杨艳玲-遗传代谢病与神经精神损害
本帖最后由 StarCare 于 2025-6-20 20:20 编辑杨艳玲-遗传代谢病与神经精神损害
癫痫与遗传代谢病
- 癫痫≠遗传代谢病:癫痫、智力运动障碍、急性/慢性脑病是遗传代谢病的主要临床表现。
- 随着临床医学与基础医学的进步,越来越多的遗传性疾病成为可治疗、可预防的疾病,逐渐走出悲观。
遗传代谢病及筛查历史回顾
- 1902年,英国Garrod第一次发现代谢病(黑酸尿症)。
- 1934年,挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。
- 1953年,德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”,结束了遗传病为“不治之症”的历史。
- 1963年,美国研发足跟微量血进行新生儿筛查,并扩展到越来越多的遗传病筛查。
- 1970年,美国开始先天性甲状腺功能低下症的筛查。
- 1990年,美国将串联质谱应用于多种疾病的新生儿筛查,大大提高了筛查效率。
- 2000年,开始宫内感染、听力缺陷、迟发性遗传代谢病…的筛查。
遗传代谢病的种类
小分子病
- 氨基酸:苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症
- 有机酸:甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症
- 尿素:先天性高氨血症
- 脂肪酸:β氧化异常
- 碳水化合物:半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症
- 蛋白:家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症
- 金属:肝豆状核变性、Menkes病
- 嘌呤:雷-尼二氏综合症
- 色素:高铁血红蛋白血症、卟啉病
- 激素:克汀病、先天性肾上腺皮质增生症
- 已命名600多种。
细胞器病
- 溶酶体贮积症:粘多糖病,神经节脑苷脂病等。
- 过氧化物酶体病:肾上腺脑白质营养不良等。
- 线粒体病:Leigh综合征,MELAS。
- 合成缺陷:蛋白糖基化异常综合征等。
先天代谢异常的神经精神损害
- 智力运动落后或倒退。
- 惊厥。
- 精神行为异常:烦躁、多动、孤独症、精神分裂症。
- 肌张力异常。
- 意识障碍,严重时昏迷。
- 小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害。
- 可于各个年龄发病,婴幼儿期最多,也可见于成人。
个体差异与病情加重机制(以高氨血症为例)
- <100 μmol/L:多表现正常。
- 100~200 μmol/L:惊厥、兴奋、行为异常、呕吐、喂养困难、厌食高蛋白食品。
- >200 μmol/L:意识障碍、惊厥。
- >400 μmol/L:昏迷、呼吸困难、死亡。
前十位可治疗的遗传代谢病(Top Ten Treatable Metabolic Disorders)
苯丙酮尿症(PKU)
- 新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种。
遗传性高苯丙氨酸血症的病因
1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏(70-95%)
- 经典型苯丙酮尿症(PKU)
- 高苯丙氨酸血症(HPA)
2. 四氢生物蝶呤缺乏(5-30%)
- BH4缺乏症
苯丙酮尿症的临床表现
- 神经系统损害:
- 智力损害(进行性):生后3-6月出现,不治疗将造成中度至极重度智力低下,近半数合并癫痫。
- 烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常。
- 黑色素缺乏,头发黄、皮肤和虹膜颜色浅。
- 尿液、体液常有鼠尿味。
- 易合并湿疹、呕吐、腹泻。
四氢生物蝶呤缺乏症(BH4缺乏症)的临床表现
- 与PKU患者相似,个体差异大,常见智力运动落后、惊厥、毛发黄、鼠尿味、喂养困难。
- 发作性肌张力异常(如角弓反张、松软、肌张力不全)。
- 重症患儿可自新生儿期发病,轻症发病较晚,可仅有周围神经损害。
- 四氢蝶呤合成酶缺乏症表型:
- ① 中枢型:脑脊液生物蝶呤、多巴胺、5-羟色胺低下,神经系统损害严重,多于2岁内死于感染、惊厥、衰竭。
- ② 周围型(温和型):脑脊液指标正常,智力发育正常,仅有周围神经损害、肌张力异常。
- ③ 短暂型:新生儿一过性高苯丙氨酸血症,随酶成熟症状消失。
诊断与治疗
- 诊断:
- 血苯丙氨酸波动于2~20 mg/dl(120~1200 µmol/L),空腹或低蛋白饮食可能漏诊。
- 尿蝶呤分析:各型BH4缺乏症尿蝶呤谱不同。
- 治疗:
| 分型 | 原因 | 症状 | 治疗 |
|--------------|----------------------|--------------------|--------------------------|
| 苯丙酮尿症 | 苯丙氨酸羟化酶缺乏 | 智力低下、惊厥、黑色素缺乏 | 饮食控制 |
| BH4缺乏(异型PKU) | 四氢蝶呤合成酶、二氢喋呤还原酶、三磷酸鸟苷环化水解酶缺乏 | 肌张力异常、惊厥、智力低下 | BH4、L-Dopa、5-HTP、饮食控制 |
案例:18岁女性BH4缺乏症患者
- 自幼智力运动落后,瘫痪,“软”,发作性肌张力不全,疲劳时加重。
- 1岁时被诊为“脑瘫,癫痫”,抗癫痫、训练无效;血液/尿液生化、脑CT/MRI正常。
- 14岁时尿液代谢筛查显示3-羟基苯乙酸增高,血苯丙氨酸稍高(3 mg/dl),生物蝶呤比例下降,新蝶呤增高,符合6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。
- 治疗:四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸,半年后运动功能恢复并入学。
苯丙酮尿症待解课题
- 四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷:30%以上患者对四氢生物蝶呤反应良好。
- 待解释病例:部分多巴反应性肌张力不全、脑生物蝶呤缺乏。
- 新治疗方法:苯丙氨酸裂解酶、大中性氨基酸、细胞治疗。
四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥案例
- 男婴足月分娩,生后数小时出现严重惊厥,脑电图异常,血液白细胞增高,颅脑B超疑“缺血缺氧性脑病”,抗感染、苯巴比妥、维生素B6治疗无效。
- 血液氨基酸、酯酰肉碱正常,尿液苯丙氨酸代谢产物增高,蝶呤谱正常,不支持BH4缺乏症。
- 口服四氢生物蝶呤10毫克后2小时惊厥停止,5岁时维持治疗发育良好。
- 疑问:脑生物蝶呤缺乏症?血脑屏障转运异常?
肉碱缺乏症与儿童疾病
- 危害:猝死(可发生于任何年龄)、多脏器损害(神经、肌肉、肝、心脏等),常见代谢合并症(低血糖、高尿酸血症等)。
- 病因:原发性(肉碱转运蛋白缺陷、线粒体脂肪酸代谢障碍)、继发性(有机酸尿症、摄入不足等)。
- 临床表现:惊厥、智力运动障碍、易疲劳、脂肪肝、心肌损害、酮症低血糖、猝死等。
- 治疗:控制原发病、补充左旋肉碱(急性期100-500 mg/kg/日,维持30-100 mg/kg/日)、饮食干预。
案例:6个月男婴原发性肉碱缺乏症
- 6个月时发热数小时后抽搐、昏迷、呼吸衰竭、肝肿大,伴低酮症性低血糖、代谢性酸中毒等。
- 血液游离肉碱、酯酰肉碱显著降低,尿液游离肉碱、酯酰肉碱增高。
- 治疗:左旋肉碱1克补充,迅速康复,1岁时发育正常。
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症
- 罕见有机酸代谢病,常染色体隐性遗传,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷,阿拉伯发病率最高。
- 临床表现:
- 新生儿期至婴幼儿期发病,惊厥、智力运动障碍,严重时危及生命。
- 晚发型以脑白质、基底节损害显著。
- 实验室检查:
- 尿液:3-羟基3-甲基戊二酸等代谢物增高。
- 血液:羟异戊酰肉碱、乙酰肉碱增高,游离肉碱降低(继发性肉碱缺乏)。
- 治疗:左旋肉碱、葡萄糖、低亮氨酸饮食。
案例:7岁男孩晚发型患者
- 急性起病,头痛、困倦、呕吐进行性加重,肝损害、酮症、白细胞减少,头MRI显示双侧脑白质对称性病变。
- 尿液3-羟基-3-甲基戊二酸显著增高,血液羟异戊酰肉碱增高。
- 治疗:葡萄糖、左旋肉碱静脉点滴,10天后康复返校。
生物素缺乏
- 原因:
- 原发性:生物素酶缺乏、全羧酶合成酶缺乏。
- 继发性:摄入不足、慢性胃肠疾患、长期摄入生蛋清、有机酸尿症等。
- 症状:
- 皮肤粘膜损害:口腔炎、结膜炎、湿疹、脱发。
- 神经系统损害:脱髓鞘病变、共济失调、智力损害、癫痫。
- 诊断与治疗:
- 诊断:生物素酶活性测定、尿有机酸分析(乳酸、丙酸等增高)、血液酯酰肉碱谱(丙酰肉碱增高)。
- 治疗:生物素10-40 mg/d,辅以营养、康复。
肌酸合成缺陷(Creatine synthesis disorders)
- X-连锁肌酸转运缺陷或合成缺陷,临床表现为难治性癫痫、智力障碍、孤独症。
- 诊断:尿液、血浆、脑中肌酸降低,胍乙酸增高。
- 治疗:补充肌酸、鸟氨酸,限制精氨酸。
脑叶酸缺乏症(Cerebral Folate Deficiency)
- 大脑缺乏亚叶酸,因自身抗体阻碍叶酸入脑或受体异常,脑脊液5-甲基四氢叶酸水平不足。
- 症状:
- 婴儿期后发病,不安、睡眠困难,渐出现行动缓慢、小脑共济失调、下肢痉挛性瘫痪。
- 1/3合并癫痫(如婴儿痉挛症),部分合并视力、听力障碍。
- 诊断与治疗:
- 诊断:脑脊液叶酸、甲基四氢叶酸测定。
- 治疗:5-甲基四氢叶酸(初期0.5-1 mg/kg/d,严重时2-3 mg/kg/d)。
- 预后:6岁前治疗效果理想,成年患者易中风,患病妇女可致胎儿神经发育异常。
吡哆醇依赖症 - 吡哆醇依赖性癫痫
- 常染色体遗传性疾病,致病基因位于5q31,因磷酸吡哆醛依赖的芳香族氨基酸脱羧酶活性异常,导致神经递质代谢异常。
- 临床表现:婴幼儿期发病的难治性癫痫,可早在生后数小时出现顽固性惊厥,部分宫内即有发作。
- 实验室检查:
- 脑电图:未用维生素B6前多为爆发-抑制图形,用药后背景节律正常。
- CT/MRI:弥漫性皮质萎缩、侧脑室周围软化等。
- 治疗:长期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛(初次100 mg静脉注射,维持0.2-30 mg/kg/日口服)。
葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺陷综合征
- 1991年首次发现,GLUT1基因突变导致血脑屏障葡萄糖转运体数量减少,脑组织能量缺乏。
- 临床特征:
- 癫痫发作于1-4个月婴幼儿,多种发作形式,可伴间歇性共济失调、昏睡、偏瘫、语言障碍。
- 出生后头围正常,随后生长减速致小头畸形,不同程度发育障碍,子女发病率50%。
- 实验室检查:
- 脑脊液葡萄糖降低,CSF/Blood比值约0.33(正常0.65),红细胞摄取葡萄糖能力降低50%。
- 视频脑电图:婴儿期颞部或后部局灶棘波,儿童期广泛性痫性棘慢波。
- 治疗:生酮饮食,避免苯巴比妥及含咖啡饮料。
高胰岛素血症/高氨血症综合征(Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome)
- 谷氨酸脱氢酶代谢异常,临床表现为低血糖、高血氨、蛋白不耐受。
- 治疗:二氮嗪(5 mg/kg)抑制胰岛素分泌,低蛋白饮食。
ATP敏感性钾通道病(Potassium-regulated ATP chanelopathy)
- 临床表现:发育迟滞、癫痫、新生儿糖尿病。
- 治疗:胰岛素。
丝氨酸合成障碍(Serine biosynthesis disorders)
- 近年新发现的神经遗传代谢病,诊断靠血液、脑脊液氨基酸分析。
- 临床表现:癫痫、发育迟滞、小头。
- 治疗:补充丝氨酸,必要时添加甘氨酸。
溶酶体和溶酶体病
- 溶酶体是细胞浆中的细胞器,含降解糖脂类、粘多糖等的酶,酶缺乏导致底物蓄积致病。
- 分类:
- 神经类脂增多症:戈谢氏病、Fabry病、Krabbe病。
- 粘多糖贮积病(MPS):Hurler病、Hunter病、Morquio病。
- 粘多糖症:I细胞病、涎酸贮积症、岩藻糖苷贮积症。
- 糖原累积病:Pompe病。
- 粘多糖病临床表现:
- 严重智力缺陷(如Hurler、Hunter重症型、Sanfilippo所有亚型)。
- 特殊面容、骨骼病变、关节僵硬、角膜混浊、矮身材、脐疝、心脏扩大等。
- 治疗方法:酶替代治疗(如戈谢氏病、Fabry病)、细胞治疗(骨髓/干细胞移植)、分子伴侣、对症治疗。
遗传代谢病的筛查与诊断思路
- 一般检查:血液(贫血、细胞形态)、尿液(酮体、蛋白尿)、生化(肝肾功能、低血糖、酸中毒)。
- 影像学检查:脑CT/MRI(进行性退行性病变)、肌电图、组织活检。
- 特殊生化分析:尿液有机酸/氨基酸/肉碱/蝶呤,血液氨基酸/肉碱/脂肪酸,酶学分析(线粒体呼吸链酶、溶酶体酶、生物素酶),基因分析。
遗传代谢病筛查技术
- 串联质谱(MS/MS):检测血液氨基酸、酯酰肉碱谱,高通量,可诊断40种疾病。
- 气相色谱质谱(GC/MS):检测尿液有机酸,灵敏度高,可定量,诊断约40种疾病。
- 质谱技术实现“一次检测多种物质”,提高诊断效率,降低成本。
代谢病急性期治疗(以有机酸尿症为例)
- 限制蛋白质摄入,保证热量与水分(葡萄糖静脉点滴、鼻饲),减少机体蛋白分解。
- 纠正代谢紊乱:左卡尼汀100-200 mg/kg/d,碱性药物,维生素B。
- 透析、换血。
代谢病的饮食治疗原则
- 限制前驱物质,保证热量营养,部分疾病可通过饮食调整或补充特殊奶粉/氨基酸粉控制。
- 例:丙酸尿症、单独型甲基丙二酸尿症需去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉。
总结:“不治之症”的曙光
- 病因诊断与筛查方法不断进步,治疗手段包括药物、饮食、细胞、基因等,越来越多遗传代谢病可防可治。
文件下载:
页:
[1]