胍对细胞和病毒过程的多方面影响可能有助于深入了解新的治疗方法[46,99]。因此，虽然有证据支持二甲双胍作为补充抗病毒药物的潜力，但需要全面的临床试验来确定其广泛用于治疗流感感染的有效性和安全性，特别是在易感和免疫功能低下的人群中[38,100]。
2.2. COVID-19 背景下的二甲双胍：作用机制及其作为 SARS-CoV-2 治疗剂的潜力SARS-CoV-2是COVID-19大流行的病原体，它促使对包括二甲双胍在内的潜在治疗药物进行广泛研究，二甲双胍可能调节宿主免疫反应，并通过各种细胞机制改变疾病轨迹。二甲双胍因其对 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 进展的潜在影响而引起关注 [46,106,107]（表 2）。鉴于过度炎症或细胞因子风暴在严重的 COVID-19 和慢性疾病病例中的作用，该药物的抗炎和免疫调节作用尤为重要 。二甲双胍发挥其保护作用的一个中心机制是激活 AMPK，这与抑制 mTOR 通路有关 [111,112]。该通路参与免疫细胞活化和炎症反应，二甲双胍对其调节有助于抑制 SARS-CoV-2 感染期间的过度炎症并促进更平衡的免疫调节 。
表 2.调查二甲双胍对 SARS-CoV-2 病毒影响的研究摘要。



二甲双胍还可以降低氧化应激，在重症 COVID-19 病例中，氧化应激显著升高 [136,137]。通过减少 ROS 的产生和增强线粒体功能，二甲双胍可以减轻病毒感染和过度炎症引起的细胞损伤 [123,138]。观察性研究表明，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，在感染 SARS-CoV-2 之前使用二甲双胍的糖尿病患者发生严重并发症和死亡的风险较低 。然而，这些结果只是初步的，一些研究（包括血液学标志物的研究）对于建立明确的因果关系是必要的。
二甲双胍对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的影响也被认为是必要的，因为SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入细胞。虽然二甲双胍与 ACE2 表达之间的确切关系尚不完全清楚，但据推测，该药物可能调节 ACE2 水平，从而可能影响病毒进入或疾病严重程度 。此外，二甲双胍可改善内皮功能，这可能有助于预防 COVID-19 中常见的血管并发症，例如内皮损伤、血压升高和血栓形成 。
鉴于肠道健康在免疫功能和全身炎症中的作用，二甲双胍对肠道菌群的影响是另一个值得关注的领域。二甲双胍可以通过改变微生物组成和促进肠道屏障完整性来减少全身炎症并增强免疫弹性 。初步研究表明，二甲双胍和其他药物也可能抑制病毒复制，但对 SARS-CoV-2 的直接抗病毒活性仍有待验证 。
二甲双胍可能使 COVID-19 患者受益的另一种机制是改善葡萄糖代谢和降低胰岛素抵抗 ]。由于高血糖和胰岛素抵抗与 COVID-19 的不良结局相关，因此二甲双胍的降糖特性可能在更好的疾病管理中发挥作用 [156,157]。将二甲双胍重新用作 COVID-19 辅助治疗的想法正在积极研究中，特别是对于高危人群，例如糖尿病或肥胖症患者 [118]。
2.3. 二甲双胍和 HIV：探索其调节免疫反应和增强治疗结果的潜力人类免疫缺陷病毒 （HIV） 是一种导致慢性免疫系统功能障碍的病毒，仍然是一个重大的全球健康挑战，最近的研究探讨了重新利用现有药物（如二甲双胍）以改善 HIV 感染者预后的潜在益处 [94,158,159]。二甲双胍在调节免疫反应方面显示出前景，并可能影响 HIV 感染的进程 [158,160]（表 3）。新出现的证据表明，二甲双胍可能具有与 HIV 诱导的慢性免疫激活相关的免疫调节和抗炎特性 [158,161]。二甲双胍发挥作用的关键机制之一是激活 AMPK，这是细胞代谢的关键调节因子。二甲双胍激活 AMPK 与抑制 mTOR 信号通路有关，该通路参与 T 细胞活化和增殖 [162,163]。通过调节这些途径，二甲双胍可能有助于减少免疫细胞的过度激活，这是慢性HIV感染的特征[164,165]。
表 3.二甲双胍在 HIV 相关研究中的影响。



此外，已观察到二甲双胍会影响调节性 T 细胞 （Tregs） 的功能，Treg 细胞在维持免疫稳态中起着至关重要的作用 [173,174]。增强 Treg 活性可能会减轻 HIV 感染者中观察到的免疫失调 [175,176]。研究还表明，二甲双胍可以减轻全身炎症，IL-6和C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）等炎症标志物水平降低就证明了这一点[177,178]。这种炎症的减少可能有助于管理HIV相关合并症，如心血管疾病和代谢综合征，这些并发症会因慢性炎症而加剧[179,180]。
二甲双胍对肠道菌群的影响引起了人们的兴趣，因为菌群失调是HIV中观察到的免疫功能障碍的一个已知因素。通过改善肠道屏障完整性和改变微生物组成，二甲双胍可能有助于减少微生物易位，这是HIV全身炎症的驱动因素。研究表明，二甲双胍可以减少特定细胞模型中的 HIV 复制，尽管这一发现的临床意义仍不清楚 [，188,189]。二甲双胍补充抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）的潜力是一个正在进行的研究领域，因为尽管病毒抑制有效，但它仍可促进免疫恢复并减少残留炎症[94,158]。
这些研究共同强调了抗逆转录病毒疗法 （ART） 与 HIV 感染者代谢健康之间错综复杂的相互作用 [166,172]。与单独使用抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）相比，马拉韦罗（Maraviroc， MVC）、二甲双胍或其联合治疗并未显著减少肝脏脂肪[166]。相比之下，二甲双胍通过CREB磷酸化增加了HIV转录，表明可能存在代谢相互作用。二甲双胍与多替拉韦联合使用，可引起血糖水平升高[172]。
观察数据表明，使用二甲双胍治疗糖尿病的HIV感染者HIV相关并发症的进展可能较慢[190,191]。尽管如此，尽管该领域有大量研究，但仍需要随机临床试验来验证这些效果，并确定HIV感染的最佳剂量和安全性。二甲双胍的免疫代谢作用使其成为进一步探索的候选药物，作为解决HIV感染者面临的长期健康挑战的综合策略的一部分[195,196]。
2.4. 丙型肝炎中的二甲双胍：对病毒复制、炎症和肝纤维化的潜在治疗作用丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）是黄病毒科的一种嗜肝性单链RNA病毒，由于其能够引起慢性肝病，导致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）和死亡率增加，特别是在患有胰岛素抵抗、代谢综合征和HIV合并感染等合并症的个体中，是全球主要关注的健康问题.二甲双胍因其对慢性 HCV 感染发病机制的潜在影响而受到关注，为管理这种病毒性疾病提供了一种有前途的辅助方法（表 4）。HCV 感染的特征是持续的肝脏炎症、免疫失调和纤维化的进行性发展，最终可导致肝硬化和 HCC [200,201]。二甲双胍对 HCV 感染的潜在益处被认为源于它能够调节参与病毒复制、炎症和肝纤维化的几个关键细胞通路 [202,203]。二甲双胍发挥作用的主要机制之一是激活 AMPK，AMPK 是细胞能量稳态的关键调节因子 [163,204]。
表 4.二甲双胍和丙型肝炎病毒 （HCV）、慢性乙型肝炎和肝细胞癌 （HCC） 治疗结果的研究总结。



AMPK 被二甲双胍激活并抑制 mTOR 信号通路，mTOR 信号通路是细胞生长、蛋白质合成和免疫细胞活化的关键调节因子 [162,216]。这种对 mTOR 的抑制可能会减弱 HCV 感染中观察到的慢性肝损伤的核心炎症反应 [217,218]。除了对mTOR的影响外，二甲双胍激活AMPK还被证明可以减少氧化应激，这是HCV诱导的肝损伤的一个标志[219,220]。ROS 在病毒复制和炎症过程中产生，可导致肝细胞损伤、纤维化和肝病进展 [221,222]。通过减少 ROS 的产生，二甲双胍可能有助于防止细胞损伤并限制纤维化的进展 [223,224]。
此外，二甲双胍增强胰岛素敏感性和降低高血糖的能力与表现出胰岛素抵抗的 HCV 患者尤其相关 [225,226]。这种情况会加剧肝损伤并加速疾病进展。HCV 感染情况下的胰岛素抵抗与脂肪变性、晚期纤维化和不良治疗结局的风险增加有关 [227,228]。通过提高胰岛素敏感性，二甲双胍可能有助于减轻这些代谢紊乱，从而减缓肝病的进展[229]。此外，据报道，二甲双胍通过降低促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平来发挥抗炎作用，这些细胞因子在慢性HCV感染中升高，并导致肝脏炎症和纤维化[36,230]。
二甲双胍与 HCV 感染中免疫调节之间的相互作用也很有趣 [226,231]。二甲双胍可能通过减少先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）的激活和促进更平衡的免疫反应来影响其功能[40,232]。这种免疫系统的调节有助于减少 HCV 感染的慢性炎症和免疫介导的肝损伤 [233]。此外，二甲双胍已被证明可以抑制肝星状细胞 （HSC） 的活化，而 HSC 在肝纤维化的发生中起着至关重要的作用 [234,235]。通过抑制 HSC 活化和胶原蛋白沉积，二甲双胍可能有助于预防或减缓 HCV 感染个体的纤维化进展 [236]。
研究表明，二甲双胍也可能直接影响 HCV 复制 [205]。虽然确切的机制尚不完全清楚，但一些证据表明病毒可能在肝细胞内进入或复制受到抑制[237]。二甲双胍在HCV感染中补充抗病毒治疗的潜力是一个正在进行的研究领域，特别是在患有糖尿病或代谢综合征等合并症的个体中[238,239]。鉴于胰岛素抵抗是 HCV 相关肝病的已知危险因素，二甲双胍对葡萄糖代谢的影响及其改善肝脏脂质代谢的潜力是额外的好处 [240]。
此外，二甲双胍对肠道菌群的影响在肝病的背景下受到关注[241,242]。菌群失调或肠道微生物组失衡与肝脏疾病（包括 HCV 感染）的发病机制有关[243,244]。二甲双胍已被证明可以调节肠道菌群的组成，这可能导致肠道通透性降低和微生物易位减少，从而降低全身炎症及其对肝脏的影响[245,246]。通过改善肠道屏障功能，二甲双胍可以减少在 HCV 患者中观察到的慢性低度炎症 [247,248]。
虽然现有的临床前数据支持二甲双胍作为 HCV 感染治疗辅助手段的潜力，但临床证据仍然有限，需要更多的随机对照试验来充分了解其在这种情况下的疗效和安全性 [11,200,249]。二甲双胍与直接作用抗病毒药物 （DAA） 联合治疗 HCV 可能是一种创新的治疗策略，有可能增强病毒根除并改善肝功能 [207,250]。二甲双胍在调节丙型肝炎抗病毒治疗方面显示出潜力，尤其是与索非布韦、velpatasvir 和 ledipasvir 联合使用时 [202,251]。二甲双胍与来地帕韦和索非布韦等DAA联合给药可能在治疗丙型肝炎合并代谢紊乱患者方面具有病理生理学优势[250,252]。然而，二甲双胍对HCV治疗结局的影响尚未在临床试验中得到最终证明[253,254]。
这些研究为二甲双胍在肝细胞癌 （HCC） 治疗中的作用提供了有价值的见解 [205,213]。在抗病毒治疗后，糖尿病和慢性丙型肝炎患者使用二甲双胍可显著降低 HCC 风险 [205]。相比之下，二甲双胍与他汀类药物和阿司匹林一起，与肝移植受者肝移植受者HCC结局改善的相关性无统计学意义[213]。
2.5. 乙型肝炎中的二甲双胍：针对慢性肝病中的胰岛素抵抗、炎症和纤维化乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是全球主要的健康威胁，慢性感染可能导致肝硬化、HCC，以及显著的并发症发生率和死亡率[255]。虽然抗病毒疗法（如核苷酸类似物）被广泛用于抑制HBV复制，但人们越来越关注重新利用现有药物来改善治疗结局和解决与HBV感染相关的合并症[256]。二甲双胍因其多效性作用和对 HBV 发病机制的潜在影响而受到关注 [13,257]（表 4）。慢性HBV感染通常与免疫反应失调、炎症和肝损伤有关，二甲双胍可能影响导致这些疾病机制的几个关键过程[258,259]。
胰岛素抵抗是HBV患者的常见合并症，尤其是代谢综合征或非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）患者，已知胰岛素抵抗会加剧肝损伤并增加纤维化的风险[260,261]。二甲双胍改善胰岛素敏感性和降低高血糖的能力与 HBV 感染个体尤其相关，因为胰岛素抵抗与慢性肝病的不良结局相关 [262,263]。二甲双胍可能通过改善葡萄糖代谢来降低 HBV 感染患者发生脂肪变性、肝脏炎症和纤维化进展的风险 [236,264]。此外，二甲双胍可能通过影响先天免疫细胞和适应性免疫细胞的功能来影响 HBV 感染中的免疫调节 [257]。二甲双胍已被证明可调节巨噬细胞活化，促进抗炎表型，这有助于减少在 HBV 相关肝病中观察到的慢性炎症 [265,266]。T 细胞反应的调节也很有趣，因为 HBV 感染通常会导致免疫反应失调，其特征是持续的病毒复制和免疫衰竭 [267,268]。二甲双胍可能通过调节免疫系统来促进更平衡的免疫反应，这可能有助于病毒控制和限制肝损伤[38,269]。
二甲双胍在减轻 HBV 相关肝纤维化方面的潜在作用特别引人注目。HSC 负责产生细胞外基质蛋白和纤维化，在慢性炎症和病毒复制后被激活 [270,271]。研究表明，二甲双胍可以抑制 HSC 的激活，从而减少胶原蛋白沉积和纤维化进展 [272]。通过靶向纤维化过程的这一重要方面，二甲双胍可以减缓进展为肝硬化和肝细胞癌，这是慢性 HBV 感染最严重的结局 [273,274]。
此外，二甲双胍对肠道菌群组成的影响可能影响HBV的发病机制，因为肠道菌群失调和微生物易位与肝病进展有关[275,276]。二甲双胍已被证明可以改变肠道微生物组，可能改善肠道屏障功能并减少全身炎症[277,278]。这可能有益于肝脏炎症和纤维化，因为肠-肝轴在慢性肝病（包括 HBV）的发病机制中起重要作用 [279]。
检查二甲双胍对 HBV 感染者影响的临床研究有限，但表明二甲双胍的使用可能与肝功能改善和炎症标志物水平降低有关[240,280]。观察数据表明，与未使用二甲双胍的患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病合并慢性HBV患者的肝脏结局可能更好[281,282]。在HBV感染中使用二甲双胍也有助于控制合并症，如糖尿病和NAFLD，这些疾病在HBV患者中普遍存在，并使治疗和疾病进展复杂化[283]。
2.6. 二甲双胍作为抗病毒药物：针对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、寨卡病毒、登革热病毒、EB 病毒、人瘤病毒等的潜在应用有证据表明，二甲双胍可能抑制多种病毒的复制，包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、寨卡病毒、登革热病毒、EB病毒（EBV）和人瘤病毒（HPV）[36,284,285]（表5）。其作用机制似乎涉及其调节对病毒复制至关重要的细胞通路的能力[94,286]。
表 5.关于二甲双胍和其他干预措施对病毒感染影响的研究总结。



研究表明，二甲双胍可以降低 CMV 中的病毒载量，CMV 是一种导致免疫功能低下个体慢性感染的病毒 [288]。该药物下调了 mTOR 通路的哺乳动物靶标，这对 CMV 的蛋白质合成和复制过程至关重要 [285,303]。二甲双胍可能通过抑制 mTOR 来限制 CMV 复制，表明其在治疗 CMV 诱导疾病方面的潜力 [304,305]。CMV 诱导的免疫细胞衰老引起的“炎症”可以通过 senolytics 或二甲双胍等干预措施来缓解，从而增强老年人的免疫功能 [306]。CMV 复制取决于线粒体功能，二甲双胍因其抑制病毒复制而有望成为一种重新利用的抗病毒药物 [288]。二甲双胍可恢复糖尿病患者受损的 CD8⁺ T 细胞功能，将代谢改善与增强病毒免疫和降低对 CMV 的易感性联系起来 [289]。
同样，二甲双胍对 HSV 复制有抑制作用，HSV 复制是另一种已知的建立持续感染的病毒。HSV依靠细胞资源合成病毒蛋白并组装病毒粒子[307,308]。二甲双胍对 AMPK 的激活限制了这些过程，可能导致潜伏感染个体的 HSV 再激活率降低 [36,309]。二甲双胍可减轻疱疹性间质性角膜炎的严重程度，同时保留免疫功能，与 2-脱氧-D-葡萄糖相比，二甲双胍是一种更安全的替代品 [291]。
对于寨卡病毒和登革热等虫媒病毒，二甲双胍通过调节宿主细胞中的氧化应激水平来干扰病毒复制[284]。这些病毒产生ROS以进行有效复制[284,310]。二甲双胍以其抗氧化特性而闻名，可减少ROS的产生，间接损害这些病毒的复制效率[311]。这种对氧化应激的影响使二甲双胍成为治疗寨卡病毒和登革热感染的辅助治疗候选药物，这些感染通常并发炎症和组织损伤[295,312]。二甲双胍在体外表现出较差的抗 DENV 活性，在某些细胞系中观察到促 DENV 作用，体内给药并未降低病毒滴度或改善疾病严重程度 [295]。这些发现强调，在治疗登革热病毒感染时，需要谨慎考虑使用二甲双胍，尤其是大剂量登革热病毒感染[313]。
在 EBV 的情况下，二甲双胍可能影响其潜伏期和溶解期 [314]。EBV 相关疾病通常是由病毒从潜伏期重新激活引发的，这需要宿主细胞代谢的转变 [315,316]。二甲双胍激活 AMPK 和抑制 mTOR 的能力与抑制 EBV 裂解再激活有关，从而限制了其致病潜力 [317,318]。
二甲双胍还可以通过影响细胞分化和增殖过程来降低 HPV 的复制率，而 HPV 依靠这些过程来完成其生命周期 [319]。通过调节这些细胞通路，二甲双胍可以损害 HPV 复制，从而降低 HPV 相关癌症的风险 [320,321]。HPV 阳性肿瘤中的 T 细胞空间分布可预测对免疫治疗的反应，二甲双胍可调节治疗癌症中的 CD8⁺ T 细胞密度 [302]。
除了代谢作用外，二甲双胍还表现出免疫调节特性，可以增强身体的抗病毒防御能力[322]。研究还表明，二甲双胍可以通过降低 E1A 蛋白的表达来抑制腺病毒复制，E1A 蛋白对病毒 DNA 复制和细胞裂解至关重要 。这种机制可能特别关注免疫功能低下的患者，因为腺病毒感染通常更严重[326]。
此外，研究探讨了二甲双胍在控制痘病毒感染中的作用，特别是牛痘病毒，其对细胞自噬的影响似乎与此有关[327,328]。二甲双胍可以通过调节自噬来损害病毒的组装和释放，从而抑制感染的传播[26,164]。

3. 结论二甲双胍因其抗糖尿病特性而得到广泛认可，由于其调节影响病毒复制的关键细胞途径，因此显示出作为广谱抗病毒剂的巨大潜力。除了对流感、HIV、SARS-CoV-2 （COVID-19）、HCV 和 HBV 的影响外，二甲双胍还对其他病毒具有抑制作用，包括巨细胞病毒 （CMV）、单纯疱疹病毒 （HSV）、寨卡病毒、登革热病毒、EB 病毒 （EBV） 和人瘤病毒 （HPV）。二甲双胍对 AMPK 的激活通过减少细胞能量资源来限制病毒复制，从而损害流感和 SARS-CoV-2 等病毒，并可能减轻 COVID-19 中的细胞因子风暴。它还抑制 HIV 中的 mTOR 通路，减少病毒蛋白合成和慢性炎症。对于 HBV 和 HCV，二甲双胍会破坏病毒复制和宿主代谢，改善肝功能并可能降低病毒载量。二甲双胍对 AMPK 的激活减少了病毒通常利用的细胞能量资源，从而限制了各种病毒的复制。此外，它对 mTOR 通路的抑制（对 CMV 中的蛋白质合成和 EBV 中的再激活等过程至关重要）进一步抑制了病毒活性。
二甲双胍对氧化应激和 ROS 水平的调节为寨卡病毒和登革热等虫媒病毒提供了抗病毒作用，因为这些病毒依赖于升高的 ROS 进行复制。它调节细胞分化和免疫反应的能力也可能干扰 HPV 的生命周期。总的来说，这些多方面的作用突出了二甲双胍作为广泛病原体辅助治疗的潜力，为未来的宿主靶向治疗开辟了有希望的途径。

作者贡献概念化，I.H. 和 O.K. 与合著者协商;写作——初稿准备，I.H.、P.P.、V.O. 和 O.K. 写作——审查和编辑，I.H.、O.L.、I.K.、V.O. 和 O.K. 可视化，P.P. 和 O.K.;监督，OK。所有作者均已阅读并同意手稿的已发表版本。
资金这项研究没有得到外部资助。
利益冲突作者声明没有利益冲突。
引用
[*]杜塔，S.;沙阿，RB;辛哈尔，S.;杜塔，SB;班萨尔，S.;辛哈，S.;Haque， M. 二甲双胍：糖尿病之外的潜在机制和治疗效用综述。药物 Des. Dev. Ther. 2023， 17， 1907–1932.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Amengual-Cladera， E.;Morla-Barcelo，下午 ;莫兰-科斯托亚，A.;Sastre-Serra， J.;庞斯，D.G.;瓦莱，A.;罗卡，P.;Nadal-Serrano， M. 二甲双胍：从糖尿病到癌症 - 揭示分子机制和治疗策略。生物学 2024， 13， 302。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]雷德克瓦，O.V.;巴比涅茨，L.S.;Halabitska， IM 2 型糖尿病和慢性胰腺炎合并症中实际典型发病综合征参数的评估。维德。列克。 2021， 74， 2557–2559.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]杜，MR;高，Q.Y.;刘 CL;白，LY;李 T.;Wei， FL 探索二甲双胍治疗神经退行性疾病的药理学潜力。前面。衰老神经科学。 2022 年 14 月 838173。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]周， G.;迈尔斯，R.;李英;陈 Y.;沈 X.;Fenyk-Melody， J.;吴 M.;文特尔，J.;多伯，T.;藤井，N.;等。AMP 活化蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用。调查。 2001， 108， 1167–1174.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]哈拉比茨卡，I.;佩塔赫，P.;卡梅什纳，I.;奥克塞尼奇，V.;凯诺夫，DE;卡梅什尼，O.肠道微生物群、肥胖和抑郁的相互作用：见解和干预措施。细胞。生命科学 CMLS 2024， 81， 443。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]肖 Y.;刘 F.;李 S.;江，N.;于，C.;朱 X.;秦 Y.;许，J.;孟， L.;宋 C.;等。二甲双胍通过保守的 PMK-1/p38 MAPK 通路促进先天免疫。毒力 2020， 11， 39-48。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]拉赫曼，马萨诸塞州;萨克，A.;阿亚兹，M.;沙塔布迪，A.R.;哈克，N.;贾卢利，M.;Rahman，医学博士;Mou， TJ;戴伊，S.K.;霍克·阿普，E.;等。细菌发病机制中涉及自噬的分子机制研究的最新进展。生物医学 2024， 12， 1757。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]奈克尔，N.;西格尔，A.;Naidoo， K. 二甲双胍作为 TB 治疗的宿主导向疗法：范围审查。前面。微生物学。 2020， 11， 435.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Bilyi， AK;Antypenko， LM;伊夫丘克，V.V.;Kamyshnyi， O.M.;波兰丘克，新墨西哥州;Kovalenko， SI 2-杂芳基-三唑并喹唑啉-5（6 H）-硫酮及其S-取代衍生物：合成、光谱数据和生物活性。化学加化学 2015， 80， 980–989。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]马萨诸塞州加拉尔;Al-Rimawi， M.;哈吉尔，A.;达曼，H.;阿卢奇，S.;Aljada， A. 二甲双胍：癌症治疗和预防的双重角色。国际分子科学杂志 2024， 25， 4083.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Nosulenko， I.S.;O.Y. 沃斯科博伊尼克;贝雷斯特，G.G.;Safronyuk， SL;科瓦连科，SI;Kamyshnyi， O.M.;波兰丘克，新墨西哥州;辛亚克，RS;Katsev， A.V. 6-噻氧代-6,7-二氢-2H-三嗪代-喹唑啉-2-酮衍生物的合成和抗菌活性。科学药学。 2014， 82， 483–500.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Froldi， G. 对二甲双胍的看法：抗糖尿病和多效性作用、药代动力学、副作用和性别相关差异。制药 2024， 17， 478。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]塔库尔，S.;戴利，B.;Klubo-Gwiezdzinska， J.抗糖尿病药物二甲双胍在治疗内分泌肿瘤中的作用。J. Mol. 内分泌。 2019， 63， R17-r35. [谷歌学术] [CrossRef] [PubMed]
[*]卡梅什纳，I.I.;巴甫洛维奇，LB;弗吉尼亚州马斯利安科;Kamyshnyi， AM 甲状腺病理患者血液中神经肽基因及其受体转录活性的分析。医学生活 2021， 14， 243–249。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]柳博米尔斯卡娅，E.S.;Kamyshnyi，上午克鲁特，YY;弗吉尼亚州斯米亚诺夫;费多纽克，L.Y.;罗曼纽克，LB;纽约州克拉维茨;Mochulska， O.M. 与早产胎膜早破相关的母胎界面先天免疫和适应性免疫基因的 SNP 和转录活性。维德。列克。 2020， 73， 25-30.[谷歌学术搜索]
[*]卡梅什纳，I.I.;巴甫洛维奇，LB;Sydorchuk， L.P.;马雷克，I.V.;Kamyshnyi， AM BSNF 血清与 BDNF 基因多态性 （rs6265） 在西乌克兰人群甲状腺病理患者中的联系。内脏。监管。 2021， 55， 193–203.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]哈拉比茨卡，I.;Babinets， L. 治疗骨关节炎对胃肠道合并胰腺外分泌功能不全的不同后果。Fam. Med. Prim.护理修订版 2021， 23， 422–428。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]贝克，C.;Retzik-Stahr， C.;辛格，V.;普洛蒙登，R.;安德森，V.;Rasouli， N. 二甲双胍是否应该继续作为治疗 2 型糖尿病的一线疗法？Ther. Adv. 内分泌。梅塔布。 2021 年 12 月 2042018820980225 日。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Siavash Dastjerdi，M.;塔巴赫安，M.;萨布兹加巴伊，上午;Razavi， N. 二甲双胍片剂与二甲双胍胶囊相比对 2 型糖尿病患者胃肠道副作用的严重程度。J. Res. Pharm. 实践。 2017， 6， 73.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]泽姆利亚克，俄勒冈州;巴比涅茨，L.S.;哈拉比茨卡，I.M.内毒症和炎症在加深慢性胰腺炎合并 2 型糖尿病胰腺功能不全中的作用。Pol. Merkur.列克。管风琴 Pol. Tow.列克。 2023， 51， 207–215.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]哈拉比茨卡，I.;奥克塞尼奇，V.;Kamyshnyi， O. 探索 α-硫辛酸在合并骨关节炎和 2 型糖尿病中的疗效。营养素 2024， 16， 3349。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]李，HS;Noh， J.Y.;宋，JY;Cheong， H.J.;Kim， WJ 二甲双胍可降低患甲型流感病毒相关心血管疾病的风险。赫利扬 2023， 9， e20284。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]文图拉-洛佩斯，C.;塞万提斯-卢瓦诺，K.;Aguirre-Sánchez， J.S.;弗洛雷斯-卡巴列罗，JC;阿尔瓦雷斯-德尔加多，C.;Bernaldez-Sarabia， J.;桑切斯-坎波斯，N.;洛杉矶的 Lugo-Sánchez;罗德里格斯-巴斯克斯，I.C.;桑德-帕迪拉，JG;等。用二甲双胍甘氨酸治疗可降低 SARS-CoV-2 病毒载量：体外模型和随机、双盲、IIb 期临床试验。生物医学。药剂师。 2022， 152， 113223.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]布塔，理学硕士;加洛，ES;Borenstein， R. AMPK 在病毒感染中的多方面作用。细胞 2021， 10， 1118。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]帕塔萨拉西，H.;坦德尔，D.;西迪基，AH;Harshan， KH 二甲双胍抑制细胞培养中的 SARS-CoV-2。病毒研究 2023， 323， 199010.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]林 H.;敖，H.;郭 G.;刘明二甲双胍在炎症性疾病中的作用和机制。J. Inflamm. Res. 2023， 16， 5545–5564.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Dziedzic， A.;Saluk-Bijak， J.;米勒，E.;Bijak， M. 二甲双胍作为治疗多发性硬化症的潜在药物。国际分子科学杂志 2020， 21， 5957.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]巴比涅茨，L.;米根科，B.;博罗维克，I.;哈拉比茨卡，I.;Lobanets， N.;奥尼斯基夫，O.细胞素失衡在男性不育发展中的作用。维德。列克。 2020， 73， 525–528.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]巴拉特，LP;Nikolajczyk，理学学士二甲双胍和炎症的交集。美国生理学杂志。细胞生理学。 2021， 320， C873–C879.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]皮尔斯，A.;拉贾维，A.;戴维斯，S.;李，L.;艾哈迈德，A.;吉里，S.;Reilly， CM AMPK 的激活抑制 MRL/lpr 小鼠系膜细胞的炎症。临床实验免疫学。 2009， 156， 542–551.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]阿莫尔，S.;费尔南德斯·布兰科 （Fernández Blanco， L.）;Baker， D. SARS-CoV-2 期间的先天免疫：逃避策略和激活会触发缺氧和血管损伤。临床实验免疫学。 2020， 202， 193–209.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]扎斯沃纳，Z.;O'Neill， LAJ 细胞因子样代谢物在免疫中的作用。细胞 2020， 78， 814–823。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]马库奇，F.;罗密欧，E.;卡塞塔，CA;鲁米奥，C.;Lefoulon， F. 二甲双胍对免疫系统的上下文依赖性药理作用。趋势 药理学 Sci. 2020， 41， 162–171.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]宗 Y.;李 H.;廖 P.;陈，L.;潘，Y.;郑 Y.;张 C.;刘 D.;郑 M.;Gao， J. 线粒体功能障碍：治疗的机制和进展。信号转导。目标。Ther. 2024， 9， 124.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]贝内德蒂，F.;索伦蒂，V.;布里亚尼，A.;福廷格拉，S.;斯卡帕尼尼，G.;Zella， D. 白藜芦醇、雷帕霉素和二甲双胍作为抗病毒途径的调节剂。病毒 2020， 12， 1458。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Plowman， TJ;克里斯滕森，H.;艾格斯，M.;费尔南德斯，E.;沙阿，MH;Ramana， KV 抗糖尿病药物二甲双胍在预防炎症并发症和传染病（包括 COVID-19）中的抗炎潜力：叙述性回顾。国际分子科学杂志 2024， 25， 5190.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]马丁，DE;卡达尔，A.N.;Bartley， JM 旧药，新技巧：二甲双胍在老年人感染和对流感和 SARS-CoV-2 的疫苗接种反应中的效用。前面。老化 2023， 4， 1272336.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]霍达达迪，M.;Jafari-Gharabaghlou， D.;扎尔加米，N.二甲双胍调节元炎症和炎症作用方式的更新。药理学代表 2022， 74， 310–322。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]野岛，I.;Wada， J. 二甲双胍及其在各种疾病中的免疫介导作用。国际分子科学杂志 2023， 24， 755.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]巴比涅茨，L.S.;哈拉比茨卡，IM;科察巴，YY;博罗维克，IO;Migenko， B.O.;Ryabokon， S.S.;Tsybulska， L.S.蛋白层系统活性对骨关节病和胰腺排泄功能不全患者营养状态的影响。维德。列克。 2018， 71， 273–276.[谷歌学术搜索][公共医学]
[*]苏尔迪，C.;卡扎尼加，E.;格拉奇，S.;东戈，D.;Palestini， P. 病毒感染、免疫系统、炎症和饮食之间的联系。国际环境杂志。Res. 公共卫生 2021， 18， 2455。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Cicchese， J.M.;埃文斯，S.;霍特，C.;乔斯林，LR;韦斯勒，T.;米勒，JA;马里诺，S.;北卡罗来纳州 Cilfone;马蒂拉，JT;林德曼，JJ;等。促炎和抗炎信号的动态平衡控制疾病并限制病理。免疫学修订版 2018， 285， 147–167。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Al-Qahtani， A.A.;Alhamlan， FS;Al-Qahtani， AA 传染病中的促炎和抗炎白细胞介素：综合评价。Trop. Med. Infect. Dis. 2024， 9， 13.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]萨特，A.;兰迪斯，D.;Nugent， K. 二甲双胍具有免疫调节作用，支持其可能用作结核病的辅助治疗。印度 J. Tuberc。 2024， 71， 89–95.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]福雷茨，M.;吉加斯，B.;Viollet， B. 二甲双胍：作用机制和再利用潜力的最新信息。Nat. Rev. 内分泌。 2023， 19， 460–476.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]纳根德拉，L.;巴塔查里亚，S.;卡拉，S.;Kapoor， N. 二甲双胍在 COVID-19 中：除了血糖控制之外还有作用吗？国际内分泌。梅塔布。 2023， 21， e132965.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Drzewoski， J.;哈内菲尔德二甲双胍的当前和潜在治疗用途 - 古老的药物。制药 2021， 14， 122.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]穆罕默德，I.;Hollenberg，医学博士;丁 H.;特里格尔，C.R.对二甲双胍是一种推定的抗衰老药物的证据的批判性审查，可增强健康寿命并延长寿命。前面。内分泌。 2021 年 12 月，718942。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]诺加利斯，A.;Martínez-Sobrido， L. 流感疫苗开发的反向遗传学方法。国际分子科学杂志 2016， 18， 20.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]阿什拉夫，马萨诸塞州;拉扎，马萨诸塞州;阿姆贾德，M.N.;乌德丁，G.;岳 L.;沈 B.;陈，L.;董，W.;徐 H.;胡 Y.乙型流感病毒、其生物学和临床方面的全面综述。前面。微生物学。 2024， 15， 1467029.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Yen， F.S.;魏，JC;施 Y.H.;许，C.Y.;许，CC;Hwu， C.M. 在流感疫苗接种前使用二甲双胍可能会降低患流感和相关并发症的风险。疫苗 2022， 10， 1752。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]卡明斯，TH;马加尼奥利，J.;哈丁，JW;Sutton， S.S. 肥胖和二甲双胍治疗史患者的流感死亡率较低：一项回顾性队列研究。病原体 2022， 11， 270。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]格林，E.;格林，CL;赫斯特，J.;MacIver， N.J. 二甲双胍的使用与糖尿病患者较低的流感住院率相关。糖尿病肥胖。梅塔布。 2024， 26， 3281–3289.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]汤姆，RE;D'Elia， R.V. 宿主直接疗法在传染病治疗中的未来应用。前面。免疫学。 2024， 15， 1436557.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]布兰迪，P.;科内耶罗，L.;奎托，FJ;马丁内斯-卡诺，S.;邓菲，G.;戈麦斯，MJ;雷拉尼奥，C.;Saz-Leal， P.;Enamorado， M.;昆塔斯，A.;等。灭活粘膜疫苗 MV130 的训练免疫诱导可预防实验性病毒性呼吸道感染。细胞代表 2022， 38， 110184。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]戈尔，S.;辛格，R.;辛格，V.;辛格，H.;库马里，P.;乔普拉，H.;夏尔马，R.;涅波维莫娃，E.;瓦利斯，M.;库卡，K.;二甲双胍：5′ AMP 活化蛋白激酶的激活及其超越抗高血糖作用的新兴潜力。基因。 2022 年 13 月 1022739 日。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]马丁，DE;卡达尔，A.N.;帕尼尔，H.;托伦斯，BL;佐治亚州库切尔;巴特利 J.M.二甲双胍对非糖尿病老年人流感疫苗反应的影响：一项试点试验。免疫。老龄化 I A 2023， 20， 18。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]夏 C.;王 T.;Hahm， B. 触发宿主细胞蛋白的降解以实现流感病毒的稳健繁殖。国际分子科学杂志 2024， 25， 4677.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]布朗，R.E.;查韦斯，V.;Hunter， RL 甲型肺流感 （H1N1） 的形态变形组学特征及其治疗意义：案例研究。Ann. Clin. Lab. Sci. 2022， 52， 991–995.[谷歌学术搜索]
[*]弗拉斯卡，D.;迪亚兹，A.;罗梅罗，M.;Blomberg， B.B. 二甲双胍增强 2 型糖尿病老年 患者的 B 细胞功能和抗体反应。前面。老化 2021， 2， 715981.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]郝，WR;杨，TL;赖 YH;林，KJ;方，YA;陈，M.Y.;许，MH;邱 C.C.;杨，TY;陈 C.C.;等。流感疫苗与高血压患者慢性肾病/透析风险之间的关联。疫苗 2023， 11， 1098。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Saenwongsa， W.;Nithichanon， A.;吉塔甘皮尔，M.;布亚伊，K.;Kewcharoenwong， C.;Thumrongwilainet， B.;布塔，P.;帕拉加，T.;高桥，Y.;阿托，M.;等。季节性疫苗接种后二甲双胍通过 mTORC1 信号传导诱导的 IFN-α 抑制与 2 型糖尿病的抗体反应受损有关。科学代表 2020， 10， 3229。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]杨 A.;石 M.;吴 H.;刘 E.S.H.;马，RCW;Kong， A.P.S.;所以，W.Y.;卢克，A.O.Y.;陈，JCN;Chow， E. 2 型糖尿病的长期二甲双胍使用和肺炎和相关死亡风险：一项基于登记的队列研究。糖尿病学 2021， 64， 1760–1765。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Gedawy， A.;Al-Salami， H.;Dass， CR 二甲双胍在各种病理中的作用：用于改善其药代动力学的最先进的微胶囊。Ther.德利夫。 2020， 11， 733–753.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]金，JW;崔，JY;Park， SH 二甲双胍及其在自身免疫性炎症性风湿病中的治疗应用。韩国 J. 实习医生 2022， 37， 13–26.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Yang, S.; Wang, L.; Pan, X.; Liang, Y.; Zhang, Y.; Li, J.; Zhou, B. 5-Methoxyflavone-induced AMPKα activation inhibits NF-κB and P38 MAPK signaling to attenuate influenza A virus-mediated inflammation and lung injury in vitro and in vivo. Cell. Mol. Biol. Lett. 2022, 27, 82. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Hong, S.W.; Lee, J.; Park, S.E.; Rhee, E.J.; Park, C.Y.; Oh, K.W.; Park, S.W.; Lee, W.Y. Activation of AMP-Activated Protein Kinase Attenuates Tumor Necrosis Factor-α-Induced Lipolysis via Protection of Perilipin in 3T3-L1 Adipocytes. Endocrinol. Metab. 2014, 29, 553–560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Uddin, M.A.; Akhter, M.S.; Kubra, K.T.; Siejka, A.; Barabutis, N. Metformin in acute respiratory distress syndrome: An opinion. Exp. Gerontol. 2021, 145, 111197. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Fan, S.Y.; Zhao, Z.C.; Liu, X.L.; Peng, Y.G.; Zhu, H.M.; Yan, S.F.; Liu, Y.J.; Xie, Q.; Jiang, Y.; Zeng, S.Z. Metformin Mitigates Sepsis-Induced Acute Lung Injury and Inflammation in Young Mice by Suppressing the S100A8/A9-NLRP3-IL-1β Signaling Pathway. J. Inflamm. Res. 2024, 17, 3785–3799. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Khandia, R.; Dadar, M.; Munjal, A.; Dhama, K.; Karthik, K.; Tiwari, R.; Yatoo, M.I.; Iqbal, H.M.N.; Singh, K.P.; Joshi, S.K.; et al. A Comprehensive Review of Autophagy and Its Various Roles in Infectious, Non-Infectious, and Lifestyle Diseases: Current Knowledge and Prospects for Disease Prevention, Novel Drug Design, and Therapy. Cells 2019, 8, 674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Tao, S.; Drexler, I. Targeting Autophagy in Innate Immune Cells: Angel or Demon During Infection and Vaccination? Front. Immunol. 2020, 11, 460. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Pehote, G.; Vij, N. Autophagy Augmentation to Alleviate Immune Response Dysfunction, and Resolve Respiratory and COVID-19 Exacerbations. Cells 2020, 9, 1952. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Chen, T.; Tu, S.; Ding, L.; Jin, M.; Chen, H.; Zhou, H. The role of autophagy in viral infections. J. Biomed. Sci. 2023, 30, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Abdelaziz, D.H.; Thapa, S.; Abdulrahman, B.; Vankuppeveld, L.; Schatzl, H.M. Metformin reduces prion infection in neuronal cells by enhancing autophagy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020, 523, 423–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zhang, S.; Zou, W.; Leng, Y.; Mu, Z.; Zhan, L. Neuroprotective Effects of Metformin on Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury: Modulation of JNK and p38 MAP Kinase Signaling Pathways. Cell Biochem. Biophys. 2024, 82, 2597–2606. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Rothenburg, S.; Brennan, G. Species-Specific Host-Virus Interactions: Implications for Viral Host Range and Virulence. Trends Microbiol. 2020, 28, 46–56. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Weitzman, M.D.; Fradet-Turcotte, A. Virus DNA Replication and the Host DNA Damage Response. Annu. Rev. Virol. 2018, 5, 141–164. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Shaikh, S.R.; MacIver, N.J.; Beck, M.A. Obesity Dysregulates the Immune Response to Influenza Infection and Vaccination Through Metabolic and Inflammatory Mechanisms. Annu. Rev. Nutr. 2022, 42, 67–89. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hulme, K.D.; Noye, E.C.; Short, K.R.; Labzin, L.I. Dysregulated Inflammation During Obesity: Driving Disease Severity in Influenza Virus and SARS-CoV-2 Infections. Front. Immunol. 2021, 12, 770066. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Chen, X.; Guo, H.; Qiu, L.; Zhang, C.; Deng, Q.; Leng, Q. Immunomodulatory and Antiviral Activity of Metformin and Its Potential Implications in Treating Coronavirus Disease 2019 and Lung Injury. Front. Immunol. 2020, 11, 2056. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Moreira, D.; Silvestre, R.; Cordeiro-da-Silva, A.; Estaquier, J.; Foretz, M.; Viollet, B. AMP-activated Protein Kinase As a Target For Pathogens: Friends Or Foes? Curr. Drug Targets 2016, 17, 942–953. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Prantner, D.; Perkins, D.J.; Vogel, S.N. AMP-activated Kinase (AMPK) Promotes Innate Immunity and Antiviral Defense through Modulation of Stimulator of Interferon Genes (STING) Signaling. J. Biol. Chem. 2017, 292, 292–304. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Ren, D.; Qin, G.; Zhao, J.; Sun, Y.; Zhang, B.; Li, D.; Wang, B.; Jin, X.; Wu, H. Metformin activates the STING/IRF3/IFN-β pathway by inhibiting AKT phosphorylation in pancreatic cancer. Am. J. Cancer Res. 2020, 10, 2851–2864. [Google Scholar]
[*]Pereira, G.; Leão, A.; Erustes, A.G.; Morais, I.B.M.; Vrechi, T.A.M.; Zamarioli, L.D.S.; Pereira, C.A.S.; Marchioro, L.O.; Sperandio, L.P.; Lins, I.V.F.; et al. Pharmacological Modulators of Autophagy as a Potential Strategy for the Treatment of COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4067. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Checa, J.; Aran, J.M. Reactive Oxygen Species: Drivers of Physiological and Pathological Processes. J. Inflamm. Res. 2020, 13, 1057–1073. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Li, M.; Zhao, Z.; Yi, J. Biomaterials Designed to Modulate Reactive Oxygen Species for Enhanced Bone Regeneration in Diabetic Conditions. J. Funct. Biomater. 2024, 15, 220. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Salvatore, T.; Pafundi, P.C.; Galiero, R.; Rinaldi, L.; Caturano, A.; Vetrano, E.; Aprea, C.; Albanese, G.; Di Martino, A.; Ricozzi, C.; et al. Can Metformin Exert as an Active Drug on Endothelial Dysfunction in Diabetic Subjects? Biomedicines 2020, 9, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Luo, P.; Qiu, L.; Liu, Y.; Liu, X.L.; Zheng, J.L.; Xue, H.Y.; Liu, W.H.; Liu, D.; Li, J. Metformin Treatment Was Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients with Diabetes in a Retrospective Analysis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2020, 103, 69–72. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Torunoglu, S.T.; Zajda, A.; Tampio, J.; Markowicz-Piasecka, M.; Huttunen, K.M. Metformin derivatives—Researchers’ friends or foes? Biochem. Pharmacol. 2023, 215, 115743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Bartee, E.; McFadden, G. Cytokine synergy: An underappreciated contributor to innate anti-viral immunity. Cytokine 2013, 63, 237–240. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Halabitska, I.; Babinets, L.; Kotsaba, Y. PATHOGENETIC FEATURES OF COMORBIDITY OF PRIMARY OSTEOARTHRITIS AND DISEASES WITH EXOCRINE PANCREATIC INSUFFICIENCY. Georgian Med. News 2021, 321, 57–62. [Google Scholar]
[*]Li, J.H.; Hsin, P.Y.; Hsiao, Y.C.; Chen, B.J.; Zhuang, Z.Y.; Lee, C.W.; Lee, W.J.; Vo, T.T.T.; Tseng, C.F.; Tseng, S.F.; et al. A Narrative Review: Repurposing Metformin as a Potential Therapeutic Agent for Oral Cancer. Cancers 2024, 16, 3017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Fert, A.; Richard, J.; Raymond Marchand, L.; Planas, D.; Routy, J.P.; Chomont, N.; Finzi, A.; Ancuta, P. Metformin facilitates viral reservoir reactivation and their recognition by anti-HIV-1 envelope antibodies. iScience 2024, 27, 110670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Szewczuk, M.; Boguszewska, K.; Kaźmierczak-Barańska, J.; Karwowski, B.T. The role of AMPK in metabolism and its influence on DNA damage repair. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 9075–9086. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]de Marañón, A.M.; Díaz-Pozo, P.; Canet, F.; Díaz-Morales, N.; Abad-Jiménez, Z.; López-Domènech, S.; Vezza, T.; Apostolova, N.; Morillas, C.; Rocha, M.; et al. Metformin modulates mitochondrial function and mitophagy in peripheral blood mononuclear cells from type 2 diabetic patients. Redox Biol. 2022, 53, 102342. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Jing, W.; Liu, C.; Su, C.; Liu, L.; Chen, P.; Li, X.; Zhang, X.; Yuan, B.; Wang, H.; Du, X. Role of reactive oxygen species and mitochondrial damage in rheumatoid arthritis and targeted drugs. Front. Immunol. 2023, 14, 1107670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kozlov, A.V.; Javadov, S.; Sommer, N. Cellular ROS and Antioxidants: Physiological and Pathological Role. Antioxidants 2024, 13, 602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Chow, E.; Yang, A.; Chung, C.H.L.; Chan, J.C.N. A Clinical Perspective of the Multifaceted Mechanism of Metformin in Diabetes, Infections, Cognitive Dysfunction, and Cancer. Pharmaceuticals 2022, 15, 442. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Justice, J.N.; Gubbi, S.; Kulkarni, A.S.; Bartley, J.M.; Kuchel, G.A.; Barzilai, N. A geroscience perspective on immune resilience and infectious diseases: A potential case for metformin. GeroScience 2021, 43, 1093–1112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Varghese, E.; Samuel, S.M.; Liskova, A.; Kubatka, P.; Büsselberg, D. Diabetes and coronavirus (SARS-CoV-2): Molecular mechanism of Metformin intervention and the scientific basis of drug repurposing. PLoS Pathog. 2021, 17, e1009634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Samuel, S.M.; Varghese, E.; Büsselberg, D. Therapeutic Potential of Metformin in COVID-19: Reasoning for Its Protective Role. Trends Microbiol. 2021, 29, 894–907. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Buchynskyi, M.; Oksenych, V.; Kamyshna, I.; Vorobets, I.; Halabitska, I.; Kamyshnyi, O. Modulatory Roles of AHR, FFAR2, FXR, and TGR5 Gene Expression in Metabolic-Associated Fatty Liver Disease and COVID-19 Outcomes. Viruses 2024, 16, 985. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Buchynskyi, M.; Oksenych, V.; Kamyshna, I.; Budarna, O.; Halabitska, I.; Petakh, P.; Kamyshnyi, O. Genomic insight into COVID-19 severity in MAFLD patients: A single-center prospective cohort study. Front. Genet. 2024, 15, 1460318. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Buchynskyi, M.; Oksenych, V.; Kamyshna, I.; Vari, S.G.; Kamyshnyi, A. Genetic Predictors of Comorbid Course of COVID-19 and MAFLD: A Comprehensive Analysis. Viruses 2023, 15, 1724. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Pedrosa, A.R.; Martins, D.C.; Rizzo, M.; Silva-Nunes, J. Metformin in SARS-CoV-2 infection: A hidden path—From altered inflammation to reduced mortality. A review from the literature. J. Diabetes Its Complicat. 2023, 37, 108391. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Bramante, C.T.; Beckman, K.B.; Mehta, T.; Karger, A.B.; Odde, D.J.; Tignanelli, C.J.; Buse, J.B.; Johnson, D.M.; Watson, R.H.B.; Daniel, J.J.; et al. Metformin reduces SARS-CoV-2 in a Phase 3 Randomized Placebo Controlled Clinical Trial. medRxiv Prepr. Serv. Health Sci. 2023. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zhao, M. Cytokine storm and immunomodulatory therapy in COVID-19: Role of chloroquine and anti-IL-6 monoclonal antibodies. Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 55, 105982. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zhang, W.; Qin, C.; Fei, Y.; Shen, M.; Zhou, Y.; Zhang, Y.; Zeng, X.; Zhang, S. Anti-inflammatory and immune therapy in severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: An update. Clin. Immunol. 2022, 239, 109022. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Halabitska, I.; Petakh, P.; Oksenych, V.; Kamyshnyi, O. Predictive analysis of osteoarthritis and chronic pancreatitis comorbidity: Complications and risk factors. Front. Endocrinol. 2024, 15, 1492741. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Rena, G.; Hardie, D.G.; Pearson, E.R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017, 60, 1577–1585. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Putilin, D.A.; Evchenko, S.Y.; Fedoniuk, L.Y.; Tokarskyy, O.S.; Kamyshny, O.M.; Migenko, L.M.; Andreychyn, S.M.; Hanberher, I.I.; Bezruk, T.O. The Influence of Metformin to the Transcriptional Activity of the mTOR and FOX3 Genes in Parapancreatic Adipose Tissue of Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. J. Med. Life 2020, 13, 50–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Bramante, C.T.; Buse, J.B.; Liebovitz, D.M.; Nicklas, J.M.; Puskarich, M.A.; Cohen, K.; Belani, H.K.; Anderson, B.J.; Huling, J.D.; Tignanelli, C.J.; et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): A multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect. Dis. 2023, 23, 1119–1129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kamyshnyi, O.; Matskevych, V.; Lenchuk, T.; Strilbytska, O.; Storey, K.; Lushchak, O. Metformin to decrease COVID-19 severity and mortality: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biomed. Pharmacother. 2021, 144, 112230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Malhotra, A.; Hepokoski, M.; McCowen, K.C.; Shyy, J.Y.J. ACE2, Metformin, and COVID-19. iScience 2020, 23, 101425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]布拉曼特，C.T.;胡玲，法学博士;蒂格纳内利，CJ;Buse， JB;利博维茨，DM;尼克拉斯，JM;科恩，K.;马萨诸塞州普斯卡里奇;Belani， H.K.;普罗珀，J.L.;等人。二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明治疗 COVID-19 的随机试验。N. Engl. J. Med. 2022， 387， 599–610.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]佩塔赫，P.;卡梅什纳，I.;奥克塞尼奇，V.;凯诺夫，D.;Kamyshnyi， A. 二甲双胍疗法改变 COVID-19 2 型糖尿病患者的肠道微生物群 α 多样性：SARS-CoV-2 变体和抗生素治疗的作用。制药 2023， 16， 904。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]拉劳，法学博士;Al-Salameh， A.;哈贾德，S.;戈伦弗洛特，T.;Wiernsperger， N.;皮切林，M.;艾利克斯，I.;阿马杜，C.;俄亥俄州伯伦;杜里兹，T.;等。二甲双胍的使用与因 COVID-19 住院的糖尿病患者的死亡风险降低有关。糖尿病代谢。 2021， 47， 101216.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]佩塔赫，P.;卡梅什纳，I.;Kamyshnyi， A. 二甲双胍治疗的 2 型 COVID-19 糖尿病患者中蛋白激酶 AMP 激活的催化亚基 α 1 （PRKAA1）、溶质载体家族 2 成员 1 （SLC2A1） 和雷帕霉素的机制靶标 （MTOR） 的基因表达：对炎症标志物的影响。炎药理学 2024， 32， 885–891。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]布拉曼特，C.T.;贝克曼，KB;梅塔，T.;卡格，AB;奥德，DJ;蒂格纳内利，CJ;Buse， JB;约翰逊，DM;沃森，R.H.B.;丹尼尔，JJ;等人。二甲双胍对 COVID-19 随机、安慰剂对照临床试验中 SARS-CoV-2 病毒载量的有利抗病毒作用。克林。感染。Dis. Off. Publ. 感染。Dis. Soc. Am. 2024， 79， 354–363.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Boulware， DR;默里，TA;普罗珀，J.L.;蒂格纳内利，CJ;Buse， JB;利博维茨，DM;尼克拉斯，JM;科恩，K.;马萨诸塞州普斯卡里奇;Belani， H.K.;等。在 COVID-OUT 试验中，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 疫苗接种和加强针对 2019 冠状病毒病 （COVID-19） 症状严重程度随时间的影响。克林。感染。Dis. Off. Publ. 感染。Dis. Soc. Am. 2023， 76， e1–e9.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]佩塔赫，P.;格里加，V.;穆罕默德，I.B.;洛沙克，K.;波利亚克，I.;Kamyshnyiy， A. 二甲双胍、胰岛素对 COVID-19 2 型糖尿病患者血液学参数的影响。Med. Arch. 2022， 76， 329–332.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]佩特雷利，F.;格拉帕松尼，I.;阮，CTT;特绍罗，M.;潘塔内蒂，P.;沙法，S.;Cangelosi， G. 二甲双胍和 COVID-19：带有荟萃分析的系统评价系统评价。Acta Bio-Medica Atenei Parm. 2023， 94， e2023138.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]西尔弗里，乔治亚州;富马加利，C.;罗齐尼，R.;米兰尼，M.;曼努奇，E.;马尔乔尼二甲双胍的使用是否与糖尿病患者更有利的 COVID-19 病程有关？J. Clin. 医学。 2024， 13， 1874.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]佩塔赫，P.;奥克塞尼奇，V.;卡梅什尼，A.F/B 比值作为 COVID-19 和 T2D 炎症的生物标志物：二甲双胍的影响。生物医学。药剂师。 2023， 163， 114892.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Miguel, V.; Rey-Serra, C.; Tituaña, J.; Sirera, B.; Alcalde-Estévez, E.; Herrero, J.I.; Ranz, I.; Fernández, L.; Castillo, C.; Sevilla, L.; et al. Enhanced fatty acid oxidation through metformin and baicalin as therapy for COVID-19 and associated inflammatory states in lung and kidney. Redox Biol. 2023, 68, 102957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Petakh, P.; Kobyliak, N.; Kamyshnyi, A. Gut microbiota in patients with COVID-19 and type 2 diabetes: A culture-based method. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023, 13, 1142578. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hou, Y.; Yang, Z.; Xiang, B.; Liu, J.; Geng, L.; Xu, D.; Zhan, M.; Xu, Y.; Zhang, B. Metformin is a potential therapeutic for COVID-19/LUAD by regulating glucose metabolism. Sci. Rep. 2024, 14, 12406. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Al-Kuraishy, H.M.; Al-Gareeb, A.I.; El Kholy, A.A.; El-Khateeb, E.; Alexiou, A.; Papadakis, M.; Elekhnawy, E.; Alsubaie, N.; Hamad, R.S.; Batiha, G.E. The potential therapeutic effect of metformin in type 2 diabetic patients with severe COVID-19. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023, 27, 11445–11456. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Petakh, P.; Kamyshna, I.; Oksenych, V.; Kamyshnyi, O. Metformin Alters mRNA Expression of FOXP3, RORC, and TBX21 and Modulates Gut Microbiota in COVID-19 Patients with Type 2 Diabetes. Viruses 2024, 16, 281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Somasundaram, M.; Mathew, S.K.; Paul, S.; Kurian, S.J.; Kunhikatta, V.; Karanth, S.; Shetty, S.; Kudru, C.U.; Manu, M.K.; Saravu, K.; et al. Metformin use and its association with various outcomes in COVID-19 patients with diabetes mellitus: A retrospective cohort study in a tertiary care facility. Ann. Med. 2024, 56, 2425829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]邱 S.;哈伯德，AE;古铁雷斯，JP;Pimpale， G.;华雷斯-弗洛雷斯，A.;高希，R.;德赫苏斯·阿森西奥-蒙铁尔，I.;Bertozzi， SM 使用有针对性的机器学习估计二甲双胍依从性的实际改善对 COVID-19 死亡率的影响。全球。流行病学。 2024， 7， 100142.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Lockwood， T.D. 配位化学表明独立观察到的二甲双胍和 Zn 的好处2+反对 COVID-19 并不独立。生物金属国际杂志 Met.离子生物学。生物化学。地中海。 2024， 37， 983–1022.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]哈蒙，特区;莱文，J.A.;鲁特伦，CL;怀特，E.S.;弗里曼，IR;Lapidus， JA 入院前使用二甲双胍与降低因 COVID-19 住院的糖尿病患者的死亡率有关。J. Gen. 实习医生 2024， 39， 3253–3260.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]莱万多夫斯基，Ł.;Bronowicka-Szydełko， A.;拉布钦斯基，M.;Bednarska-Chabowska， D.;Adamiec-Mroczek， J.;多罗什科，A.;特罗查，M.;库贾瓦，K.;马特拉-维特凯维奇，A.;库日尼克，E.;等。胰岛素和二甲双胍给药：考虑到 2 型糖尿病和 COVID-19，揭示各种临床环境中与死亡率的多方面关联。生物医学 2024， 12， 605。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]De Jesús-González，洛杉矶;德尔·安赫尔，R.M.;Palacios-Rápalo， SN;科德罗-里维拉，CD;罗德里格斯-卡洛斯，A.;Trujillo-Paez， J.V.;Farfan-Morales， C.N.;Osuna-Ramos，JF;雷耶斯-鲁伊斯，JM;里瓦斯-圣地亚哥，B.;等。针对 COVID-19 的双重药理学策略：二甲双胍和阿托伐他汀的治疗潜力。微生物 2024， 12， 383。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Wiernsperger， N.;Al-Salameh， A.;卡里乌，B.;Lalau， JD 二甲双胍对严重 COVID-19 的保护：深入的机制分析。糖尿病代谢。 2022， 48， 101359.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]收件人，E.E.;Erlich， J.R.;Liong， F.;梁 R.;Liong， S.;Esaq， F.;俄亥俄州奥塞加勒;安东尼，D.;麦夸尔特，J.;博兹诺夫斯基，S.;等人 线粒体活性氧导致小鼠甲型流感病毒感染期间的病理炎症。抗氧化。氧化还原信号。 2020， 32， 929–942.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]佩塔赫，P.;伊塞维奇，V.;穆罕默德，I.;洛沙克，K.;波利亚克，I.;Kamyshnyi， O. COVID-19 2 型糖尿病患者使用二甲双胍和胰岛素与血液学参数之间的关联：一项单中心横断面研究。克林。糖尿病醇。 2022， 11， 432–433.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]迪顿，A.;Cartwright， N. 理解和误解随机对照试验。Soc. Sci. Med. 2018， 210， 2-21.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]维汉达尼，DM;普万塔，M.L.A.;穆利亚尼，WRW;普特拉，I.;Supadmanaba， IGP COVID-19 新发糖尿病：分子发病机制。生物医学 2023， 13， 3–12。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]谢 L.;张 Z.;王 Q.;陈 Y.;卢 D.;COVID-19 和糖尿病：血管紧张素转换酶 2、互惠互利和药物治疗的综合评价。前面。内分泌。 2021， 12， 772865.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]布钦斯基，M.;卡梅什纳，I.;奥克塞尼奇，V.;Zavidniuk， N.;卡梅什尼，A.COVID-19 与代谢相关脂肪肝的交集：当前证据概述。病毒 2023， 15， 1072.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]纳菲莎，A.;格雷，SG;曹 Y.;王 T.;徐 S.;瓦图，FH;巴拉斯，M.;科恩，N.;Kamato， D.;Little， PJ 内皮功能和功能障碍：二甲双胍的影响。药理学。Ther. 2018， 192， 150–162.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]西多尔丘克，L.;Dzhuryak， V.;Sydorchuk， A.;Levytska， S.;Petrynych， V.;克努特，R.;克沙诺夫斯卡，A.;伊夫托达，O.;Tkachuk， O.;基菲亚克，P.;等。细胞色素 11B2 醛固酮合酶基因 rs1799998 单核苷酸多态性决定了醛固酮升高、血压升高和肾小球滤过减少，尤其是在糖尿病女性患者中。内脏。监管。 2020， 54， 217–226.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]雷普丘克，Y.;Sydorchuk， L.P.;Sydorchuk， A.R.;费多纽克，LY;Kamyshnyi， O.;科罗文科娃，O.;Plehutsa，IM;Dzhuryak， V.S.;米什科夫斯基，Y.M.;伊夫托达，O.M.;等。高血压患者血压、肥胖和糖尿病与血管紧张素原基因 （AGT 704T>C/rs699） 多态性的连锁作用。布拉迪斯尔。列克。李斯特 2021， 122， 715–720。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Scheen， AJ 二甲双胍和 COVID-19：从细胞机制到降低死亡率。糖尿病代谢。 2020， 46， 423–426.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]佩塔赫，P.;卡梅什纳，I.;Nykyforuk， A.;姚 R.;英伯里，JF;奥克塞尼奇，V.;科尔达，M.;Kamyshnyi， A. 2 型糖尿病患者的免疫调节肠道微生物群和 COVID-19：一把双刃剑。病毒 2022， 14， 477。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]阿萨尔，T.;Al-Abbasi， F.;谢赫，R.;泽亚迪，M.;纳迪姆，M.;纳克维，S.;库马尔，V.;Anwar， F. 二甲双胍对肠道微生物群和心血管健康的双重影响：综合分析。生物医学。药剂师。 2024， 178， 117128.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]佩塔赫，P.;卡梅什纳，I.;Kamyshnyi， A. 揭示二甲双胍治疗 COVID-19 的潜在多效性作用：综合回顾。Front. Mol. Biosci. 2023， 10， 1260633.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]布钦斯基，M.;卡梅什纳，I.;柳博米尔斯卡娅，K.;莫什涅茨，O.;科比利亚克，N.;奥克塞尼奇，V.;Kamyshnyi， A. 干扰素 α 治疗 COVID-19 住院患者的疗效：荟萃分析。前面。免疫学。 2023 年 14 月 1069894.[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]卡梅什尼，A.;科瓦尔，H.;俄亥俄州科贝夫科;布钦斯基，M.;奥克塞尼奇，V.;凯诺夫，D.;柳博米尔斯卡娅，K.;卡梅什纳，I.;波特，G.;干扰素-α2b 对 COVID-19 社区获得性肺炎的治疗效果：乌克兰的经验。国际分子科学杂志 2023， 24， 6887.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]布钦斯基，M.;奥克塞尼奇，V.;卡梅什纳，I.;Kamyshnyi， O. 探索 Paxlovid 在 COVID-19 MAFLD 患者中的疗效：来自单中心前瞻性队列研究的见解。病毒 2024， 16， 112。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Ibrahim, S.; Lowe, J.R.; Bramante, C.T.; Shah, S.; Klatt, N.R.; Sherwood, N.; Aronne, L.; Puskarich, M.; Tamariz, L.; Palacio, A.; et al. Metformin and COVID-19: Focused Review of Mechanisms and Current Literature Suggesting Benefit. Front. Endocrinol. 2021, 12, 587801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zangiabadian, M.; Nejadghaderi, S.A.; Zahmatkesh, M.M.; Hajikhani, B.; Mirsaeidi, M.; Nasiri, M.J. The Efficacy and Potential Mechanisms of Metformin in the Treatment of COVID-19 in the Diabetics: A Systematic Review. Front. Endocrinol. 2021, 12, 645194. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ganesh, A.; Randall, M.D. Does metformin affect outcomes in COVID-19 patients with new or pre-existing diabetes mellitus? A systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2022, 88, 2642–2656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Sardu, C.; Marfella, R.; Prattichizzo, F.; La Grotta, R.; Paolisso, G.; Ceriello, A. Effect of Hyperglycemia on COVID-19 Outcomes: Vaccination Efficacy, Disease Severity, and Molecular Mechanisms. J. Clin. Med. 2022, 11, 1564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zaongo, S.D.; Chen, Y. Metformin may be a viable adjunctive therapeutic option to potentially enhance immune reconstitution in HIV-positive immunological non-responders. Chin. Med. J. 2023, 136, 2147–2155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Babinets, L.; Halabitska, I. Chronic inflammatory process and bone tissue changes in patients with osteoarthritis and exocrine pancreatic insufficiency. Lek. Obz. 2020, 69, 7–10. [Google Scholar]
[*]Chew, G.M.; Padua, A.J.P.; Chow, D.C.; Souza, S.A.; Clements, D.M.; Corley, M.J.; Pang, A.P.S.; Alejandria, M.M.; Gerschenson, M.; Shikuma, C.M.; et al. Effects of Brief Adjunctive Metformin Therapy in Virologically Suppressed HIV-Infected Adults on Polyfunctional HIV-Specific CD8 T Cell Responses to PD-L1 Blockade. AIDS Res. Hum. Retroviruses 2021, 37, 24–33. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Pollak, M. The effects of metformin on gut microbiota and the immune system as research frontiers. Diabetologia 2017, 60, 1662–1667. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hasanvand, A. The role of AMPK-dependent pathways in cellular and molecular mechanisms of metformin: A new perspective for treatment and prevention of diseases. Inflammopharmacology 2022, 30, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Choi, Y.K.; Park, K.G. Metabolic roles of AMPK and metformin in cancer cells. Mol. Cells 2013, 36, 279–287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kifle, Z.D.; Woldeyohanis, A.E.; Demeke, C.A. A review on protective roles and potential mechanisms of metformin in diabetic patients diagnosed with COVID-19. Metab. Open 2021, 12, 100137. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Schuiveling, M.; Vazirpanah, N.; Radstake, T.; Zimmermann, M.; Broen, J. Metformin, A New Era for an Old Drug in the Treatment of Immune Mediated Disease? Curr. Drug Targets 2018, 19, 945–959. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]McCabe, L.; Burns, J.E.; Latifoltojar, A.; Post, F.A.; Fox, J.; Pool, E.; Waters, A.; Santana, B.; Garvey, L.; Johnson, M.; et al. MAVMET trial: Maraviroc and/or metformin for metabolic dysfunction associated fatty liver disease in adults with suppressed HIV. AIDS 2024, 38, 1513–1522. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Rezaei, S.; Timani, K.; He, J. Metformin Treatment Leads to Increased HIV Transcription and Gene Expression through Increased CREB Phosphorylation and Recruitment to the HIV LTR Promoter. Aging Dis. 2023, 15, 831. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]McCrea, J.B.; Patel, M.; Liu, Y.; Vargo, R.; Witter, R.; Litovsky, A.; Stoch, S.A.; Iwamoto, M.; Matthews, R.P. Pharmacokinetics of Atorvastatin and Metformin after Coadministration with Islatravir in Healthy Adults. J. Clin. Pharmacol. 2024, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Corley, M.J.; Pang, A.P.S.; Shikuma, C.M.; Ndhlovu, L.C. Cell-type specific impact of metformin on monocyte epigenetic age reversal in virally suppressed older people living with HIV. Aging Cell 2024, 23, e13926. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Nguyen, D.; Miao, X.; Taskar, K.; Magee, M.; Gorycki, P.; Moore, K.; Tai, G. No dose adjustment of metformin or substrates of organic cation transporters (OCT)1 and OCT2 and multidrug and toxin extrusion protein (MATE)1/2K with fostemsavir coadministration based on modeling approaches. Pharmacol. Res. Perspect. 2024, 12, e1238. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Mhlanga, N.L.; Netangaheni, T.R. Interventions for Type 2 Diabetes reduction among older people living with HIV in Harare. S. Afr. Fam. Pract. 2024, 66, e1–e12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Hurbans, N.; Naidoo, P. Comorbidity and concomitant medication use in an integrase strand transfer inhibitor naïve cohort on first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy. Pan Afr. Med. J. 2024, 47, 137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Duan, W.; Ding, Y.; Yu, X.; Ma, D.; Yang, B.; Li, Y.; Huang, L.; Chen, Z.; Zheng, J.; Yang, C. Metformin mitigates autoimmune insulitis by inhibiting Th1 and Th17 responses while promoting Treg production. Am. J. Transl. Res. 2019, 11, 2393–2402. [Google Scholar] [PubMed]
[*]Smigiel, K.; Srivastava, S.; Stolley, J.; Campbell, D. Regulatory T-cell homeostasis: Steady-state maintenance and modulation during inflammation. Immunol. Rev. 2014, 259, 40–59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Jenabian, M.A.; Ancuta, P.; Gilmore, N.; Routy, J.P. Regulatory T cells in HIV infection: Can immunotherapy regulate the regulator? Clin. Dev. Immunol. 2012, 2012, 908314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Esmail Nia, G.; Mohammadi, M.; Sharifizadeh, M.; Ghalamfarsa, G.; Bolhassani, A. The role of T regulatory cells in the immunopathogenesis of HIV: Clinical implications. Braz. J. Infect. Dis. 2024, 28, 103866. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Bai, B.; Chen, H. Metformin: A Novel Weapon Against Inflammation. Front. Pharmacol. 2021, 12, 622262. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Wang, J.; Zhu, L.; Hu, K.; Tang, Y.; Zeng, X.; Liu, J.; Xu, J. Effects of metformin treatment on serum levels of C-reactive protein and interleukin-6 in women with polycystic ovary syndrome: A meta-analysis: A PRISMA-compliant article. Medicine 2017, 96, e8183. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Obare, L.M.; Temu, T.; Mallal, S.A.; Wanjalla, C.N. Inflammation in HIV and Its Impact on Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circ. Res. 2024, 134, 1515–1545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Lv, T.; Cao, W.; Li, T. HIV-Related Immune Activation and Inflammation: Current Understanding and Strategies. J. Immunol. Res. 2021, 2021, 7316456. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Ouyang, J.; Isnard, S.; Lin, J.; Fombuena, B.; Marette, A.; Routy, B.; Chen, Y.; Routy, J.P. Metformin effect on gut microbiota: Insights for HIV-related inflammation. AIDS Res. Ther. 2020, 17, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]So-Armah, K.; Benjamin, L.A.; Bloomfield, G.S.; Feinstein, M.J.; Hsue, P.; Njuguna, B.; Freiberg, M.S. HIV and cardiovascular disease. Lancet HIV 2020, 7, e279–e293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Topol, I.; Kamyshny, A. Study of expression of TLR2, TLR4 and transckription factor NF-kB structures of galt of rats in the conditions of the chronic social stress and modulation of structure of intestinal microflora. Georgian Med. News 2013, 225, 115–122. [Google Scholar]
[*]MacCann, R.; Landay, A.L.; Mallon, P.W.G. HIV and comorbidities—The importance of gut inflammation and the kynurenine pathway. Curr. Opin. HIV AIDS 2023, 18, 102–110. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ponte, R.; Mehraj, V.; Ghali, P.; Couëdel-Courteille, A.; Cheynier, R.; Routy, J.P. Reversing Gut Damage in HIV Infection: Using Non-Human Primate Models to Instruct Clinical Research. EBioMedicine 2016, 4, 40–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Fakharian, F.; Thirugnanam, S.; Welsh, D.A.; Kim, W.K.; Rappaport, J.; Bittinger, K.; Rout, N. The Role of Gut Dysbiosis in the Loss of Intestinal Immune Cell Functions and Viral Pathogenesis. Microorganisms 2023, 11, 1849. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Topol, I.A.; Kamyshny, A.M.; Abramov, A.V.; Kolesnik, Y.M. Expression of XBP1 in lymphocytes of the small intestine in rats under chronic social stress and modulation of intestinal microflora composition. Fiziolohichnyi Zhurnal 2014, 60, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Mazzuti, L.; Turriziani, O.; Mezzaroma, I. The Many Faces of Immune Activation in HIV-1 Infection: A Multifactorial Interconnection. Biomedicines 2023, 11, 159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Mu, W.; Patankar, V.; Kitchen, S.; Zhen, A. Examining Chronic Inflammation, Immune Metabolism, and T Cell Dysfunction in HIV Infection. Viruses 2024, 16, 219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Nasri, H.; Rafieian-Kopaei, M. Metformin: Current knowledge. J. Res. Med. Sci. 2014, 19, 658–664. [Google Scholar]
[*]Routy, J.-P.; Isnard, S.; Mehraj, V.; Ostrowski, M.; Chomont, N.; Ancuta, P.; Ponte, R.; Planas, D.; Dupuy, F.; Angel, J. Effect of metformin on the size of the HIV reservoir in non-diabetic ART-treated individuals: Single-arm non-randomised Lilac pilot study protocol. BMJ Open 2019, 9, e028444. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Nelson, A.G.; Zhang, X.; Ganapathi, U.; Szekely, Z.; Flexner, C.W.; Owen, A.; Sinko, P.J. Drug delivery strategies and systems for HIV/AIDS pre-exposure prophylaxis and treatment. J. Control. Release 2015, 219, 669–680. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Nicol, M.R.; Adams, J.L.; Kashuba, A.D. HIV PrEP Trials: The Road to Success. Clin. Investig. 2013, 3, 1–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Deeks, S.G.; Archin, N.; Cannon, P.; Collins, S.; Jones, R.B.; de Jong, M.; Lambotte, O.; Lamplough, R.; Ndung’u, T.; Sugarman, J.; et al. Research priorities for an HIV cure: International AIDS Society Global Scientific Strategy 2021. Nat. Med. 2021, 27, 2085–2098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kristófi, R.; Eriksson, J. Metformin as an anti-inflammatory agent: A short review. J. Endocrinol. 2021, 251, R11–R22. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Halabitska, I.; Babinets, L.; Oksenych, V.; Kamyshnyi, O. Diabetes and Osteoarthritis: Exploring the Interactions and Therapeutic Implications of Insulin, Metformin, and GLP-1-Based Interventions. Biomedicines 2024, 12, 1630. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kanda, T.; Yokosuka, O.; Omata, M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma. Biology 2013, 2, 304–316. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Coppola, N.; Vatiero, L.M.; Sagnelli, E. HCV genotype 2 as a risk factor for reactivation of chronic HCV infection. Gut 2005, 54, 1207. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Babinets, L.S.; Shaihen, O.R.; Homyn, H.O.; Halabitska, I.M. Specific aspects of clinical course in case of combination of chronic pancreatitis and concomitant viral hepatitis C. Wiad. Lek. 2019, 72, 595–599. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Papadakos, S.P.; Ferraro, D.; Carbone, G.; Frampton, A.E.; Vennarecci, G.; Kykalos, S.; Schizas, D.; Theocharis, S.; Machairas, N. The Emerging Role of Metformin in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Is There Any Value in Repurposing Metformin for HCC Immunotherapy? Cancers 2023, 15, 3161. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Kwo, P.Y. Metformin and statins and their role in reducing hepatocellular carcinoma risk: Randomized trials are needed: Editorial on “Metformin and statins reduce hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis C patients with failed antiviral therapy”. Clin. Mol. Hepatol. 2024, 30, 714–717. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Landis, D.; Sutter, A.; Khemka, S.; Songtanin, B.; Nichols, J.; Nugent, K. Metformin as adjuvant treatment in hepatitis C virus infections and associated complications. Am. J. Med. Sci. 2024, 368, 90–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Leslie, J.; Geh, D.; Elsharkawy, A.M.; Mann, D.A.; Vacca, M. Metabolic dysfunction and cancer in HCV: Shared pathways and mutual interactions. J. Hepatol. 2022, 77, 219–236. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Stephenne, X.; Foretz, M.; Taleux, N.; van der Zon, G.C.; Sokal, E.; Hue, L.; Viollet, B.; Guigas, B. Metformin activates AMP-activated protein kinase in primary human hepatocytes by decreasing cellular energy status. Diabetologia 2011, 54, 3101–3110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Tsai, P.C.; Kuo, H.T.; Hung, C.H.; Tseng, K.C.; Lai, H.C.; Peng, C.Y.; Wang, J.H.; Chen, J.J.; Lee, P.L.; Chien, R.N.; et al. Metformin reduces hepatocellular carcinoma incidence after successful antiviral therapy in patients with diabetes and chronic hepatitis C in Taiwan. J. Hepatol. 2023, 78, 281–292. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Shimada, S.; Kamiyama, T.; Orimo, T.; Nagatsu, A.; Kamachi, H.; Taketomi, A. High HbA1c is a risk factor for complications after hepatectomy and influences for hepatocellular carcinoma without HBV and HCV infection. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2021, 10, 454–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Lin, D.; Reddy, V.; Osman, H.; Lopez, A.; Koksal, A.R.; Rhadhi, S.M.; Dash, S.; Aydin, Y. Additional Inhibition of Wnt/β-Catenin Signaling by Metformin in DAA Treatments as a Novel Therapeutic Strategy for HCV-Infected Patients. Cells 2021, 10, 790. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Berk, J.; Lorigiano, T.J.; Sulkowski, M.; Mixter, S. Replacing Insulin with Anti-Virals: A Clinical Vignette on Diabetes and HCV Treatment. AACE Clin. Case Rep. 2020, 6, e59–e61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Abdel Monem, M.S.; Farid, S.F.; Abbassi, M.M.; Youssry, I.; Andraues, N.G.; Hassany, M.; Selim, Y.M.M.; El-Sayed, M.H. The potential hepatoprotective effect of metformin in hepatitis C virus-infected adolescent patients with beta thalassemia major: Randomised clinical trial. Int. J. Clin. Pract. 2021, 75, e14104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Valenti, L.; Pelusi, S.; Aghemo, A.; Gritti, S.; Pasulo, L.; Bianco, C.; Iegri, C.; Cologni, G.; Degasperi, E.; D’Ambrosio, R.; et al. Dysmetabolism, Diabetes and Clinical Outcomes in Patients Cured of Chronic Hepatitis C: A Real-Life Cohort Study. Hepatol. Commun. 2022, 6, 867–877. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Rodríguez-Escaja, C.; Navascues, C.Á.; González-Diéguez, L.; Cadahía, V.; Varela, M.; de Jorge, M.; Castaño-García, A.; Rodríguez, M. Diabetes is not associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic or hepatitis C virus cirrhosis. Rev. Esp. De Enfermedades Dig. 2021, 113, 505–511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Thomaz, M.L.; Vieira, C.P.; Caris, J.A.; Marques, M.P.; Rocha, A.; Paz, T.A.; Rezende, R.E.F.; Lanchote, V.L. Liver Fibrosis Stages Affect Organic Cation Transporter 1/2 Activities in Hepatitis C Virus-Infected Patients. Pharmaceuticals 2024, 17, 865. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Chung, W.; Wong, K.; Ravindranayagam, N.; Tang, L.; Grace, J.; Wong, D.; Con, D.; Sinclair, M.; Majumdar, A.; Kutaiba, N.; et al. Statin, aspirin and metformin use and risk of hepatocellular carcinoma related outcomes following liver transplantation: A retrospective study. World J. Transplant. 2024, 14, 94914. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Campbell, C.; Wang, T.; McNaughton, A.L.; Barnes, E.; Matthews, P.C. Risk factors for the development of hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic hepatitis B virus (HBV) infection: A systematic review and meta-analysis. J. Viral Hepat. 2021, 28, 493–507. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zhou, S.N.; Zhang, N.; Liu, H.H.; Xia, P.; Zhang, C.; Song, J.W.; Fan, X.; Shi, M.; Jin, L.; Zhang, J.Y.; et al. Skewed CD39/CD73/adenosine pathway contributes to B-cell hyperactivation and disease progression in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterol. Rep. 2021, 9, 49–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Sahra, I.; Regazzetti, C.; Robert, G.; Laurent, K.; Marchand-Brustel, Y.; Auberger, P.; Tanti, J.-F.; Giorgetti-Peraldi, S.; Bost, F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011, 71, 4366–4372. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Suhail, M.; Sohrab, S.S.; Kamal, M.A.; Azhar, E.I. Role of hepatitis c virus in hepatocellular carcinoma and neurological disorders: An overview. Front. Oncol. 2022, 12, 913231. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ferrín, G.; Guerrero, M.; Amado, V.; Rodríguez-Perálvarez, M.; De la Mata, M. Activation of mTOR Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kalender, A.; Selvaraj, A.; Kim, S.Y.; Gulati, P.; Brûlé, S.; Viollet, B.; Kemp, B.E.; Bardeesy, N.; Dennis, P.; Schlager, J.J.; et al. Metformin, independent of AMPK, inhibits mTORC1 in a rag GTPase-dependent manner. Cell Metab. 2010, 11, 390–401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Wang, Z.; Jin, W.; Jin, H.; Wang, X. mTOR in viral hepatitis and hepatocellular carcinoma: Function and treatment. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 735672. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Cichoż-Lach, H.; Michalak, A. Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8082–8091. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Maiers, J.L.; Chakraborty, S. The Cellular, Molecular, and Pathologic Consequences of Stress on the Liver. Am. J. Pathol. 2023, 193, 1353–1354. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Marycz, K.; Tomaszewski, K.A.; Kornicka, K.; Henry, B.M.; Wroński, S.; Tarasiuk, J.; Maredziak, M. Metformin Decreases Reactive Oxygen Species, Enhances Osteogenic Properties of Adipose-Derived Multipotent Mesenchymal Stem Cells In Vitro, and Increases Bone Density In Vivo. Oxidative Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 9785890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Wang, G.; Wang, Y.; Yang, Q.; Xu, C.; Zheng, Y.; Wang, L.; Wu, J.; Zeng, M.; Luo, M. Metformin prevents methylglyoxal-induced apoptosis by suppressing oxidative stress in vitro and in vivo. Cell Death Dis. 2022, 13, 29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Herman, R.; Kravos, N.A.; Jensterle, M.; Janež, A.; Dolžan, V. Metformin and Insulin Resistance: A Review of the Underlying Mechanisms behind Changes in GLUT4-Mediated Glucose Transport. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Hammerstad, S.S.; Grock, S.F.; Lee, H.J.; Hasham, A.; Sundaram, N.; Tomer, Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Front. Endocrinol. 2015, 6, 134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Lonardo, A.; Ballestri, S.; Guaraldi, G.; Nascimbeni, F.; Romagnoli, D.; Zona, S.; Targher, G. Fatty liver is associated with an increased risk of diabetes and cardiovascular disease—Evidence from three different disease models: NAFLD, HCV and HIV. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 9674–9693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Adinolfi, L.E.; Rinaldi, L.; Guerrera, B.; Restivo, L.; Marrone, A.; Giordano, M.; Zampino, R. NAFLD and NASH in HCV Infection: Prevalence and Significance in Hepatic and Extrahepatic Manifestations. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 803. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Perazza, F.; Leoni, L.; Colosimo, S.; Musio, A.; Bocedi, G.; D’Avino, M.; Agnelli, G.; Nicastri, A.; Rossetti, C.; Sacilotto, F.; et al. Metformin and the Liver: Unlocking the Full Therapeutic Potential. Metabolites 2024, 14, 186. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hyun, B.; Shin, S.; Lee, A.; Lee, S.; Song, Y.; Ha, N.J.; Cho, K.H.; Kim, K. Metformin Down-regulates TNF-α Secretion via Suppression of Scavenger Receptors in Macrophages. Immune Netw. 2013, 13, 123–132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Hegazy, W.A.H.; Rajab, A.A.H.; Abu Lila, A.S.; Abbas, H.A. Anti-diabetics and antimicrobials: Harmony of mutual interplay. World J. Diabetes 2021, 12, 1832–1855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Liu, X.; Yu, P.; Xu, Y.; Wang, Y.; Chen, J.; Tang, F.; Hu, Z.; Zhou, J.; Liu, L.; Qiu, W.; et al. Metformin induces tolerogenicity of dendritic cells by promoting metabolic reprogramming. Cell. Mol. Life Sci. CMLS 2023, 80, 283. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Urbanowicz, A.; Zagożdżon, R.; Ciszek, M. Modulation of the Immune System in Chronic Hepatitis C and During Antiviral Interferon-Free Therapy. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2019, 67, 79–88. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Li, Z.; Ding, Q.; Ling, L.P.; Wu, Y.; Meng, D.X.; Li, X.; Zhang, C.Q. Metformin attenuates motility, contraction, and fibrogenic response of hepatic stellate cells in vivo and in vitro by activating AMP-activated protein kinase. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 819–832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Yang, J.; Li, S.; Liu, S.; Zhang, Y.; Shen, D.; Wang, P.; Dang, X. Metformin ameliorates liver fibrosis induced by congestive hepatopathy via the mTOR/HIF-1α signaling pathway. Ann. Hepatol. 2023, 28, 101135. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Kong, L.; Ma, J.; Dong, L.; Zhu, C.; Zhang, J.; Li, J. Metformin exerts anti-liver fibrosis effect based on the regulation of gut microbiota homeostasis and multi-target synergy. Heliyon 2024, 10, e24610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zeisel, M.B.; Fofana, I.; Fafi-Kremer, S.; Baumert, T.F. Hepatitis C virus entry into hepatocytes: Molecular mechanisms and targets for antiviral therapies. J. Hepatol. 2011, 54, 566–576. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Tsai, W.L.; Chang, T.H.; Sun, W.C.; Chan, H.H.; Wu, C.C.; Hsu, P.I.; Cheng, J.S.; Yu, M.L. Metformin activates type I interferon signaling against HCV via activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase. Oncotarget 2017, 8, 91928–91937. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Shojaeian, A.; Nakhaie, M.; Amjad, Z.; Boroujeni, A.; Shokri, S.; Mahmoudvand, S. Leveraging metformin to combat hepatocellular carcinoma: Its therapeutic promise against hepatitis viral infections. J. Cancer Metastasis Treat. 2024, 10, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zheng, J.; Woo, S.L.; Hu, X.; Botchlett, R.; Chen, L.; Huo, Y.; Wu, C. Metformin and metabolic diseases: A focus on hepatic aspects. Front. Med. 2015, 9, 173–186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Yang, T.; Guan, Q.; Shi, J.S.; Xu, Z.H.; Geng, Y. Metformin alleviates liver fibrosis in mice by enriching Lactobacillus sp. MF-1 in the gut microbiota. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2023, 1869, 166664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Pavlo, P.; Kamyshna, I.; Kamyshnyi, A. Effects of metformin on the gut microbiota: A systematic review. Mol. Metab. 2023, 77, 101805. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Padilha, M.D.M.; Melo, F.T.V.; Laurentino, R.V.; da Silva, A.; Feitosa, R.N.M. Dysregulation in the microbiota by HBV and HCV infection induces an altered cytokine profile in the pathobiome of infection. Braz. J. Infect. Dis. 2024, 29, 104468. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Schwenger, K.J.; Clermont-Dejean, N.; Allard, J.P. The role of the gut microbiome in chronic liver disease: The clinical evidence revised. JHEP Rep. Innov. Hepatol. 2019, 1, 214–226. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Liang, H.; Song, H.; Zhang, X.; Song, G.; Wang, Y.; Ding, X.; Duan, X.; Li, L.; Sun, T.; Kan, Q. Metformin attenuated sepsis-related liver injury by modulating gut microbiota. Emerg. Microbes Infect. 2022, 11, 815–828. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Di Vincenzo, F.; Del Gaudio, A.; Petito, V.; Lopetuso, L.R.; Scaldaferri, F. Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: A narrative review. Intern. Emerg. Med. 2024, 19, 275–293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zhang, Y.; Zhu, X.; Yu, X.; Novák, P.; Gui, Q.; Yin, K. Enhancing intestinal barrier efficiency: A novel metabolic diseases therapy. Front. Nutr. 2023, 10, 1120168. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Wang, Y.; Jia, X.; Cong, B. Advances in the mechanism of metformin with wide-ranging effects on regulation of the intestinal microbiota. Front. Microbiol. 2024, 15, 1396031. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Stein, S.A.; Lamos, E.M.; Davis, S.N. A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2013, 12, 153–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Sacco, M.; Ribaldone, D.G.; Saracco, G.M. Metformin and Hepatocellular Carcinoma Risk Reduction in Diabetic Patients with Chronic Hepatitis C: Fact or Fiction? Viruses 2023, 15, 2451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Aziz, K.; Shahbaz, A.; Umair, M.; Sachmechi, I. Treatment of Hepatitis C with Sofosbuvir, Velpatasvir and Voxilaprevir Decreases Hemoglobin A1c and Dependence on Anti-Glycemic Medications. Biomed. J. Sci. Tech. Res. 2018, 9, 1–4. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Rosenthal, E.S.; Kottilil, S.; Polis, M.A. Sofosbuvir and ledipasvir for HIV/HCV co-infected patients. Expert Opin. Pharmacother. 2016, 17, 743–749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Zhou, J.; Ke, Y.; Lei, X.; Wu, T.; Li, Y.; Bao, T.; Tang, H.; Zhang, C.; Wu, X.; Wang, G.; et al. Meta-analysis: The efficacy of metformin and other anti-hyperglycemic agents in prolonging the survival of hepatocellular carcinoma patients with type 2 diabetes. Ann. Hepatol. 2020, 19, 320–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Fujita, K.; Iwama, H.; Miyoshi, H.; Tani, J.; Oura, K.; Tadokoro, T.; Sakamoto, T.; Nomura, T.; Morishita, A.; Yoneyama, H.; et al. Diabetes mellitus and metformin in hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 6100–6113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Arbuthnot, P.; Kew, M. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma. Int. J. Exp. Pathol. 2001, 82, 77–100. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Shah, N.J.; Aloysius, M.M.; Sharma, N.R.; Pallav, K. Advances in treatment and prevention of hepatitis B. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 2021, 12, 56–78. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Xun, Y.H.; Zhang, Y.J.; Pan, Q.C.; Mao, R.C.; Qin, Y.L.; Liu, H.Y.; Zhang, Y.M.; Yu, Y.S.; Tang, Z.H.; Lu, M.J.; et al. Metformin inhibits hepatitis B virus protein production and replication in human hepatoma cells. J. Viral Hepat. 2014, 21, 597–603. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Yang, Y.M.; Kim, S.Y.; Seki, E. Inflammation and Liver Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. Semin. Liver Dis. 2019, 39, 26–42. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zhang, Y.; Wang, H.; Xiao, H. Metformin Actions on the Liver: Protection Mechanisms Emerging in Hepatocytes and Immune Cells against NASH-Related HCC. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5016. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ye, J.; Hu, X.; Wu, T.; Wu, Y.; Shao, C.; Li, F.; Lin, Y.; Feng, S.; Wang, W.; Zhong, B. Insulin resistance exhibits varied metabolic abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease, chronic hepatitis B and the combination of the two: A cross-sectional study. Diabetol. Metab. Syndr. 2019, 11, 45. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Akter, S. Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis: Risk Factors and Pathophysiology. Middle East J. Dig. Dis. 2022, 14, 167–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Kawaguchi, T.; Taniguchi, E.; Itou, M.; Sakata, M.; Sumie, S.; Sata, M. Insulin resistance and chronic liver disease. World J. Hepatol. 2011, 3, 99–107. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]García-Compeán, D.; Orsi, E.; Kumar, R.; Gundling, F.; Nishida, T.; Villarreal-Pérez, J.Z.; Del Cueto-Aguilera, Á.N.; González-González, J.A.; Pugliese, G. Clinical implications of diabetes in chronic liver disease: Diagnosis, outcomes and management, current and future perspectives. World J. Gastroenterol. 2022, 28, 775–793. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Pinyopornpanish, K.; Leerapun, A.; Pinyopornpanish, K.; Chattipakorn, N. Effects of Metformin on Hepatic Steatosis in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes: Insights from the Cellular to Patient Levels. Gut Liver 2021, 15, 827–840. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]de Oliveira, S.; Houseright, R.A.; Graves, A.L.; Golenberg, N.; Korte, B.G.; Miskolci, V.; Huttenlocher, A. Metformin modulates innate immune-mediated inflammation and early progression of NAFLD-associated hepatocellular carcinoma in zebrafish. J. Hepatol. 2019, 70, 710–721. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Malaekeh-Nikouei, A.; Shokri-Naei, S.; Karbasforoushan, S.; Bahari, H.; Baradaran Rahimi, V.; Heidari, R.; Askari, V.R. Metformin beyond an anti-diabetic agent: A comprehensive and mechanistic review on its effects against natural and chemical toxins. Biomed. Pharmacother. 2023, 165, 115263. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Nevola, R.; Beccia, D.; Rosato, V.; Ruocco, R.; Mastrocinque, D.; Villani, A.; Perillo, P.; Imbriani, S.; Delle Femine, A.; Criscuolo, L.; et al. HBV Infection and Host Interactions: The Role in Viral Persistence and Oncogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7651. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Zheng, P.; Dou, Y.; Wang, Q. Immune response and treatment targets of chronic hepatitis B virus infection: Innate and adaptive immunity. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023, 13, 1206720. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Xu, L.; Wang, X.; Chen, Y.; Soong, L.; Chen, Y.; Cai, J.; Liang, Y.; Sun, J. Metformin Modulates T Cell Function and Alleviates Liver Injury Through Bioenergetic Regulation in Viral Hepatitis. Front. Immunol. 2021, 12, 638575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Nguyen, G.; Park, S.Y.; Le, C.T.; Park, W.S.; Choi, D.H.; Cho, E.H. Metformin ameliorates activation of hepatic stellate cells and hepatic fibrosis by succinate and GPR91 inhibition. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 495, 2649–2656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Su, Y.; Lu, S.; Hou, C.; Ren, K.; Wang, M.; Liu, X.; Zhao, S.; Liu, X. Mitigation of liver fibrosis via hepatic stellate cells mitochondrial apoptosis induced by metformin. Int. Immunopharmacol. 2022, 108, 108683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Su, Y.; Hou, C.; Wang, M.; Ren, K.; Zhou, D.; Liu, X.; Zhao, S.; Liu, X. Metformin induces mitochondrial fission and reduces energy metabolism by targeting respiratory chain complex I in hepatic stellate cells to reverse liver fibrosis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2023, 157, 106375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Li, X.; Wang, X.; Gao, P. Diabetes Mellitus and Risk of Hepatocellular Carcinoma. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 5202684. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Parikh, P.; Ryan, J.D.; Tsochatzis, E.A. Fibrosis assessment in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Ann. Transl. Med. 2017, 5, 40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Yang, K.; Song, M. New Insights into the Pathogenesis of Metabolic-Associated Fatty Liver Disease (MAFLD): Gut-Liver-Heart Crosstalk. Nutrients 2023, 15, 3970. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ouyang, J.; Zaongo, S.D.; Zhang, X.; Qi, M.; Hu, A.; Wu, H.; Chen, Y. Microbiota-Meditated Immunity Abnormalities Facilitate Hepatitis B Virus Co-Infection in People Living With HIV: A Review. Front. Immunol. 2021, 12, 755890. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Rosell-Díaz, M.; Petit-Gay, A.; Molas-Prat, C.; Gallardo-Nuell, L.; Ramió-Torrentà, L.; Garre-Olmo, J.; Pérez-Brocal, V.; Moya, A.; Jové, M.; Pamplona, R.; et al. Metformin-induced changes in the gut microbiome and plasma metabolome are associated with cognition in men. Metab. Clin. Exp. 2024, 157, 155941. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Rosell-Díaz, M.; Fernández-Real, J.M. Metformin, Cognitive Function, and Changes in the Gut Microbiome. Endocr. Rev. 2024, 45, 210–226. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ohtani, N.; Kawada, N. Role of the Gut-Liver Axis in Liver Inflammation, Fibrosis, and Cancer: A Special Focus on the Gut Microbiota Relationship. Hepatol. Commun. 2019, 3, 456–470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Huang, K.H.; Lee, C.H.; Cheng, Y.D.; Gau, S.Y.; Tsai, T.H.; Chung, N.J.; Lee, C.Y. Correlation between long-term use of metformin and incidence of NAFLD among patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world cohort study. Front. Endocrinol. 2022, 13, 1027484. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ma, S.J.; Zheng, Y.X.; Zhou, P.C.; Xiao, Y.N.; Tan, H.Z. Metformin use improves survival of diabetic liver cancer patients: Systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2016, 7, 66202–66211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Arvanitakis, K.; Koufakis, T.; Kalopitas, G.; Papadakos, S.P.; Kotsa, K.; Germanidis, G. Management of type 2 diabetes in patients with compensated liver cirrhosis: Short of evidence, plenty of potential. Diabetes Metab. Syndr. 2024, 18, 102935. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Huang, S.C.; Kao, J.-H. The interplay between chronic hepatitis B and diabetes mellitus: A narrative and concise review. Kaohsiung J. Med. Sci. 2023, 40, 6–10. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Farfan Morales, C.; Cordero, C.; Osuna-Ramos, J.; Monroy Muñoz, I.; De Jesús-González, L.; Muñoz-Medina, J.; Hurtado Monzón, A.; Reyes-Ruiz, J.; Del Angel, R. The antiviral effect of metformin on zika and dengue virus infection. Sci. Rep. 2021, 11, 8743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Poglitsch, M.; Weichhart, T.; Hecking, M.; Werzowa, J.; Katholnig, K.; Antlanger, M.; Krmpotic, A.; Jonjic, S.; Hörl, W.H.; Zlabinger, G.J.; et al. CMV late phase-induced mTOR activation is essential for efficient virus replication in polarized human macrophages. Am. J. Transplant. 2012, 12, 1458–1468. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Rampersad, S.; Tennant, P. Replication and Expression Strategies of Viruses. Viruses 2018, 3, 55–82. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Chen, H.; Zhou, J.; Chen, H.; Liang, J.; Xie, C.; Gu, X.; Wang, R.; Mao, Z.; Zhang, Y.; Li, Q.; et al. Bmi-1-RING1B prevents GATA4-dependent senescence-associated pathological cardiac hypertrophy by promoting autophagic degradation of GATA4. Clin. Transl. Med. 2022, 12, e574. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Combs, J.A.; Monk, C.H.; Harrison, M.A.A.; Norton, E.B.; Morris, C.A.; Sullivan, D.E.; Zwezdaryk, K.J. Inhibiting cytomegalovirus replication through targeting the host electron transport chain. Antivir. Res. 2021, 194, 105159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Nojima, I.; Eikawa, S.; Tomonobu, N.; Hada, Y.; Kajitani, N.; Teshigawara, S.; Miyamoto, S.; Tone, A.; Uchida, H.A.; Nakatsuka, A.; et al. Dysfunction of CD8+ PD-1+ T cells in type 2 diabetes caused by the impairment of metabolism-immune axis. Sci. Rep. 2020, 10, 14928. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Poorghobadi, S.; Hosseini, S.Y.; Sadat, S.M.; Abdoli, A.; Irani, S.; Baesi, K. The Combinatorial Effect of Ad-IL-24 and Ad-HSV-tk/GCV on Tumor Size, Autophagy, and UPR Mechanisms in Multiple Myeloma Mouse Model. Biochem. Genet. 2024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Berber, E.; Rouse, B.T. Controlling Herpes Simplex Virus-Induced Immunoinflammatory Lesions Using Metabolic Therapy: A Comparison of 2-Deoxy-d-Glucose with Metformin. J. Virol. 2022, 96, e0068822. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Wang, X.; Wang, H.; Yi, P.; Baker, C.; Casey, G.; Xie, X.; Luo, H.; Cai, J.; Fan, X.; Soong, L.; et al. Metformin restrains ZIKV replication and alleviates virus-induced inflammatory responses in microglia. Int. Immunopharmacol. 2023, 121, 110512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Singh, S.; Singh, P.K.; Suhail, H.; Arumugaswami, V.; Pellett, P.E.; Giri, S.; Kumar, A. AMP-Activated Protein Kinase Restricts Zika Virus Replication in Endothelial Cells by Potentiating Innate Antiviral Responses and Inhibiting Glycolysis. J. Immunol. 2020, 204, 1810–1824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Velazquez-Cervantes, M.A.; López-Ortega, O.; Cruz-Holguín, V.J.; Herrera Moro-Huitron, L.; Flores-Pliego, A.; Lara-Hernandez, I.; Comas-García, M.; Villavicencio-Carrisoza, O.; Helguera-Reppeto, A.C.; Arévalo-Romero, H.; et al. Metformin Inhibits Zika Virus Infection in Trophoblast Cell Line. Curr. Microbiol. 2024, 81, 133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Cheang, N.; Ting, H.; Koh, H.; Alonso, S. In vitro and in vivo efficacy of Metformin against dengue. Antivir. Res. 2021, 195, 105186. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Bonglack, E.N.; Messinger, J.E.; Cable, J.M.; Ch’ng, J.; Parnell, K.M.; Reinoso-Vizcaíno, N.M.; Barry, A.P.; Russell, V.S.; Dave, S.S.; Christofk, H.R.; et al. Monocarboxylate transporter antagonism reveals metabolic vulnerabilities of viral-driven lymphomas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2022495118. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hoppe-Seyler, K.; Herrmann, A.L.; Däschle, A.; Kuhn, B.J.; Strobel, T.D.; Lohrey, C.; Bulkescher, J.; Krijgsveld, J.; Hoppe-Seyler, F. Effects of Metformin on the virus/host cell crosstalk in human papillomavirus-positive cancer cells. Int. J. Cancer 2021, 149, 1137–1149. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hsu, A.T.; Hung, Y.C.; Fang, S.H.; D’Adamo, C.R.; Mavanur, A.A.; Svoboda, S.M.; Wolf, J.H. Metformin use and the risk of anal intraepithelial neoplasia in type II diabetic patients. Color. Dis. 2021, 23, 3220–3226. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Veeramachaneni, R.; Yu, W.; Newton, J.M.; Kemnade, J.O.; Skinner, H.D.; Sikora, A.G.; Sandulache, V.C. Metformin generates profound alterations in systemic and tumor immunity with associated antitumor effects. J. Immunother. Cancer 2021, 9, e002773. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Wilkie, M.D.; Anaam, E.A.; Lau, A.S.; Rubbi, C.P.; Vlatkovic, N.; Jones, T.M.; Boyd, M.T. Metabolic Plasticity and Combinatorial Radiosensitisation Strategies in Human Papillomavirus-Positive Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck Cell Lines. Cancers 2021, 13, 4836. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Sharma, S.; Munger, K. KDM6A-Mediated Expression of the Long Noncoding RNA DINO Causes TP53 Tumor Suppressor Stabilization in Human Papillomavirus 16 E7-Expressing Cells. J. Virol. 2020, 94, e02178-19. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Curry, J.; Alnemri, A.; Philips, R.; Fiorella, M.; Sussman, S.; Stapp, R.; Solomides, C.; Harshyne, L.; South, A.; Luginbuhl, A.; et al. CD8+ and FoxP3+ T-Cell Cellular Density and Spatial Distribution After Programmed Death-Ligand 1 Check Point Inhibition. Laryngoscope 2023, 133, 1875–1884. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Wong, M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in neurological diseases. Biomed. J. 2013, 36, 40–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Bachman, L.O.; Zwezdaryk, K.J. Targeting the Host Mitochondria as a Novel Human Cytomegalovirus Antiviral Strategy. Viruses 2023, 15, 1083. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Li, H.; Ning, X.; Liu, H.; Chen, Y.; Ding, X.; Zhang, H.; Leng, S. Metformin suppressed human cytomegalovirus (hCMV) replication and its potential molecular mechanisms in human fibroblasts. J. Immunol. 2017, 198, 158.23. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Saavedra, D.; Añé-Kourí, A.L.; Barzilai, N.; Caruso, C.; Cho, K.H.; Fontana, L.; Franceschi, C.; Frasca, D.; Ledón, N.; Niedernhofer, L.J.; et al. Aging and chronic inflammation: Highlights from a multidisciplinary workshop. Immun. Ageing I A 2023, 20, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Samaniego, L.A.; Neiderhiser, L.; DeLuca, N.A. Persistence and expression of the herpes simplex virus genome in the absence of immediate-early proteins. J. Virol. 1998, 72, 3307–3320. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Movaqar, A.; Abdoli, A.; Aryan, E.; Jazaeri, E.O.; Meshkat, Z. Metformin promotes autophagy activity and constrains HSV-1 replication in neuroblastoma cells. Gene Rep. 2021, 25, 101370. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Vink, E.I.; Smiley, J.R.; Mohr, I. Subversion of Host Responses to Energy Insufficiency by Us3 Supports Herpes Simplex Virus 1 Replication during Stress. J. Virol. 2017, 91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Nadhan, R.; Patra, D.; Krishnan, N.; Rajan, A.; Gopala, S.; Ravi, D.; Srinivas, P. Perspectives on mechanistic implications of ROS inducers for targeting viral infections. Eur. J. Pharmacol. 2021, 890, 173621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Buczyńska, A.; Sidorkiewicz, I.; Krętowski, A.J.; Adamska, A. Examining the clinical relevance of metformin as an antioxidant intervention. Front. Pharmacol. 2024, 15, 1330797. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Nguyen, N.M.; Chanh, H.Q.; Tam, D.T.H.; Vuong, N.L.; Chau, N.T.X.; Chau, N.V.V.; Phong, N.T.; Trieu, H.T.; Luong Thi Hue, T.; Cao Thi, T.; et al. Metformin as adjunctive therapy for dengue in overweight and obese patients: A protocol for an open-label clinical trial (MeDO). Wellcome Open Res. 2020, 5, 160. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Htun, H.L.; Yeo, T.W.; Tam, C.C.; Pang, J.; Leo, Y.S.; Lye, D.C. Metformin Use and Severe Dengue in Diabetic Adults. Sci. Rep. 2018, 8, 3344. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Cao, Y.; Xie, L.; Shi, F.; Tang, M.; Li, Y.; Hu, J.; Zhao, L.; Zhao, L.; Yu, X.; Luo, X.; et al. Targeting the signaling in Epstein-Barr virus-associated diseases: Mechanism, regulation, and clinical study. Signal Transduct. Target. Ther. 2021, 6, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Ruiz-Pablos, M.; Paiva, B.; Zabaleta, A. Epstein-Barr virus-acquired immunodeficiency in myalgic encephalomyelitis-Is it present in long COVID? J. Transl. Med. 2023, 21, 633. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Chakravorty, S.; Afzali, B.; Kazemian, M. EBV-associated diseases: Current therapeutics and emerging technologies. Front. Immunol. 2022, 13, 1059133. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Yang, T.; You, C.; Meng, S.; Lai, Z.; Ai, W.; Zhang, J. EBV Infection and Its Regulated Metabolic Reprogramming in Nasopharyngeal Tumorigenesis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022, 12, 935205. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Adamson, A.L.; Le, B.T.; Siedenburg, B.D. Inhibition of mTORC1 inhibits lytic replication of Epstein-Barr virus in a cell-type specific manner. Virol. J. 2014, 11, 110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
[*]Xia, C.; Liu, C.; He, Z.; Cai, Y.; Chen, J. Metformin inhibits cervical cancer cell proliferation by modulating PI3K/Akt-induced major histocompatibility complex class I-related chain A gene expression. J. Exp. Clin. Cancer Res. CR 2020, 39, 127. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]Hua, Y.; Zheng, Y.; Yao, Y.; Jia, R.; Ge, S.; Zhuang, A. Metformin and cancer hallmarks: Shedding new lights on therapeutic repurposing. J. Transl. Med. 2023, 21, 403. [Google Scholar] [CrossRef]
[*]金，HM;康，MJ;Song， SO 二甲双胍与新诊断的 2 型糖尿病患者的宫颈癌风险：韩国一项基于人群的研究。内分泌。梅塔布。 2022， 37， 929–937.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]Kim， K. 重新思考二甲双胍：有希望的潜力。韩国 J. Fam. Med. 2024， 45， 258–267.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]近藤，S.;吉田，K.;铃木，M.;斋藤，I.;Kanegae， Y. 腺病毒编码病毒相关 RNA 抑制 HDGF 基因表达以支持有效的病毒复制。公共科学图书馆一号 2014， 9， e108627。[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]江 H.;戈麦斯-曼萨诺，C.;里维拉-莫利纳，Y.;朗，F.F.;康拉德，C.A.;Fueyo， J. 溶瘤腺病毒研究进化：从细胞周期检查点到免疫检查点。电流。意见。病毒。 2015， 13， 33–39.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]普鲁辛凯维奇，M.;涂 J.;道奇，M.;麦克尼尔，K.;Radko-Juettner， S.;丰塞卡，G.;佩尔卡，P.;Mymryk， J. 人腺病毒 E1A 蛋白亚型对 A549 人肺上皮细胞需氧糖酵解的不同影响。病毒 2020， 12， 610。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]Lion， T. 免疫功能正常和免疫功能低下患者的腺病毒感染。克林。微生物学。修订版 2014， 27， 441–462。[谷歌学术搜索][交叉引用][公共医学]
[*]程，F.;他，M.;荣格，JU;卢，C.;Gao， S.J. 抑制卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染和 5′-AMP 活化蛋白激酶的复制。J. 维罗尔。 2016， 90， 6515–6525.[谷歌学术搜索][交叉引用]
[*]尹，H.C.;邵， S.L.;江，XJ;谢，P.Y.;Sun， W.S.;Yu， T.F. 自噬与 DNA 病毒之间的相互作用。病毒 2019， 11， 776。[谷歌学术搜索][交叉引用]


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