2024-身体知道答案：免疫系统新科学指南

我非常感谢许多朋友和同事对本文部分内容提出的建议，包括：Danny Altmann、Nick Bainbridge、Leon Barbour、Peter Beverley、Ronald Bontrop、Art Boylston、Nigel Brown、Peter Bull、Geoff Butcher、Mary Carrington、Camilo Colaco、Francesco Colucci、Dan Davis、Paul Edwards、Lars Fugger、Mel Greaves、Samer Halabi、Stephen Inglis、Etienne Joly、Adrian Kelly、Jim Kaufman、Janet Lord、Jim McCluskey、Ashley Moffett、Kay Poulton、Graham Pawelec、Glenis Scadding、John Sinclair、Chris (The Naked Scientist) Smith、Alex So、Paul Travers、Caroline Trotter、Marc Wolstencroft、Geoff Woods、Giles Yeo 和 Rose Zamoyska。科学是一项社会性的、协作性的追求，我很高兴地感谢世界各地的许多朋友和同事，他们慷慨地奉献出自己的时间来分享他们的知识。

我很高兴感谢 TxMiller 基金会的慷慨资助，该基金会是 GenDx 联合创始人 Erik Rozemuller 博士和 Wietse Mulder 博士发起的慈善活动。我非常感谢他们坚定不移的友谊和善意。

Plume Scientific Communication Services 的 Carol Featherstone 在本书初稿准备期间提供了出色的编辑协助。她在编辑科学文本方面的经验非常宝贵。

我非常感谢耶鲁大学出版社的 Frazer Martin 和 Julian Loose 接受这个项目，并感谢他们的出版专业知识，以及 Lucy Buchan、Rachael Lonsdale 和 Sophie Richmond 对手稿的熟练处理。此外，匿名审阅者也提供了精辟的评论，其中一些评论被纳入最终文本。

最后，我的妻子 Suie 和我的家人值得无尽的感谢，他们在实验室的漫长日子里给予我支持。

序幕

智能免疫

解释人体器官功能的最佳方式是什么？我们可以把心脏想象成一个泵，脑子是一种计算机，肺是风箱，肾脏是过滤器。我们经常将器官与这些熟悉的设备进行比较，以了解它们的基本作用。但说到免疫系统，任务就困难得多。它在哪里？它有什么作用？它是如何工作的？它如何让我们保持健康并保护我们免受看不见的敌人的攻击？

我们可能需要不止一个比较点。一种简单的（尽管不可否认是循环的）解释免疫力的方法是将其与“抗病毒”软件联系起来。Elk Cloner是第一个计算机病毒，由匹兹堡的一名学生理查德·斯克伦塔于 1982 年编写，通过软盘附加到 Apple DOS 3.3 操作系统上。 *第一个广泛感染的病毒是Brain，于 1986 年出现。从那时起，抗病毒软件就被迫跟上日益增加的威胁。我们的免疫力是否也同样保持更新以应对每个新出现的威胁？

那么监控摄像头呢？世界上有十多亿个摄像头，英国每十个人就有一个。在任何一天，我们的行动都可能被多次跟踪，因为窥探者会监视非法行为。这可能与我们的免疫系统的方式相对应发现异常行为并发现我们正被危险的细菌感染？

自从第一个人类用石头抵御威胁以来，我们就开始使用武器。你我可能生来就不是好战的，但面对威胁时，我们肯定会诉诸致命武力。目前，除了十几个国家外，所有国家都以某种方式卷入了军事冲突。抵御威胁的经典方法是制造更具破坏性的东西。我们的免疫系统是否以更残酷的力量对抗疾病？

与军事力量相比，将免疫力视为某种形式的外交或“软”实力是否有意义？缓和与合作，即共享资源以避免冲突的想法——我们的免疫系统是否也曾做过类似的事情？

事实上，所有这些比较以及其他更多内容都可以合理地用于解释我们的免疫系统。它需要像抗病毒软件一样具有创新性，能够检测威胁、做出强有力的反应并协商缓和。这是一个要求很高的任务，但奇怪的是，对于我们这些受益者来说，免疫系统几乎是隐形的，似乎是常规的。我们的防御功能无需我们再三考虑，我们也不了解系统如何工作和适应。身体甚至允许自身的一部分被移除；脾脏、扁桃体、腺样体、阑尾都可以消失，而不会影响我们的整体健康。免疫力不引人注目但范围广泛，无处不在，多余但必不可少，强大但遥远。

在这本书中，我认为我们的免疫系统的作用远不止保护我们免受感染。它庞大的细胞、蛋白质和化学物质渗透到身体的每个部位，参与炎症、愈合、修复和维护，甚至参与大脑的连接。它是我们身体智能系统的一部分。它知道何时何地出现问题、疾病或伤害，并协调快速反应。我们的免疫力对生命至关重要：我们中的许多人在衰老时死亡只是因为我们的免疫系统失效，我们被感染夺去了生命。

我们的免疫保护系统渗透到每一个组织和每一个细胞。这引出了一个重要的问题：为什么它不免疫系统能保护我们免受所有疾病的侵袭吗？如果我们的防御能力如此强大，为什么它不能让我们摆脱心脏病、神经退行性疾病、癌症或肥胖等慢性疾病？其中一些健康负担似乎对最复杂的防御系统也是一种挑战。期待我们的免疫系统保护我们免受所有疾病的侵袭似乎很荒谬，但正如我们将看到的，无论何时我们的细胞受到何种损害，它都会参与其中。

从更实际的角度来说，为什么我们没有研制出针对所有传染源和癌症的有效疫苗？有人可能会说，我们的免疫系统只有在识别外来物质（如感染病毒）时才会起作用，而大多数慢性疾病都不是这种情况。但这可能只是故事的一部分，因为我们现在认识到，我们的免疫系统必须对肠道和皮肤上的数十亿外来生物无动于衷。子宫中正在发育的胎儿实际上是外来的，因为它一半的蛋白质是由父亲的基因编码的。因此，外来物质并不足以引起我们的防御警觉。

我们的免疫系统的任务是了解身体何时何地出现问题，并进行适当的处理。那么，它如何区分接触危险病毒的蛋白质和无害蛋白质？它如何处理或无法处理与上述两种情况无关的伤害或疾病，如癌症或动脉阻塞？

我们的免疫系统不仅不能充分保护我们免受慢性疾病的侵害，而且似乎还是许多慢性疾病的诱因。自身免疫性疾病，如糖尿病、多发性硬化症、过敏和哮喘，都会引发针对我们自身组织的攻击性反应。令人担忧的是，其中一些疾病正变得越来越普遍。为什么我们的防御系统会攻击它本应保护的东西？为什么本来可以拯救的东西有时会致命？这与我们现代的生活方式有关吗？

理想情况下，我们希望我们的防御系统能够应对所有疾病，即使它们不涉及感染。这引发了另一个基本问题：它如何区分受伤或受损的组织和正常组织？纵观历史，我们如何疾病的定义随时尚而变化*但如前所述，一个常见因素是细胞损伤，无论以何种方式造成，都会对正常功能造成威胁。正如我们将看到的，最轻微的伤口都会导致免疫系统立即发出战斗信号，这让人更加困惑，为什么在慢性疾病中组织受损时，我们的免疫系统不仅无能为力，而且具有破坏性？

随着我们知识的进步，我们找到了不久前似乎不可思议的有趣问题的答案，例如我们如何能够制造针对任何外来蛋白质的抗体，即使是来自我们从未遇到过的不知名生物的抗体？我们第一次了解到免疫力是偶然的，在我们知道细菌存在之前，它的力量和特异性就被用来对抗天花等疾病。在利用免疫系统的力量和特异性最终根除天花之前，有超过 3 亿人死于天花。这一惊人成就无疑与将人类送上月球一样重要。

我们大多数人对疫苗如何产生针对感染生物体的抗体只有基本的了解，最近的 Covid-19 疫情让我们深刻认识到了这一点。正如我们将看到的，我们现在已经对我们的免疫系统有了足够的了解，能够利用它来制造更智能的疫苗。不仅是疫苗；现在我们能够以更具创造性的方式操纵免疫系统产生的蛋白质和细胞，就像已经使用抗体来对抗关节炎和癌症等各种疾病一样。

我们将探讨这些进展，以及我们对疾病及其原因缺乏的一般知识。鉴于我们的免疫系统是如此无形，而它所要对付的微生物又是看不见的，因此，在人类 20 多万年的历史中，我们一直对感染及其控制一无所知，这是可以理解的。即使在今天，尽管我们一直担心这个问题，但大多数人都不愿意深入研究它。不久前，我参加了在拉斯维加斯举行的一次会议，广告牌上写着：欢迎唐尼·奥斯蒙和美国微生物学会。那一周，两种不同的文化在“第二次机会之城”发生碰撞。当代表们从一次会议中蜂拥而出时，一位路人问我，这些衣冠不整、拿着会议文件夹、挂着名牌（所以“不像拉斯维加斯”）的人在那些肆无忌惮的赌徒中间干什么。当我告诉她我们是在参加一个研究细菌的会议时，她回答说“真恶心！”然后走开了。

伦敦卫生与热带医学院的已故卫生学教授、自称厌恶学家的瓦尔·柯蒂斯认为，这并不奇怪。1想到细菌、腐烂的食物或粪便，我们的自然反应是畏缩——一种令人肠胃翻腾的生理反应。我们的厌恶机制一触即发，在进化史上发展成为一种远离任何潜在传染源的适当方式。这种反应在我们人口稀少的过去相当有效，但现在我们拥有了知识，也有必要变得更加明智。

直到一个半世纪前，当某些细菌被确认为致病因素，并被谴责为人类真正的杀手时，我们才最终接受了医院消毒的要求以及卫生、个人卫生和公共卫生计划的重要性。这在某种程度上错误地强调了我们家里的清洁，因此我们现在用消毒剂擦拭厨房表面，而消毒剂制造商却徒劳地声称可以杀死 99% 的常见细菌。我们扔掉了过期的食物，尽管正如我们将看到的，大多数细菌在最坏的情况下也是无害的，在最好的情况下也是有益的。我们都是细菌恐惧症患者，即使没有达到千万富翁霍华德·休斯的水平，他脚上还带着纸巾盒四处走动；但我们对疾病、感染和微生物的一般了解——以及我们身体用来保护我们的免疫系统的一般了解——仍然不足。我们周围都是微生物，它们快乐地生活在我们体内、体表和周围的各个地方。由于进化的巧合，只有十亿分之一的微生物能够给我们带来难以言喻的痛苦。3幸运的是，我们的免疫系统能够很好地区分少数有害微生物和无害微生物。

但它并不是万无一失的。一旦少数潜入其防御的极其危险的生物的感染被控制，疫苗或抗生素，我们就会变得自满。正如我们对 Covid-19 的反应所表明的那样，我们必须集体地不断提醒自己如何避免被他人感染。历史表明，我们一再未能吸取这些教训。我们的文学和语言，甚至像“Ring-a-Ring-a-Roses”这样的童谣，都让人想起无知更容易被原谅的时代。

通过自然选择的过程，数百万年前我们的远古祖先就形成了对所有疾病的抵抗力。要生存下来，就必须通过不断完善防御系统，领先新出现的威胁一步。随着时间的推移，我们防御系统中的每一个漏洞都被分子创可贴所覆盖，就像抗病毒软件补丁不断应用于对抗创新的病毒软件程序一样。正如我们将看到的，这意味着我们的免疫防御系统充满了漏洞和修补过的缺口。它是复杂的、混乱的，希思·罗宾逊，但它的工作方式，幸运的是，大多数时候，是纯粹的诗意，经过精心调整，非常有效。

因此，我坚信了解微生物和免疫力的重要性，这有助于我们照顾好自己的健康。大多数时候，我们都不知道我们的免疫系统在不断工作，以确保我们保持健康。我们依靠我们的直觉、父母传授的技巧，有时也依靠知识渊博的医生。在大多数情况下，这对我们很有帮助。神奇的是，身体可以自我修复。这种情况是无与伦比的，除了生长的晶体：破碎的杯子、玩具、建筑物、城堡或汽车会一直损坏，直到我们修好它。就我们的身体而言，任何轻微的损伤威胁、任何伤口、任何任性细菌的入侵，都会被幸运地击退，恢复原状，因为我们的免疫系统奇迹般地帮助身体重建。

为什么了解免疫力的工作原理对我们很重要？嗯，它并不是万无一失的，偶尔也会出错，让我们生病。事实上，一些科学家声称我们是地球上疾病最多的物种。如果是这样的话，也许我们应该找出原因？甚至有人认为，疾病具有进化优势，因为它以积极的方式塑造了人类社会。例如，欧洲因瘟疫导致的人口下降促成了宝贵的社会变革：封建制度的崩溃和人口增加稀缺农业劳动力的议价能力最终促成了文艺复兴。不幸的是，一半的劳动人口不得不死去，剩下的农业工人的技能才得到重视，科学、医学和艺术才得以蓬勃发展。疾病和战争与冲突一样，都是我们文化的一部分。而且——乐观地说——疾病刺激了医学的进步，例如最近的 Covid-19 大流行，为疫苗技术带来了非凡的推动力。

因此，对于我们开头提出的问题——我们的免疫系统是什么？——的初步答案是，它存在于我们体内的任何地方，在我们的血液中循环，渗透到我们器官的每个角落，随时准备谈判和平或消除几乎任何威胁。

在这本书中，我经常用军事防御来比喻免疫系统如何让我们保持健康。这只是为了引导想象力，请不要太当真。

我应该声明另一种文体上的矫揉造作。在这个话题中，很难避免拟人化，即将人类思想归因于某个物体，无论如何，大多数人都知道不要从字面上理解它们。分子免疫学研究通常以拟人化的方式进行解释，但据我们所知，细胞和分子没有意图。它们是没有思想的、自主的单位，保护着我们，因为如果它们不保护我们，我们——和它们——就不会在这里。同样，细菌是完全没有目的的实体，除了制造更多的细菌。我们根据自己的行为来概念化细胞和分子的“策略”，我厚颜无耻地利用细胞、分子和细菌在防御和疾病方面的相似性，好像它们有意图一样，当它有助于说明观点时。我明白，一些简化可能会与一些专业免疫学家产生矛盾。

这本书在科普和教科书之间架起了桥梁。对基因、细胞和蛋白质有基本了解的读者、科学和医学生、技术人员、研究人员、护士、医生和生物技术投资者可能会发现它丰富了他们对免疫的看法。我希望这本书的写作风格能引起人们的好奇和兴趣。这本书也吸引了有志向的非科学家，包括任何接触过免疫影响的疾病的人，比如我们当中 5% 的人患有自身免疫或过敏症。尽管有些概念可能很难理解，但我希望每位读者都能理解免疫系统解决保护身体所带来的许多问题的奇妙方式。

公平地说，过去，由于免疫学术语晦涩难懂，人们对此相当难以理解。但最近几十年的分子生物学革命促使公众对免疫学有了更多的了解，这在一定程度上得益于蓬勃发展的生物技术行业。免疫学已从医学研究的附属品发展成为中心研究领域，并成为我们健康大多数方面的重要考虑因素。随着我们发现免疫学的工作原理，它激发了人们对从生态学到大脑等一系列学科的兴趣。通过撰写本书，我想解释一些令人兴奋的进展，并分享我对该学科的热情。有些发现令人震惊，发现这些发现的科学家的神奇才华令人惊叹。

本书的前半部分详细解释了免疫系统的工作原理以及它在抵御我们可能遇到的各种传染性生物方面所面临的挑战。第二部分更深入地探讨了与免疫相关的疾病和病症类型，以及我们通过研究一些专门领域（例如其他物种，包括微生物）所学到的知识。书中还涉及一些当前关注的问题，例如免疫系统如何影响衰老、肥胖和心理健康。我加入了一些题外话、反思和免疫学研究中一些不那么光彩的片段，以及它所取得的惊人成就，以与主要叙述形成对比。遗传学在多个地方都有介绍，因为它在揭示现代免疫学方面发挥了重要作用，而免疫遗传学是我四十年来的主要研究重点。

整个故事交织着三个主题。（1）我们的免疫力比我们最初想象的要复杂得多，重要得多。它影响着我们健康的大多数方面，而不仅仅是感染。（2）尽管它是我们最宝贵的保护者，但我们的免疫系统该系统具有极强的破坏力，如果不加以控制，就会导致或加剧许多慢性疾病。（3）我们正在寻找创造性的方法来利用其破坏力和特异性来对抗各种人类疾病，如痴呆症、衰老和癌症。

这个主题如此广泛，发展如此迅速，我难免会犯一些错误，误解一些我特定研究领域之外的问题。此外，我没有试图提供全面的参考资料，也没有引用主要发现者，这在这种书里会很麻烦。主要只引用了关键问题或在写作时引起我注意的问题。

[url=] [/url][url=]*[/url][url=] [/url]如果您未满三十岁，您可能很幸运从未需要过软盘，但它们以图像形式继续存在，就像计算机桌面上的“保存”图标一样。

* 世界卫生组织发布了《国际疾病分类》，其中包括倦怠：长期的工作压力，以及肥胖症和其他直到最近才被认定为疾病的状况。

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了解你的敌人和你的朋友

微生物

世界上充满了微生物——细菌、病毒、真菌和寄生虫——其中绝大多数是无害的，但也有一小部分是有害的。它们的多样性给我们的免疫防御带来了严峻挑战。

我们都可能受到隐形微生物的侵害。微生物不会在意名人、财富和地位。创作歌手麦当娜是一位文化偶像，以她的音乐、时尚和生活方式而闻名。她是流行音乐界的幸存者之一，她的职业生涯长达四十年。几乎终结这位流行音乐女王统治的，是一场与魅力截然相反的细菌感染，她被送进重症监护室，昏迷了四十八小时。据她自己说，她可能没能活下来。麦当娜感染的来源尚不清楚，但可能是由于原本无害的细菌进入她的血液，导致全身感染和免疫系统过度反应。

严重感染可能来自四大类微生物的不同成员：细菌、病毒、真菌和寄生虫。通过了解它们是什么、它们在哪里以及它们如何传播，我们可以更好地了解我们的免疫系统。让我们依次看看每一组。

细菌

细菌是自由生活的单细胞生物。我们与它们的关系比与大多数其他生物的关系更为密切。它们塑造了我们的历史，并将继续塑造我们的命运。有些细菌的名字就像奇异的芭蕾舞女演员：奈瑟氏菌、克雷伯氏菌、耶尔森氏菌、博德特氏菌、沙雷氏菌、密螺旋体。 *尽管如此，我们仍然害怕它们，并试图摆脱它们。但无论我们多么频繁地洗手或在工作台上泼洒消毒剂，我们都无法摆脱与它们的接触。我们呼吸的每一次空气中都有它们。我们喝的水中也有它们。我们每走一步都会踩到数以万亿的细菌。我们很难意识到细菌的数量到底有多少，但我们赖以生存的地球生态就是微生物组成的。在约 1 万亿种细菌中† ，我们仅知道几千种，但它们加起来为地球带来了 100 亿吨碳，而我们自己只产生了 0.06 亿吨。 1海洋中的细菌数量是宇宙中星星数量的 1 亿倍。 2细菌已经存在了 36 亿多年，而我们只有 20 万种左右。当我们消失后，它们仍会存在。

在数量众多的细菌种类中，绝大多数细菌都是无害的。其中一些细菌在我们的皮肤、牙齿和肠道中。我们体内和体表都携带着一千多种不同的细菌，即我们的微生物组或微生物群，数量与我们的细胞相当甚至超过我们的细胞。这些过客生物总共携带多达 2000 万个微生物基因，大约是我们的 1000 倍。我们每个人都有自己的一套多达几十万亿个微生物，就像指纹一样个人化，如此个人化，以至于电脑鼠标上的一组细菌可以追溯到使用它的特定个体。微生物与我们形成了如此特殊的亲缘关系，以至于我们所认为的自我实际上是一个群体人类细胞、细菌和病毒。有句话可以形容：我们是全生物，是物种的组合。出生后，我们从母亲的阴道和乳房获得细菌，以某种接力的方式，在几代人之间传递接力棒。到我们三岁时，我们的微生物群已经形成，此后它可能会影响我们的一切，从我们的体重、痴呆倾向，甚至我们对癌症治疗的反应。3

我们体内携带的无害细菌不仅不会造成问题，反而对我们的健康和免疫力至关重要。我们之所以知道这一点，是因为我们可以在实验室中培育出缺乏这些细菌的老鼠，即所谓的“无菌老鼠”，将这些老鼠隔离饲养以防止污染。事实证明，与拥有大量有益细菌的兄弟姐妹相比，这些动物的免疫力非常差。对于老鼠来说，我们体内携带的细菌帮助我们制造必需的维生素、消化植物纤维和分解毒素。最重要的是，拥有健康的微生物群，也就是酸奶广告中所说的好细菌，可以通过调节我们的免疫力和防止坏细菌的侵袭来保护我们免受疾病的侵害。4我们也开始了解我们所吃的食物和所服用的抗生素如何影响我们微生物群的丰富度和健康。

如果细菌确实是我们身体的一部分，那我们为什么如此害怕它们？原因是，有一小群细菌，即病原体，它们数量极少，但却非常重要，它们是极度反社会的沉默杀手。病原体和共生菌之间并不总是有明显的区别，而且正如麦当娜所发现的，某种生物是否致病取决于具体情况。皮肤上一种原本无害的生物——葡萄球菌，如果进入伤口，在某些情况下会导致致命的感染。在医院里，其他所谓的机会性细菌，如艰难梭菌，可能会感染正在接受抗生素治疗的病人，并产生致命的毒素。贫穷、营养不良和过度拥挤会使人更易感染，但你可能不会因为富有或出名而免受其害。肺结核，也称为结核病，在小说家 DH Lawrence 和 George Orwell 以及美国第七任总统 Andrew Jackson 都曾患上过这种病。我们当中有四分之一的人感染了结核分枝杆菌，但是，如果我们保持健康和营养充足，大多数人就能免受这种细菌的感染。

其他邪恶细菌会分泌出剧毒的神经毒素，如破伤风或肉毒杆菌，可导致瘫痪。肉毒杆菌毒素用于化妆品行业，但几克（不到一茶匙）就足以杀死英国的所有人。矛盾的是，其他一些毒素的损害是身体反应的间接后果。女性中毒性休克综合征是由所谓的超抗原引起的，超抗原是一种由通常无害的金黄色葡萄球菌在吸水性极强的卫生棉条中生长产生的蛋白质。这种蛋白质会不加区分地刺激免疫系统，导致细胞因子风暴，即一系列引起免疫恐慌的化学警报信号。其他细菌含有一种简称为 LPS 的分子，一旦被免疫系统检测到，就会触发信号来激活炎症。这些细菌会引起一些令人不适的感染症状，如高烧，如果脑部发生急性炎症，可能会升级为败血症和脑膜炎。其他病原体在呼吸道定植，产生毒素和炎症，导致白喉或百日咳。细菌毒素也可能污染食品或水，例如霍乱。更常见的是沙门氏菌引起的食物中毒和某些大肠杆菌菌株引起的腹泻病，如果摄入受污染的食物。

随着抗生素耐药性细菌的出现，我们开始意识到细菌性疾病已被征服的印象是错误的，需要不断发展免疫策略。我们必须对我们周围的无害细菌保持健康的尊重，并对病原体保持警惕。

病毒

病毒和细菌一样无处不在，但我们对它们中的大多数却浑然不知。在一茶匙海水中，我们可能会发现超过一百万种不同的细菌，但病毒却有十亿多种，种类繁多。同样大小的土壤中病毒的数量是细菌的十倍。病毒的数量超过了地球上所有其他形式的生命，数量惊人，达到 1 × 10 31 （即 10 后面有 31 个零），虽然数量如此之小，但如果将它们首尾相连，长度可以达到 1 亿光年。年。2我们的微生物群中有无数的细菌病毒，它们影响着细菌的范围。与较大的自由生活的细菌不同，病毒只能进入细胞内繁殖，而细胞通常会在此过程中死亡。这些核酸包裹被称为“包裹在蛋白质中的坏消息”， *但与细菌一样，大多数病毒都不是恶性的。病毒的大小各不相同，尽管它们都比细菌还要小。在一些较小的病毒中，基因密集排列，蛋白质以巧妙的方式编码在核酸代码中，以在最小的空间中保留尽可能多的信息。这种极简主义策略对某些病毒有效，但其他较大的病毒，如爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV) 和巨细胞病毒(CMV)，则充满了基因，其中许多基因通过制造蛋白质诱饵来逃避免疫系统。

一些病毒在占领细胞后，会集结一支子代大军，在警报响起之前，它们就会爆发出来，准备感染邻近的细胞。其他病毒大部分时间都保持隐蔽，通过整合到宿主基因组中，或只是静静地待在细胞中，以 DNA 的一段形式存在。这些潜伏感染对免疫系统来说是看不见的，病毒可以潜伏数年，直到有机会再次发动攻击。例如，单纯疱疹病毒会悄悄地隐藏在神经元中，只有在免疫防御能力较低时才会重新激活，以使其存活和传播，从而产生痛苦的唇疱疹。美国宇航局发现，在太空旅行的压力下，潜伏病毒在宇航员体内被重新激活。5

数百万年来，许多病毒与宿主（包括我们和我们的祖先）共同进化，实现和平共处，与宿主免疫系统形成契约。此外，我们的基因组中充满了古老的名片，即过去病毒的片段，占据了我们至少 8% 的 DNA。2其中一些入侵似乎是有益的：我们的大脑发育、尾巴的消失、语言发展能力和神经元连接的形成可能都归功于病毒元素。而且，如果没有病毒基因对胎盘发育的有益作用，我们可能仍在产卵，我们将在后面的章节中讨论这一点。6

尽管大多数病毒都是良性的，但不可否认的事实是，与细菌一样，一些病毒也造成了毁灭性的疾病，从天花和麻疹到艾滋病，再到最近的新冠肺炎。在某些情况下，疾病是由于细胞直接被破坏而引起的。例如，脊髓灰质炎病毒通常会感染肠道，但如果它进入中枢神经系统，神经元就会被破坏，从而导致瘫痪。据我们所知，在大多数情况下，这对病毒几乎没有任何好处。与一些细菌感染一样，损害可能是由我们的免疫防御反应过度引起的。

由于病毒无法在细胞外存活很长时间，它们已经发展出一些创造性的方法来确保它们能够迅速传播。咳嗽和打喷嚏是引起感冒和流感的呼吸道病毒感染的典型症状，它们可以确保病毒能够传播到新的宿主。产生急性、短暂感染的病毒会疯狂地散播大量颗粒，以最大限度地增加找到新宿主的机会。流感病毒在寒冷条件下的存活时间比在温暖条件下更长，因此在人们待在室内并关闭窗户的冬季，流感病毒的感染率更高。相比之下，生活方式更悠闲的病毒会长期存活在宿主体内，并能够以低剂量间歇性散播。

我们将在后面的章节中看到，一些病毒（如天花）的疫苗已经成功研制出来，但其他病毒对我们的努力却没有效果。艾滋病毒疫苗失败的原因在于病毒突变速度太快，因为当产生抗体时，新版本的病毒就会出现并逃脱识别。流感病毒也是一个移动的靶点，经常改变其成分，因此针对上一季病毒产生的抗体不再有效。

尤其令人担忧的是，病毒从其他物种传播给我们。艾滋病毒可能是从灵长类动物（如黑猩猩）传播给我们的，它直接破坏免疫系统，从而导致艾滋病。最终杀死艾滋病患者的不是病毒本身，而是其他“机会性”病原体，这些病原体通常受艾滋病毒破坏的免疫力控制。四十种不同的非洲灵长类动物都感染了类似的病毒，但由于数千年来的适应，它们的宿主几乎没有受到影响。共同进化。很难为新流行病做好计划， *就像 Covid-19 的情况一样，它很快就变成了一场大流行。Covid-19 的病因 SARS-CoV-2 对人类来说是新病毒，我们没有通过先前接触而建立的免疫力。未来，其他致命冠状病毒无疑会袭击我们，但我们无法预测这种情况何时发生，也无法预测我们目前拥有的任何疫苗是否有效。Covid-19 打消了人们对未来病毒大流行可能性的任何自满情绪。它推动了疫苗技术的发展，强调了我们对抗病毒的少数工具之一——免疫干预的价值。

还有其他病毒跨物种传播的例子。流感等病毒在鸡和猪之间传播，然后再传给人类，在人类中，它们的致病性可能更强。我们体内的麻疹病毒可能源自牛瘟病毒。这些病毒已经适应了它们长期存在的宿主，这些宿主的症状可能较轻。它们已经进化到可以入侵、复制和传播的程度，宿主的死亡对它们没有任何好处，因为当宿主死亡时，它们的传播链就会突然停止。

因此，与细菌一样，我们无法避免病毒，但只要我们及早发现病毒，我们就有疫苗接种、戴口罩和感染后隔离等工具来减轻有害病毒的传播。

真菌

真菌和细菌一样，都是独立生存的，但它们的细胞更像我们的细胞。细菌和病毒可能在数量上保持着记录，但就可见的存在而言，真菌更胜一筹。在美国俄勒冈州，一大团分枝丝状真菌，即菌丝体，覆盖了 9.7 平方公里的面积。2真菌种类可能超过 250 万种，迄今为止只有 10% 已被发现。它们的大小不一，从单细胞酵母到蘑菇和毒蘑菇，以土壤中的死亡物质为食，还有几乎无限的各种其他食物来源。与我们不同，但与细菌一样，真菌不吃它们的食物——它们在食物中游动。

然而，就像细菌和病毒一样，大多数真菌都是我们的朋友。有些真菌被我们用来制作面包、奶酪和啤酒，以及制作迷幻药和抗生素等药物。真菌无处不在，它们寄居在我们的头上、脚上和其他地方，偶尔会引起鹅口疮等轻微感染。大多数真菌是无害的，但有些真菌可能是致命的，尤其是当免疫系统受到抑制时，比如艾滋病患者，他们可能会被常见的真菌感染所击垮。

1812 年和第一次世界大战期间，拿破仑军队士兵的双脚由于暴露在潮湿、不卫生的环境中，长期如此就会导致真菌感染，从而加剧所谓的战壕足。1998 年和 2007 年英国格拉斯顿伯里音乐节的泥沼中幸存下来的士兵也出现了类似的症状，尽管症状可能要轻得多。运动员们都很清楚，真菌在雨靴和运动鞋潮湿、不卫生的内腔中滋生。有些真菌不仅会对我们的双脚造成其他问题。念珠菌是一种酵母菌，是一种单细胞真菌，它可能是皮肤上的无害生物，但如果有机会，就会侵入我们的喉咙、肠道、阴道、阴茎和手指甲。过去，头皮的真菌感染——癣，曾使许多儿童因脱发而苦恼。

真菌对人类健康和疾病的影响经常被更有新闻价值的细菌和病毒所掩盖，但真菌每年导致 150 多万人死亡。7我们的体温太高，大多数真菌无法繁殖，所以它们往往停留在我们的皮肤上，但是当它们侵入人体时，就会造成严重破坏，就像酵母菌类耳念珠菌一样，它潜伏在医院的设备上，感染免疫抑制的患者。另一种酵母菌新型隐球菌，擅长寄生在我们体内，或者户外腐烂的木头或鸟粪中。在患有艾滋病等免疫缺陷症的人群中，它会导致一种令人不安的脑膜炎。当它感染肺部时，这种真菌太大，免疫系统无法控制。但它不会在那里逗留——为了帮助它侵入大脑和其他器官，它有能力大幅缩小体积。 8我们稍后会看到，类固醇等免疫抑制药物已经成为治疗某些疾病的关键需要削弱免疫力，但它们却让我们更容易受到周围真菌的攻击。

说到微生物组，真菌开始成为我们动植物群的重要组成部分，被称为真菌组。几十年前，我们与细菌、病毒和真菌的大多数相互作用似乎不太可能，但事实上，它们都是我们正常生理的一部分。有人提出，真菌群落的紊乱可能是导致某些克罗恩病的原因，这是一种导致腹痛、体重减轻、疲劳和腹泻的肠道疾病。9至于耐药细菌，耐药真菌也正在出现，人们正在制定基于免疫疗法的策略来对抗它们。10

寄生虫

寄生虫对我们的免疫系统构成了特别的挑战。潜伏在我们的宠物、水和我们体内的人类寄生虫大小不一，从单细胞到几米长不等，在这种情况下，免疫攻击就像是刺穿潜艇。被任何一种蠕虫感染的可能性，无论是比喻意义上还是字面意义上，都让我们毛骨悚然，但我们大多数人的肠道里都有这些不受欢迎的生物。胆小的人可能想跳过接下来的段落。

有些寄生虫，比如有十亿人携带的鞭虫，往往在气候炎热潮湿、卫生条件差的地区更为常见。其他寄生虫则离家更近。英国最常见的蠕虫感染是蛲虫，它在夜间爬出直肠产卵，然后通过抓挠或接触受污染的床单传播。

血吸虫病是一种更为严重的蠕虫感染。这种热带疾病最早由古埃及人描述。虫卵穿过肠壁，随粪便排出，有些则回流到肝脏。免疫系统通常无法消除感染，免疫反应本身也可能造成伤害。

最成功的单细胞寄生虫之一是弓形虫，它感染了全球三分之一的人口，在发达国家很常见。它通过受污染的食物传播。所有温血动物是潜在宿主，尽管其生命周期的有性阶段仅发生在猫身上。11

另一种单细胞寄生虫可导致 18 世纪在非洲被称为黑热病的疾病，它是由格拉斯哥军医威廉·利什曼发现的。这种名为利什曼原虫的寄生虫主要存在于热带和亚热带国家，可能仅限于其昆虫宿主白蛉出现的地方。感染可导致多种后果，从可自我修复的皮肤损伤到严重的面部组织破坏和死亡。某些利什曼原虫物种的近期进化很可能是人类活动造成的，因为利什曼病在美洲没有记录，可能是由早期葡萄牙探险家，特别是他们的狗带到巴西的。另一个亚种利什曼原虫的天然哺乳动物宿主是二趾树懒，这种动物大部分时间都生活在雨林的树冠层，很少与人类接触，不过对雨林的肆意破坏为其提供了新的宿主，其中就包括我们人类。

还有疟疾，另一种古老的热带疾病，尽管疟疾寄生虫是一种名为疟原虫的单细胞生物，直到 19 世纪末才被发现。全球约有 40% 的人口面临感染这种通过蚊虫叮咬传播的寄生虫的风险。它每年导致 200 万人死亡，其中一半是五岁以下的儿童，据估计，它杀死了有史以来一半的人类。12疟疾是意大利语mala aria的误译，意为污浊的空气，因为人们最初认为这种疾病的病因是沼泽中飘出的空气。在阿尔及利亚一家军队医院工作的法国医生 Charles Louis Alphonse Laveran 首次使用低倍显微镜报告在病人血液中发现了生物。经过巨大困难，他最终让细菌学家相信他找到了病因——一种微小的动物。 1897 年，在印度工作的军医罗纳德·罗斯也曾面临同样的困难，他要让所有人相信寄生虫是通过蚊子传播的。这种巧妙的办法绕过免疫系统的防御系统，直接被蚊子注射到血液中，这种办法曾被人们嘲笑，直到罗斯证明寄生虫存在于以患有疟疾的病人为食的蚊子的胃中。疟疾。几十年来，人们一直难以找到有效的疟疾疫苗，但科学家们乐观地认为，凭借目前的知识，目前正在试验的疫苗可能会改变现状。13

细菌可能是我们的朋友，病毒帮助我们进化，真菌为我们提供有价值的药物，但寄生虫有什么用呢？你可能认为没什么用。但我们在进化的整个过程中都与它们共存，因此消灭它们可能会给我们带来未知的后果，就像从任何环境中清除捕食者可能会破坏其他物种的平衡一样。像细菌和病毒一样，一些寄生虫可能对我们的免疫系统有益。数百万年来，哺乳动物已经进化出一套适合消灭它们的机制。现在我们中的许多人生活在干净的水里，没有寄生虫的负担，我们的设定点就失衡了，增加了各种免疫疾病的可能性。炎症性肠病发病率上升的一个解释是缺乏有助于调节肠道的蛔虫感染。14正如我们将看到的，自身免疫性疾病（如多发性硬化症）以及过敏症的症状可能受到蠕虫的调节。我们稍后会回到这一点。寄生虫可能还有其他积极影响，甚至有报道称寄生虫对人类生育能力有益。15像我们提到的其他一些微生物一样，一些寄生虫能够解除免疫系统的武装；这需要创造性的策略来对付它们。

避开有害微生物，拥抱有益微生物

我们无法避免微生物，它们无处不在，但我们如何对抗这些危险的微生物呢？最终，随着旧世界的发展，旅行增加，人口增长，与动物共享住所和农耕实践被认为为急性感染的传播提供了理想的条件：麻疹、百日咳、白喉、伤寒、猩红热、风疹、流感和天花等群体疾病。拉美西斯五世脸上的病变表明他感染了麻疹，这是一种与牛瘟有关的病毒，大约两千年前与牛和狗的病毒不同。这些传染病需要大量城市人口才能传播，而这些人口的规模只出现在大约六千年前，中东地区出现了这种疾病。随着疾病通过城市传播，并随着贸易传播到更远的地方，随着遗传抗性的出现，疾病的严重程度也随之降低。正如我们稍后将讨论的那样，人类的免疫基因特别多样化，随着时间的推移，幸存者及其后代携带的促进抵抗力的基因版本越来越多。

现代生活为急性感染的出现和传播提供了理想的条件：在市场上接触动物、鸡和外来动物；贫民窟人满为患，卫生条件差，清洁水供应有限；从地球的一端到另一端的旅行非常方便，贫穷和饮食不良。我们已经多次警告我们需要为新病原体做好准备，从非典、尼帕病毒、猴痘和寨卡病毒到 SARS-CoV-2。人类的进化也有黑暗的一面；我们可能滥用了与微生物的友谊，使我们更容易受到 1,400 多种病原体的感染，其中 100-150 种能够引起流行病。16根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，23% 的死亡直接归因于传染病。Covid-19 大流行是对未来新型传染性生物威胁的警告，当已知流行病爆发时，我们应该小心谨慎地避免污染。

可以说，我们非但没有战胜感染，反而助长了感染。有记录显示，直到 18 世纪，新西兰的毛利人都身体健康，很少感染传染病，但肺炎、破伤风、关节炎和皮肤病除外。他们遵循“禁忌”的文化信仰，注重卫生习惯，包括保持水源不受污染。1769 年，英国探险家詹姆斯·库克船长登陆时，他的船带来了天花、麻疹、流感、伤寒、痢疾、肺结核和瘟疫，而毛利人对这些疾病没有免疫力。蒂库拉为纪念 1918 年流感疫情的死难者立起了一座纪念碑，当时的死亡率是欧洲定居者的八倍。这种情况在其他人群中也屡见不鲜，包括美洲人群。如果阿兹特克皇帝蒙特祖玛进行了报复，那么他就是利用梅毒来进行报复。根据一种理论，这种病毒是由克里斯托弗·哥伦布和他的水手从美洲带到欧洲的，他们没有浪费时间。查理八世的军队返回法国后，他们及时将其介绍给他们。欧洲梅毒的真正起源尚有争议，但每个欧洲国家都有自己的假设。在一场指责外国人的游戏中，它在英国、意大利和德国被称为法国病，在法国被称为那不勒斯病，在俄罗斯被称为波兰病，在波兰被称为德国病，在丹麦被称为葡萄牙病，在非洲被称为西班牙病，在土耳其被称为基督教病。17

医院是疾病传播的一个特殊问题。在维也纳工作的匈牙利医生伊格纳兹·塞麦尔维斯因在产科引入无菌技术而被称为“母亲的救星”，大大降低了产褥热的发病率。18、19他发现，医学院学生照顾的女性，如果刚解剖完尸体而没有洗手，死于产褥热的几率是助产士照顾的女性的三倍。19 世纪中叶，他的新奇发明——洗手，并没有得到所有既定医学界的赞赏。他们的嘲笑，加上塞麦尔维斯的个人问题，导致他精神崩溃，被送进精神病院，仅仅两周后，他就因坏疽伤口而死，这对他的职业来说太残忍了。直到他死后，细菌理论才被接受，良好的卫生习惯才被引入医院，并由英国外科医生约瑟夫·李斯特推广。塞麦尔维斯的默默努力无疑挽救了许多人的生命。顺便说一句，他的名字作为哲学信条塞麦尔维斯反射而流传，即拒绝推翻既定信念的新知识的倾向。另一位先驱性细菌运动家约翰·斯诺博士在 19 世纪 50 年代打破了布罗德街苏豪区输送受霍乱污染的水泵，同样挽救了许多人的生命，因此他也不能被指责有这种反射。20

自从利斯特事件发生以来，从外科医生到护理人员，医院工作人员都意识到良好无菌技术的必要性。但耐药细菌在充满使用抗生素的免疫抑制患者的医院中茁壮成长。通过 DNA 测序检测可以揭示这些细菌在医院中残留的程度，即使经过深度清洁也是如此。21加剧这一问题的是全球范围内令人震惊的抗生素滥用，这是这个问题我们以后再讨论。22医院并不是唯一用暖风或喷射式干手器取代一次性纸巾的公共场所，尽管研究表明，其中一些干手器非常不卫生，最好还是用衣服擦手，而我们很多人都这样做。23

医院里的污染问题已经够多了，但我们日常生活中的情况又如何呢？外出时，肥皂和水通常就足够了，但在家里，频繁洗手肯定是没有必要的。过度洗手会去除手上的天然抗菌油；一些“抗菌”肥皂已被禁止使用，因为它们有毒，而另一些则无效。对细菌的恐惧加剧了某种程度的偏执，我们想象危险的生物无处不在，需要被杀死。消毒剂和消毒湿巾的制造商暗示，除非我们试图消除家里的所有细菌，否则我们就会成为贱民，这是一项不可能完成的任务。好心的父母责备孩子把手指放进嘴里，在地上玩耍，这毫无危害。如果要立即食用食物，用裸手触摸包括肉类在内的食物，并没有什么不妥，因为细菌需要时间来复制。当我们把食物放在温暖的地方几个小时时，问题就来了。当然，病毒不会在食物上繁殖，只会在宿主细胞中繁殖，所以如果你得了流感或新冠肺炎，戴口罩现在被普遍认为是一种明智的预防措施，但并不总是必要的；例如在乡间散步时。

困惑？害怕？你并不孤单。细菌恐惧症，即对我们周围看不见的细菌的恐惧，即使这些细菌无害，这种恐惧并不罕见。正如我们稍后会看到的，缺乏与微生物世界的健康联系可能会加剧慢性疾病的增加。由于在日常生活中无法避免接触微生物，我们必须相信我们的免疫系统、疫苗的保护以及合理的卫生水平。当我们旅行时，特别是在已知流行病爆发时，我们大多数人都会确保自己受到适当疫苗的保护。我们正在学习如何对付更有害的微生物，以及如何与其他人相处，他们是我们的终身旅伴。

我希望这篇简短的微生物之旅能让你相信，我们预防感染的最好方法就是变得聪明，利用我们的知识与无害的细菌共存，对抗有害的细菌。在医学院的时候一位名叫彼得·皮奥特的研究人员向他的教授咨询一个项目，教授告诉他“传染病没有未来”，因为“它们都已经被解决了”。正如他在回忆录《没有时间可以浪费：一生追寻致命病毒》中所述，皮奥特后来发现了埃博拉病毒。事实上，我们已经了解了传染病的病因，但尽管有皮奥特的导师，微生物的种类和复杂性仍让我们在未来面临许多致命的挑战。让我们看看我们的免疫系统是否能胜任这项任务，如果不能，我们如何利用从研究中获得的知识进行干预。

* 细菌不太浪漫的名称包括葡萄球菌和芽孢杆菌。

† 细菌是复数，而细菌是指单数，尽管它通常指的是细菌。

‡ “微生物组”和“微生物群”这两个术语经常互换使用，但前者实际上指的是微生物基因组，而后者指的是微生物生物体。

* 归功于移植先驱彼得·梅达沃爵士。

* 如果一种疾病经常在某个群体或人群中发现，则该疾病属于地方病。流行病是指在特定群体或人群中爆发的疾病。如果它传播到几大洲的许多人，则属于大流行病。

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策略与资源

免疫的基础免疫

要进入人体内部，传染源必须首先穿透一道坚固的防御屏障——我们的皮肤。一旦越过这道屏障，它们就会遇到具有各种专门作用的白细胞大军。这些细胞不断在血液、淋巴管和腺体中循环，遍布全身，随时准备协调对入侵者的反应。

在达明安·赫斯特的雕塑作品《一千年》中，蛆虫从腐烂的牛头中爬出，牛头被放置在一个集装箱大小的矩形玻璃柜中。苍蝇在被一盏发亮的蓝灯电击之前，会在这个空间里短暂地探索一番。腐烂的肉中出现的生物提醒我们，我们所有人最终都会经历什么。这也许还有助于我们理解为什么亚里士多德的生命自然发生理论直到 19 世纪才变得可信，当时弗洛伦斯·南丁格尔写道：“特定疾病学说是软弱、无文化、不稳定的思想的避难所，而现在医学界就是由这样的人统治的。没有特定的疾病，只有特定的疾病状况。”

在经历了这么多感染和流行病之后，她是否在挑战细菌理论？当时怀疑论者越来越多，巴黎科学院为平息争论提供了奖励。路易斯·巴斯德接受了挑战，用天鹅颈烧瓶进行了著名的演示。当汤在烧瓶中煮沸时没有生命出现，因为颈部的曲线阻止了任何来自外界空气的颗粒进入。但是，颈部折断后不久，细菌进入了无菌肉汤，生命就神奇地出现了。一个简单的例子是将一个装有无菌营养琼脂（由海藻制成的胶状物）的培养皿暴露在空气中几分钟。在体温下孵育过夜后，会出现一系列闪闪发光的斑块——淡色调的菌落，每个菌落都包含数十亿个生物。或者，你可能想要创作自己的当代艺术装置，只需将一些肉从冰箱中取出几天即可。为什么牛死后如此脆弱，而活着时却受到保护？答案是以组装一支极其复杂的细胞、蛋白质和化学物质大军为代价的。

我们对国防的全面投资

让我们天真地比较一下我们机构在国防方面的投资与政府的投资。军事防御并不便宜。根据斯德哥尔摩国际和平研究所的数据，美国在武装部队上的花费超过 9000 亿美元。这仅占其 GDP 的 3% 多一点，与沙特阿拉伯等一些国家相比，可以说这只是小巫见大巫，沙特阿拉伯将其公民现金的 7% 以上用于武器。大多数国家在军事硬件上投入了大量资金，我们希望这些资金永远不会用于战争，到 2024 年，全球军事硬件将超过 2.4 万亿美元。我们可能会再增加至少几千亿美元用于网络安全。

这些数字很大，但当我们计算我们在生物防御感染方面的投入时，我们发现我们必须投入比这多得多的资金。从生物学上讲，我们对安全非常痴迷。通过计算参与免疫防御任何方面的基因数量，可以进行粗略的估计。我们的武器库中不仅有制造抗体的基因，还有制造物理屏障、化学武器、病原体探测器、病原体陷阱、杀伤细胞、吞噬细胞、预警分子、信号蛋白、破坏性酶、凝血蛋白、信使分子、寻路化学物质、淋巴结、淋巴管等蛋白质的基因。甚至有证据表明，与免疫防御相关的基因具有味觉的基因负责参与免疫监视的分子。1总的来说，防御基因至少占我们所有基因的 10%，很可能远不止这个数字。2数百个基因，其中许多以前没有被怀疑参与防御，现在已知会影响我们的免疫力。3由于基因具有多重任务，因此不可能确定一个准确的数字。这就像问一个国家有多少资源（人力和物力）实际上参与了一场战争；最终，除了少数出于良心拒服兵役的人之外，所有人都会被卷入其中。同样，我们的许多基因都会制造多功能蛋白质，既执行和平任务，也执行防御任务。我们只有大约 21,000-25,000 个表达基因，不足以让每个基因都承担一项单一的专门任务。许多基因编码多用途蛋白质，就像多功能的乐高积木一样，除了在需要时处理防御任务外，还执行清理废弃蛋白质等家务功能。

防御在我们的 DNA 中占有重要地位。由于涉及的基因太多，任何一个基因因突变而失去功能都可能导致免疫缺陷，目前已发现 400 多种不同类型的免疫缺陷， *但由于内在冗余，许多免疫缺陷在正常情况下都很轻微或无法检测到。然而，一些最严重的免疫缺陷需要彻底改变生活方式，无论是生活在无菌环境中，还是只是极其谨慎地避免被感染。由于无法接种活疫苗，这些患者表面上可能看起来非常健康，但他们看不见的疾病可以理解地让他们感到脆弱，并对被感染感到偏执。

我们往往低估了我们在防御上投入了多少资源，因为我们的免疫系统是分散的：除了脾脏之外，没有其他主要的免疫器官，而脾脏无论如何我们都可以不用它。防御就像游击队一样遍布全身：分散、灵活、机动。为了应对进化过程中许多反复无常的威胁，我们的免疫系统逐渐获得了创新和修改、调整和适应。它不是巴西利亚；它更像大都市伦敦，街道狭窄曲折，庄园庞大——混乱，但大多数情况下，白细胞都是有功能的。你可能认为这会使研究变得困难，但幸运的是，至少可以通过抽取少量血液样本轻松获取其中的一部分。每滴血液中含有数以万计的各种类型的白细胞，它们永远处于防御模式，攻击任何不速之客，随时准备采取行动。很快，我们将研究这些白细胞的种类，但首先我们应该考虑我们最简单、最宝贵的保护资产——我们的皮肤。

皮肤：我们柔软而又坚韧的外表

如果我们在密封之前用高温杀死赫斯特玻璃柜中的所有生物，肉几乎永远都可以食用。这是罐头的原理。同样，如果我们能阻止任何微生物进入我们的组织，我们肯定是安全的，不是吗？就像城堡的墙壁，最古老的防御形式，我们的皮肤是一个由细胞和分子哨兵把守的物理屏障。它是我们最大的器官，占体重的 16%，覆盖面积约为 2 平方米。除非受到伤害、烧伤、咬伤或擅长挖洞的聪明寄生虫的伤害，否则皮肤是入侵者无法穿透的。

表皮是皮肤的外层，由坚韧的细胞组成，表皮的表层已经死亡，并不断脱落。人们普遍认为，室内灰尘是由死皮组成的。事实上，我们皮肤的大部分外层会在洗澡时脱落，使室内尘螨无处可吃。新的皮肤细胞在表皮下方很远的地方形成，需要一个月的时间才能到达表面。表皮下面是一层厚厚的真皮，其中包含神经和血管、汗腺和毛囊。真皮中的胶原蛋白使皮肤具有强度和柔韧性，但如果过度拉伸，例如在怀孕期间，这一层可能会撕裂，留下妊娠纹。真皮下面是一层脂肪，用于隔热，并在皮肤暴露在阳光下时产生激素和维生素 D。脂肪对免疫力还有其他意想不到的影响，我们将在第 20 章中看到。

正如人类历史上社会所发现的那样，即使是最坚不可摧的城堡，在其入口处也会有弱点。皮肤上皮层无缝延伸至口腔、肺、肠道和泌尿生殖腔，形成巨大的隧道，从拓扑学上讲，这些隧道位于体外，因此会暴露于来自灰尘、食物和空气的各种细菌。这些内部通道的表面被称为粘膜，因为它们内衬有细长散乱的分子，这些分子结合在一起形成一层黏糊糊的黏液层，可以捕获微生物。它们浸泡在含有溶菌酶等抗菌剂的液体中，溶菌酶是唾液和泪液中的一种酶。另一个潜在的防御弱点是屏障被我们的 500 万个毛囊刺穿。它们受到一种油性酸性物质皮脂的保护，皮脂起着密封作用，值得注意的是，它适合共生（友好）细菌生存，但可以阻止葡萄球菌等致病菌株立足。

肺部、肠道和生殖器官的湿润黏膜表面是病毒和细菌的易攻击目标。性传播病毒，如人乳头瘤病毒 (HPV)，擅长在皮肤黏膜“暮光区”逃避免疫，皮肤坚硬的外层让位于湿润的内部。它们通过小伤口、微创伤进入人体，附着在细胞表面的蛋白质上。

与其他毛发较多的脊椎动物相比，我们的皮肤出奇地柔软。毛发较多的皮肤在防寒、防擦伤和防晒方面无疑具有优势，这也是大多数无毛生物生活在地下或水中的原因。然而，无毛的一大优势是保持凉爽。4人类的腺体每天可以产生多达 12 升的水样汗液，这些汗液很容易蒸发，为我们降温。当我们的远亲从森林迁出到稀树草原时，我们经常在烈日下跋涉，寻找水、可食用的植物和肉类，以满足我们消耗大量能量的大脑的需求。由于我们能够在炎热的天气里大量出汗，我们，或者至少我们中的一些人，可以在马拉松比赛中胜过马匹。 *但是，我们解决了过热的问题，却冒着让我们敏感的皮肤更容易受到伤害的风险感染。每个汗腺都是一个绿洲，上面居住着 10 万种细菌，这些细菌默默地忍受着，除了青春期，青春期激素的大量分泌会刺激油脂分泌，为痤疮丙酸杆菌提供食物，导致难看的黑头；我们的城堡允许一些流动的露营者在墙外，以残羹剩饭为食。相对无毛让我们保持凉爽的优势必须与我们容易受伤和感染的优势相权衡，因为我们的皮肤很容易因烧伤或受伤而脱落。

完整的皮肤对预防疾病的重要性可以从一个名叫哈桑的小男孩的案例中看出。2017 年，哈桑患上了特别痛苦的疾病。5他的疾病是交界性大疱性表皮松解症，是由他的一种编码蛋白质的基因缺陷引起的，这种蛋白质将皮肤与皮肤下层结合在一起。至少有 18 种不同的基因缺陷会导致这种疾病，每 20,000 名儿童中就有 1 名受到影响，疼痛的水疱覆盖着皮肤和内粘膜。哈桑的皮肤几乎完全被毁，他还患有严重的细菌感染。幸运的是，他的父亲联系到了意大利一个研究新疗法的团队，他们利用哈桑的皮肤来培养干细胞，这些干细胞经过了含有完整缺陷基因副本的病毒的改造。一点一点地，哈桑的皮肤被贴上了 A4 大小的皮肤贴片，直到他的水疱被表达功能性基因的正常光滑皮肤所取代，这样他就可以过上正常的生活了。

皮肤绝非被动的惰性层，而是布满了重要的免疫系统细胞，这些细胞的作用是应对任何设法突破屏障的传染性生物。一些驻留在皮肤中的免疫细胞充当哨兵，采集任何外部抗原*并将任何入侵的微生物报告给最近的淋巴结。表皮上布满了这些独特的细胞，1868 年，一位名叫保罗·兰格汉斯的 21 岁医学生发现了它们。 †同名的朗格汉斯细胞属于树突状细胞群，树突状细胞来自希腊语 dendron，意为树，因为它们具有独特的星形外观和可深入组织的长触须。树突状细胞也被称为抗原呈递细胞，它们将抗原片段呈递给其他免疫细胞，以刺激针对入侵者的特定反应，我们将在后面看到。树突状细胞存在于全身所有组织的表面屏障层下，而不仅仅是皮肤。 *

白骑士

当我们娇嫩的皮肤受伤时，即使是最轻微的擦伤，白细胞大军也会收到信号，赶赴处理损伤。任何突破的生物都必须在它们有机会生长和分裂失控之前被阻止。血液就像是一种紧急服务，将防御细胞驱赶到受损的组织。红细胞是重要的氧气载体，其数量是白细胞的 600 倍，因此很容易理解为什么人们花了很长时间才意识到无色少数细胞的重要性。通过显微镜观察，你可能会认为那片红色海洋中的少数半透明细胞无关紧要，但红细胞的任务是一致的，而白细胞种类繁多，具有不同的专门功能。尽管数量远远少于色彩鲜艳的旅行者，但每一滴血液中仍有数千个白细胞，当发生伤害或感染时，它们会在不到一分钟的时间内赶来救援；这是细胞在身体内完全循环一次的平均时间。

一些最大的白细胞被称为吞噬细胞，它们会吞噬任何突破防御的入侵生物。其中最大的是巨噬细胞（大食者），它们会吞噬并摧毁任何微生物和碎片。它们大多从血液中被招募到组织中，包括皮肤，它们会定期定位。巨噬细胞是由一位古怪的俄罗斯科学家于 1882 年在西西里岛的墨西拿工作的，他发现了巨噬细胞。眯起眼睛埃利·梅契尼科夫利用他原始的显微镜，将微小的橘树刺插入海星幼虫体内，惊讶地发现，在刺的尖端有一群愤怒的细胞试图阻止入侵。他意识到，这种沉默的治疗力量随时准备着，不知疲倦地吞噬异物，将它们整个吞下，将它们限制在一个叫做吞噬溶酶体的可怕气泡中，在那里，它们被浸泡在酸中，并用酶消化。这听起来太奇怪了，以至于遭到了梅契尼科夫批评者的嘲笑。尽管首席专家路易斯·巴斯德一开始并不相信，但最终还是改变了主意，他甚至邀请脾气暴躁的梅契尼科夫到他位于巴黎的实验室工作。6、7

无需借助显微镜，即可看到 YouTube 影片中巨噬细胞的运作。借助延时摄影，就像疯狂的吃豆人一样，可以跟踪它们一次追捕和吞噬多个细菌猎物。巨噬细胞还有其他重要作用，包括修复组织和在感染结束后清理碎片。它们是热心的管家，会处理任何入侵的微生物并清除任何杂物。借助现代技术，我们可以通过一种称为活体多光子显微镜的技术，在小鼠皮肤的平坦区域内看到这些细胞的工作情况。细胞成群结队，发出诡异的光芒，像视频游戏中疯狂的卡通幽灵一样四处移动。诀窍是通过给所选细胞类型贴上水母基因（可产生绿色荧光蛋白）来标记它。通过这种方式，免疫细胞可以排列在皮肤中，随时准备应对任何入侵；用针划破皮肤，它们就会涌入伤口。巨噬细胞巡视着我们所有的组织，它们不仅吞噬微生物，而且还发挥着非凡的治愈和修复作用。例如，在大脑中，被称为小胶质细胞的巨噬细胞修复和保护神经元，并参与修剪神经元之间的连接。巨噬细胞巡视血管内部，参与修复和维护，但相反，如果堵塞严重，它们可能成为问题的一部分。奇怪的是，它们还参与引发心律不齐，即心房颤动。8

如果没有巨噬细胞，纹身艺术家就没戏了。纹身艺术家的针头会刺穿皮肤的表皮层，将墨水输送到下面的真皮层。难以消化的墨水被视为外来入侵者，被真皮层的巨噬细胞吞噬。消化不良的巨噬细胞会死亡，并留在皮肤中，直到纹身被激光去除。将纹身老鼠的皮肤移植到其未受伤害的同类上，色素会被巨噬细胞吸收，就像生物复印件一样传输精确的图像，因为死亡的真皮巨噬细胞释放的颗粒会被重新吞噬。9病理学家在研究尸体时，可以发现来自大量纹身的皮肤的黑色免疫细胞痕迹。煤矿工人的肺部也形成了类似的黑色细胞痕迹，这证明了免疫系统在每天遭受碳攻击后试图清理的尝试。

由于梅契尼科夫的巨噬细胞一次只能吞噬六七只细菌，因此需要更多的资源来抑制任何大规模入侵。其他能够追捕和吞噬猎物的细胞是中性粒细胞——免疫系统的攻击犬。中性仅指它们染色时的外观，因为相反，这些数量众多的细胞寿命短且致命。它们立即涌入感染部位，开始吞噬微生物，并在发起英勇攻击后数分钟内死亡。它们的英勇牺牲产生了脓液，这是人们最讨厌的粉刺和脓肿的内容物。与巨噬细胞一样，任何被中性粒细胞吞噬的生物都会在数分钟内被消灭。一旦进入中性粒细胞，微生物就会遭受过氧化氢（美发沙龙青睐的强效漂白剂）的猛烈攻击，消化酶会彻底摧毁它们。目前，我们每个人的血液中都有大约 50 亿个中性粒细胞在循环，其中一半在口腔和喉咙周围徘徊，以处理任何摄入的污染物。中性粒细胞还有另一种武器：一种渔网，就像罗马的捕网者在使用三叉戟之前用网捕获对手时使用的一样。这些被恰当地命名为 NETS 或中性粒细胞细胞外陷阱的细胞是由长而粘的 DNA 链与消化酶结合而成的酶和化学物质来消灭任何被困的细菌。中性粒细胞数量低的人更容易受到感染，这是可以理解的。

以上这些对于消灭细菌入侵者来说已经足够了，那么对于隐藏在细胞内、吞噬细胞无法发现的病毒来说呢？另一组无情的杀手则负责在病毒将感染细胞转化为工厂之前将其消灭。它们包括所谓的自然杀伤细胞（通常缩写为 NK），这些流动的杀手能够通过检测细胞表面分子的变化来检测内部感染的迹象。它们的作用是识别和消灭这些感染细胞。但杀伤并非轻而易举，自然杀伤细胞必须精确地确定哪些受压、受感染或癌变的靶细胞是目标，哪些细胞在一切正常的情况下可以置之不理。杀伤性 T 细胞通过检测细胞表面显示的病毒碎片（就像一种求救信号弹）来做类似的工作；我们将在另一章中讨论 T 细胞。

除了这些破坏力极强的细胞外，还有种类繁多的白细胞，每一种白细胞都发挥着不同的防御作用，协调对感染的反应。其中主要的白细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，它们是炎症专家——我们将在第 5 章中介绍它们。其他白细胞，如 B 细胞，负责制造抗体。血小板是细胞的微小碎片，对血液凝固至关重要。但并非所有 T 细胞都参与杀伤；其他类型的 T 细胞发挥着多种作用，例如刺激 B 细胞制造抗体和调节免疫反应。我们这支微型军队的每个成员都发挥着少数特定的作用。

血液中细胞的消耗率极高。每天我们需要 2000 亿个新的红细胞、100 亿个白细胞和 4000 亿个血小板，消耗大量的身体资源。这些细胞从哪里来？我们的骨头里有大约 2.6 公斤的骨髓，大约是两袋半面粉的重量。这是我们的武器库。长期以来，骨髓在血液中产生细胞方面的作用并不明确：Medhi Tavassoli 写道：“几个世纪以来，诗人、医者和哲学家都看到并描述了血液与生命之间的密切联系。骨髓却并非如此。它作为生命种子床的作用血液隐藏在土壤中，就像一粒种子。’骨髓中的10 个多能干细胞*是血液中所有红细胞和白细胞的来源。它们位于一个王朝、一个等级制度的顶端，建立了一代又一代不同细胞的家族。为每种防御角色提供适量细胞的问题由一个巧妙的等级制度解决，每个主要分支负责提供适量不同类型的细胞，然后每个分支继续为下级分支提供细胞。

白细胞家族树中的第一个分支分裂成两个主要谱系：淋巴系和髓系。淋巴系衍生出其他分支，包括重要的 B 淋巴细胞（又名 B 细胞），后者会继续产生抗体，以及 T 淋巴细胞（又名 T 细胞），它们会杀死受感染的细胞并维持免疫记忆，还有其他重要功能。淋巴系的第三个分支包括自然杀伤细胞和先天淋巴细胞，后者上面没有提到。它们往往位于器官和组织中，而不是在循环系统中，在感染的早期阶段，它们在循环系统中发挥着重要作用。它们在我们出生时的第一次呼吸中被触发，以激活保护肺部的免疫系统。11髓系产生几种其他类型的免疫细胞，包括树突状细胞和单核细胞——血液中的大细胞，进入组织后会变成巨噬细胞。

您可能想知道如何识别血液中所有这些不同类型的白细胞。以前，主要白细胞是通过显微镜下的外观和染料染色的方式识别的。现在，研究人员可以通过分析细胞表面携带的蛋白质来识别每种细胞类型及其来源。这些蛋白质中的每一个都有一个唯一的编号，从 CD1 到 CD371 左右（CD 代表“分化簇”，与光盘无关）。例如，杀伤性 T 细胞表面都携带 CD8 分子，而所谓的“辅助”T 细胞则携带 CD4。

具有独特表面蛋白组的新细胞群不断被发现，但我们每个人都有一套标准的各种白细胞。斯坦福大学的免疫学家马克·戴维斯试图监测尽可能多的不同类型的淋巴细胞。他推断双胞胎应该有相同的免疫细胞组，因为他们有相同的基因，就像两台计算机执行相同的算法，它们应该得到相同的结果一样。他招募了 210 对年龄在 8 岁到 82 岁之间的双胞胎，采集了血样并分析了他们免疫细胞上的各种 CD 蛋白。令人惊讶的是，他发现双胞胎的免疫细胞之间几乎没有相似之处，这是通过 317 种表面蛋白的组合确定的。为了解释这一点，他推断，生活事件，例如流感发作，对我们的免疫细胞库的形成有着巨大的影响。在我们经历人生的过程中，我们的免疫系统以复杂而个性化的方式塑造。我们每个人都有一支独特的细胞大军，这不仅由我们的基因定制，而且在很大程度上也由我们的生活经历、感染和疫苗接种定制。 12我们的免疫细胞由骨髓以规律的方式产生，但一旦进入循环，它们就会被定制成千变万化的不同单位，每个人都是独一无二的。稍后我们将探索哪些因素会影响这些过程，不仅是感染和疫苗接种，还有更微妙的因素，如母乳喂养、饮食、运动和压力，这些因素可能会塑造我们独特的防御能力。

控制控制器

必须有一种反馈机制来控制血液中白细胞的数量，否则我们的血液会太稠，心脏无法泵出。在感染期间或白血病（一种白细胞癌症）的情况下，白细胞数量有时会异常增加。生长最快的急性白血病来自发育早期的未成熟细胞。相比之下，生长较慢的慢性白血病来自惰性细胞，这些细胞年龄较大且已形成其生长方式。最常见的儿童类型是急性淋巴细胞白血病，它是由未成熟 B 细胞克隆不受控制的生长引起的。第一个症状是孩子感到疲倦，并出现不明原因的发烧和感染。常规血液检查通常显示白细胞比正常情况下多得多，有些比平时大。在 20 世纪 50 年代，每 2,000 名儿童中就有 1 名死亡急性淋巴细胞白血病。目前，90% 的患儿都已治愈，但不幸的是，有些治疗方法有毒，并且会产生不良副作用。

伦敦癌症研究所的科学家梅尔·格里夫斯 (Mel Greaves) 说话轻声细语，他的职业生涯都在研究急性淋巴细胞白血病 (ALL)。他的研究值得解释一下，因为它将癌症、免疫力和微生物组联系在一起，这些在书中的其他部分都有介绍。他发现，少数儿童的部分 DNA 因偶然突变而改变，这增加了未成熟 B 细胞过度生长和疾病发展的风险。13其中一些突变是由易位（染色体断裂）引起的，在这种情况下，刺激细胞生长的基因无意中与开启它的基因融合。格里夫斯指出，同卵双胞胎中，通常只有一个人会患上白血病，尽管他们都具有相同的罕见突变，这种突变发生在子宫内的双胞胎中，但由于他们有共同的血液循环和单个胎盘，所以另一个也患有这种突变。为什么只有一个双胞胎会患上癌症，即使他们有相同的基因？更令人费解的是，只有 1% 的出生时就带有这种突变的儿童会患上这种疾病。答案似乎是，带有突变的细胞在发生第二步之前是无害的，而格里夫斯认为，触发这一第二步的是儿童感染。这是一个合理的想法，但还有另一个转折。如果孩子的免疫系统以某种方式启动，例如母乳喂养和与其他孩子的接触，那么患白血病的几率就会降低。他提出，在生命早期接触良性微生物具有保护作用。如果没有这种接触，免疫系统就会对感染反应过度，引发慢性炎症，增加细胞分裂时患白血病的几率。为了获得这种影响的进一步证据，格里夫斯的团队比较了婴儿早期（在托儿所的头几个月，他们会通过社交接触接触到感染）和在家长大的儿童的白血病发病率。托儿所组的发病率较低。与此一致的是，白血病在长子中比在兄弟姐妹中更普遍。这些观察结果很有趣，但目前还缺乏证据。其他人提出，在没有实证支持的情况下，现代生活中白血病发病率增高的原因在于接触了各种物质，从电离辐射、电缆、电磁波到人造化学物质。正如戴维斯发现的，而且我们将在本书后面看到，接触感染有助于使我们每个人的免疫系统都独一无二。而且，与直觉相反，早期接触某些细菌也可能保护我们免受多种慢性自身免疫性疾病和过敏症的困扰。假设是，我们的免疫系统要正常运作，需要早期条件作用。有趣的是，早在 1922 年，大奥蒙德街儿童医院的人们就曾抱有类似的想法：“根据证据，我们倾向于相信，白血病问题的解决在于对感染的某种特殊反应，而不是某种特定感染因子的存在。” 14最近，格里夫斯和他的团队发现，肠道微生物群是生命早期的主要暴露，可以启动免疫系统并预防 ALL，这解释了社会风险因素，这些因素是生命早期微生物群获得的替代指标。13这也表明，通过引入某种形式的益生菌，可以预防常见的儿童 ALL。稍后将详细介绍微生物群。

淋巴：我们的管道系统

新生的红细胞和白细胞从骨髓释放出来后，几分钟内便进入毛细血管，迅速分散到全身。没有一个器官作为指挥部，如何管理和协调数百万个不同细胞的功能？有效应对感染需要不同类型细胞之间的合作，这在血液循环的漩涡中似乎是不可能的。淋巴系统（一个地下洞穴和通道网络，协调白细胞的集体活动）就是为此而生的。文学作品将我们的深红色血液浪漫化，而清澈的淋巴相比之下毫无特色，但对免疫力同样重要。

淋巴腺是豆形大小的淋巴结，遍布全身，由复杂的管道网络连接。B 细胞和 T 细胞通过淋巴结在体内移动它们在那里寻找感染的证据，然后通过淋巴返回血液。在感染期间，开始产生针对感染生物体的抗体的 B 细胞会形成一个致密的结构，称为生发中心，即淋巴细胞工厂，我们称之为“肿胀腺体”。在这里，遇到相同病原体的 B 细胞和 T 细胞会相互作用，并被促使分裂并帮助彼此发起攻击。

我们有超过 500 个淋巴结，它们遍布全身。大多数淋巴结只有在局部感染时才会发挥作用。例如，喉咙感染可能导致颈部淋巴结肿胀、疼痛，而乳房感染则会影响腋窝淋巴结。扁桃体和腺样体也是淋巴结。当我还是个孩子的时候，为了治疗痛苦的扁桃体炎和持续的耳痛，通过手术切除这些淋巴结几乎是一种成人仪式，这种侮辱在冰淇淋的承诺下只稍微好受了一点。人们认为这些器官是不必要的，这是生物学上的慷慨之举，但现在人们开始质疑切除这些器官的明智性。最近的一项国际研究调查了 1979 年至 1999 年间出生的 1,189,061 名儿童 30 年的健康记录。扁桃体切除术使患呼吸系统疾病（包括哮喘）的风险几乎增加了三倍，并降低了对口服疫苗（如脊髓灰质炎疫苗）的反应。14

阑尾和扁桃体、腺样体一样，也曾被认为是进化过程中无用的残余。就连查尔斯·达尔文也这么说过。阑尾不属于淋巴系统，但我们现在怀疑它具有重要的免疫功能，通过促进有益细菌的生长来防止肠道感染。我希望它不是危急的，因为我的阑尾和扁桃体一样，已经被切除了。任何直接发生在血液中的感染都可以通过脾脏来处理，脾脏是最大的淋巴器官，据我所知，我还有一个，尽管由于基因突变，少数孩子出生时就没有脾脏。这些孩子更容易受到某些感染，但如果及时发现他们的病情，他们可以通过免疫得到保护。如果脾脏在事故中破裂，必须切除，幸运的是，肝脏会接管红细胞的服务，淋巴结会处理感染。我们可以没有脾脏而生存，这证明了这一点防御的一个重要原则是：加倍发挥关键作用。

过去人们认为卧床休息对术后恢复很重要，但现在建议尽快活动，否则组织会肿胀，肌肉会失去力量。至关重要的是，活动对于确保淋巴液在肌肉杠杆的推动下流动至关重要。与心脏不同，心脏可以以每分钟 4 升的速度快速泵送血液，而淋巴液没有专用的泵。淋巴液的流速更像是每天 4 升——就像运河驳船的悠闲速度一样。

人体最大的淋巴结与肠道有关。尽管肠道内有相当一部分免疫细胞，但传统上我们对肠道的了解比对血液免疫系统的了解要少，因为它们不易进行研究。现在我们知道肠道对我们的免疫力至关重要，因为肠道内有数以万亿的微生物乘客，也就是我们的微生物群。健康的肠道可以设法阻止任何危险细菌入侵，同时促进有益生物的生长，帮助我们调节对健康和疾病的反应。事实上，肠道具有一种特殊的免疫力，可以有效应对任何泄漏出来的杂散细菌，但又不会产生过多的炎症。

先天免疫与适应性免疫

如果不深入研究，我们很难理解免疫是多么聪明。我们的免疫系统可以识别和防御我们遇到的数以万亿的细菌，甚至是我们从未见过的细菌。正如我们将在下一章中看到的那样，特化细胞通过血液和淋巴循环，随时准备对付任何穿透皮肤和粘膜屏障的微生物。在过去的几十年里，我们开始了解免疫防御的各个方面，从所涉及的分子到整个个体。过去，人们主要关注的是适应性免疫系统，它学习如何在感染或接种疫苗后产生抗体来应对新的潜在威胁。适应性免疫需要时间来发展，在我们第一次接触到新抗原时，反应更为随后的接触会迅速恢复。换句话说，适应性免疫对之前的接触有“记忆”。相比之下，先天免疫是指我们直接的、硬连线的防御。多年来，先天免疫系统在很大程度上被视为理所当然，但在过去几十年里，它的重要性得到了重新审视。先天系统对感染反应迅速，可以平息大多数轻微的入侵，但当全面战争不可避免时，就会启动适应性系统。下一章将重点介绍先天系统。

* https://www.cdc.gov/genomics/disease/primary_immunodefiency.htm

* 在我剑桥的路的尽头有一家叫 Rose 的驿站客栈。18 世纪时，从伦敦的 Bell Inn 到 Rose 需要两天时间，因为他们每 10-15 英里就得停下来换马。顺便说一句，这也是驿站马车设置驿站和驿站客栈相距 12 英里的原因。

* 自 Covid-19 以来，“抗原”一词已广泛使用。抗原是任何能诱发免疫反应（尤其是产生抗体）的物质，无论是蛋白质、毒素还是其他化学物质。例如，与抗体结合的病毒片段就是抗原。

† 胰腺中产生胰岛素的胰岛也是以他的名字命名的。

* 屏障层是皮肤的表皮和内脏器官的上皮。

* 造血干细胞，这是它们的全名。

3

步兵

补充

任何外来微生物都会被一组称为补体的蛋白质立即识别和标记。其他大量小分子也蜂拥而至，加入第一线攻击。

我们的血液中充斥着一群蛋白质杂技演员，它们构成了抵御感染的一道持久防线。这些蛋白质统称为补体。通常我们不知道它们，除非缺少关键成分，如下例所示。

2001 年 5 月的一个普通日子，蒙特利尔商人巴里·卡索夫醒来后，穿上睡衣，半睡半醒地走向浴室。他低头一看，发现自己的尿液呈桃红葡萄酒色，吓得魂不守舍。他立即意识到尿液中带有血液。1 他吓坏了，于是咨询了泌尿科医生和肾脏专家，但他们都无法做出诊断。最后，一位血液科医生告诉巴里，他患有一种危及生命的疾病，这种疾病的发病率不到百万分之一。这种令人不安的深红色是由于阵发性睡眠性血红蛋白尿（简称 PNH）引起的：破裂的红细胞中渗出的血红蛋白混入了他的尿液中。之所以会出现夜间尿液，是因为在睡眠 8 小时后，尿液浓度更高，因此颜色更鲜艳。粉红色尿液并不是 PNH 的唯一问题：有些患者需要每两周输血一次以对抗贫血和血液凝固。 Barry 还患有极度疲劳，经常吃完晚饭就得躺下休息。2008 年，一种新的免疫疗法让他恢复了活力，他一直活到了 70 多岁。

这个故事说明了补体防御系统中数十种不同蛋白质中，只要有一种蛋白质出现缺陷，就会产生影响。补体防御系统昼夜不停地在我们的血液中循环，以对付任何外来微生物。这种缺陷成分称为衰变加速因子 (DAF)，它通常保护我们自己的细胞，确保只有入侵的微生物受到攻击。它的工作原理是迅速摧毁我们细胞上的任何有害补体，使其来不及发挥作用。巴里·卡索夫体内的 DAF 因子失效，让补体的其他成分得以肆意破坏他的红细胞。

补体的发现

抗体被发现后不久，研究人员发现血液中的其他物质神秘地补充了抗体的作用，因此得名。不管它是什么，它都会被热破坏，例如当含有针对某些细菌的抗体的抗血清*被加热到 56°C 时，虽然抗体仍会与细菌结合并凝结，但它们不会被杀死。最初人们认为抗体本身可能对热敏感，但这种解释站不住脚，因为即使血清被加热，细菌仍然会凝结在一起。

这一观察结果一直是个谜，直到比利时研究员 Jules Bordet 将注意力转向这个问题。Bordet 的方法很有条理，经常与他的导师 Élie Metchnikoff 意见相左，后者是我们在上一章中遇到的巨噬细胞的发现者。当 Bordet 对抗血清进行热处理时，果然，正如其他人发现的那样，细菌仍然被抗体聚集，但并没有被杀死。然后他得到了另一种血清，即所谓的阴性对照，其中含有无法识别的抗体所讨论的细菌。正如所料，这种血清无效：它既没有凝结也没有杀死细菌。关键的实验，即所有其他研究人员都忽略的转折，是将这种对照血清与热处理血清混合。奇迹般地，混合物恢复了凝结和杀灭。Bordet 已经证明，对照血清中的某种物质补充了热处理血清中抗体的杀灭作用。换句话说，抗体能够凝结细菌，但为了杀死它们，它们需要对照血清提供的对热敏感的其他物质。他将这种神秘的血清成分称为 alexine，后来被称为补体。由于这一发现，他获得了诺贝尔奖。 *据我所知，当您在布鲁塞尔的 Bordet 火车站下车时，您可能会记得这则轶事，这是世界上唯一以免疫学家命名的地上车站。

经过数十年的研究，补体被证实是一种由 35 多种蛋白质组成的复杂混合物，由肝脏产生。对编码补体蛋白的基因序列的比较表明，它们大多彼此相关，因此它们一定是通过进化过程中基因复制、修饰和重新利用的反复过程产生的。最原始的补体基因可能早在 6.5 亿年前的第一批多细胞生物中就已存在，而恐龙和我们人类也拥有了这种久经考验的防御系统。

你和我体内有超过 10 千万亿个†补体分子，它们以非活性形式悄悄地渗透到我们的组织中，随时准备日夜联合起来，保护我们免受任何入侵。血液中的任何游离微生物都会通过一系列蛋白水解裂解反应触发惰性补体蛋白转化为活性形式。换句话说，一种补体蛋白通过将另一种补体蛋白裂解为活性形式来激活它。二，然后这些碎片通过切割激活其他蛋白质，如此反复，形成连锁反应，就像一个微型原子弹。一旦启动，连锁反应“级联”就会启动，标记任何微生物入侵者以进行破坏。它的作用方式是与路径上的所有物质发生化学结合。它可以毫无顾忌地做到这一点，因为我们自己的细胞和组织都涂满了防御性蛋白质，比如巴里·卡索夫体内有缺陷的衰变加速因子，因此它们可以免受其作用。每个细胞都会不断被一层薄薄的补体蛋白覆盖，然后这些补体蛋白会粘附在任何异物上，但会通过 DAF 等因子摆脱我们自己的细胞。

有些学生觉得补体系统很难理解，因为各种成分的名称和编号都很难记住，但补体的核心，即其主要活动，却很简单。关键蛋白质 C3 具有不寻常的特征，使其在攻击入侵生物时具有令人难以置信的效力。在循环中，C3 是无害且不活跃的，但分子内部有一个称为高能键的触发因素。为了激活它，C3 分子不断分裂成两部分：C3a 和 C3b。如上所述，C3b 成分会立即与其附近的任何物质结合，但会从我们自己的任何细胞中剥离。然而，一旦与微生物结合，就会引发连锁反应，其他补体成分会蜂拥而至，诱导数千种其他复合物形成，级联爆发。 C3 路径上的任何不幸微生物都会被包裹起来，注定会被抗体和吞噬细胞（如巨噬细胞）吞噬，这些细胞的表面有受体，可以抓住 C3 标签。大自然确保补体在我们生命早期就开始发挥作用：它通过母乳转移到婴儿身上，塑造我们微生物群中各种生物的组成并杀死有害细菌。2

C3 蛋白还以其他方式发挥作用。它被称为补体的“瑞士军刀”，因为除了覆盖微生物以便吞噬细胞清除外，它还可以通过招募其他补体蛋白（C5、C6、C7、C8 和 C9）来杀死受感染的细胞。就像桶的桶板一样，这些蛋白质组装在一起形成一个洞，即膜攻击复合物，钻出一个孔，刺穿入侵者的外膜，使其内容物泄漏出来。没有什么是这个过程会浪费掉数千个 C3a 片段；从 C3 中裂解出来的数千个 C3a 片段是增援信号，以招募更多的吞噬细胞。补体成分 C5 是用于治疗 PNH 疾病的单克隆抗体的目标，该抗体通过抑制 C5 裂解成 C5a 和 C5b 起作用，从而阻止膜攻击复合物的进行，因此 Barry Katsof 晚上可以安然入睡。

还有其他方法可以将 C3 裂解为 C3a 和 C3b。如果您因疑似感染而住院，医生要做的第一件事就是抽取血样，以寻找一些关键蛋白质。如果感染已经发生，您的肝脏会将甘露糖结合凝集素和 C 反应蛋白分泌到血液中。这些所谓的急性期蛋白是在感染后几分钟内产生的，血液中的含量会随着炎症程度的增加而增加。甘露糖结合凝集素与细菌表面结合，C 反应蛋白与死亡或垂死的细胞结合，当它们找到目标时，这两种分子都是 C3 裂解的强效刺激剂。

当入侵生物的表面通过上述任何一种方式被补体覆盖时，它就成了毁灭的目标。它被称为被调理，换句话说，被覆盖并被标记，准备被吞噬。

控制补体

必须小心控制 C3 等破坏性蛋白质，否则它们可能会对健康组织造成难以言喻的损害。我们体内的几种蛋白质可阻止补体在任何地方发挥致命作用，除了入侵微生物的表面。正如我们上面所看到的，衰变加速因子（Barry Katsof 体内不起作用的蛋白质）与 C3b 结合并将其从我们自己的细胞中剥离。另一种蛋白质抑制补体蛋白 C1，编码 C1 抑制剂的基因发生突变的人会因补体级联失控而遭受手、脚和腹部肿胀的严重影响。这种情况很难诊断，一些困惑的临床医生让患者接受不必要的手术来寻找腹痛的根源。C1 抑制剂属于一种称为丝氨酸蛋白酶抑制剂的分子家族，它不仅调节补体，还调节炎症和血液凝固。所有丝氨酸蛋白酶抑制剂都具有相似的结构，这种结构类似于分子捕鼠器，因为蛋白质的环会摆动以捕获并激活其目标，即“诱饵” 。3

处理缺陷

任何拥有现代汽车的人都知道，汽车越复杂，出错的可能性就越大。同样，由于补体由 35 多种不同的蛋白质组成，我们中的一些人可能会发生突变，即至少其中一种蛋白质出现缺陷。为了克服这种风险，系统是高度冗余的：如果一个组件缺失或有缺陷，其他组件就会介入弥补不足。令人欣慰的是，免疫系统如此过度保护，只要有可能，它就会加倍工作。正如我们在上一章中看到的，我们可以没有腺样体、扁桃体和阑尾，但仍然能正常运作。就像从飞机设计到计算应用中的冗余工程一样，关键组件的复制可以提高可靠性。出于这个原因，我们可能只能检测到基因中编码的约 10% 的补体异常。除了 Barry Katsof 之外，大多数疾病都没有被注意到，除了对某些感染的易感性略有增加。有时，可以在某人对某种感染有显著易感性的情况下追踪到有缺陷的免疫基因（见图框）。

我们如何将基因突变与疾病联系起来？由 Jean-Laurent Casanova 和 Laurent Abel 领导的巴黎研究小组专门从事免疫基因侦探工作。4当易受特定类型感染的儿童到他们的诊所就诊时，研究人员会对该大家庭中尽可能多的成员进行基因组测序。（现在只需几天时间，花费不到 1,000 美元，就可以对一个人的整个基因组（所有 30 亿对字母）进行测序。）通过比较患有这种疾病的亲属与未患有这种疾病的亲属的序列，可能可以追踪罪魁祸首突变并识别该基因编码的蛋白质。有时代码中一个字母的变化就足够了损害编码的蛋白质，截断它或阻止它生成。基因语言的其他变化可能更加微妙，就像《圣经》中一个字母放错，“不可杀人”就可能变成“你现在应该杀人”。 *通过广泛的 DNA 测序，卡萨诺瓦、阿贝尔和他们的团队发现了基因突变，这些突变会导致对引发结核病的细菌、引发慢性念珠菌病的真菌以及流感等病毒的易感性增加。有时可以通过故意删除小鼠中的等效基因（称为敲除）或使其发生突变（称为敲入突变） ，并研究该小鼠的免疫系统来确认某个特定基因是罪魁祸首。

补体的另一项任务是清除血液中的抗体和抗原簇。大多数抗体分子都有两条臂，因此当它们与抗原结合时，它们往往会形成菊花链，即打结的蛋白质簇，这就是 Bordet 可以在试管中看到细菌团块的原因。通常，补体成分会参与清除肝脏或脾脏中的这些簇，以免它们变得太大并卡在微小的毛细血管中。仅产生少量蛋白质 C1-C4 的人无法清除它们，并且更容易患上一种称为系统性红斑狼疮（简称狼疮）的疾病，之所以如此命名，是因为一些患者脸上会出现蝴蝶状的皮疹，据说让人想起被狼咬过。然而，狼疮不仅会影响面部；抗原和抗体的大复合物往往会阻塞肾脏和关节中的微小血管，导致全身不适和疼痛。

我们可以在没有某些补体成分的情况下生存，但由于 C3 对补体功能至关重要，因此缺乏 C3 会导致清除细菌的能力严重下降。患者可能特别容易感染脓性细菌，如葡萄球菌和链球菌。眼睛是特别容易感染的部位。老年性黄斑变性 (AMD) 是一种主要的导致 50 岁以上人群失明的病因之一，是编码补体蛋白的基因的遗传变异。AMD 患者视网膜中形成的黄色沉积物称为视网膜黄斑硬化症，其中含有大量补体蛋白。

补充：不仅用于防御

除了 C3 这种“瑞士军刀”之外，许多其他补体蛋白也构成了一个庞大的蛋白质工具箱，这些蛋白质似乎在我们的进化过程中被重新利用来执行其他任务。在这方面，研究人员才刚刚开始探索免疫系统组成部分与其他细胞系统（如我们的神经系统）之间的联系，正如我们在第 21 章中讨论的那样。5

例如，有证据表明，编码补体 C1q、C4 和其他免疫系统蛋白的基因与某些慢性神经精神疾病（如精神分裂症）有关。6其他补体成分似乎需要保护神经元，以及它们在发育中的大脑中的位置和修剪。补体甚至可能有助于促进受伤后的神经再生，并在我们学习时修剪神经元连接。除了在细胞外循环全身之外，一些补体成分还调节细胞内的功能。7 身体以多种创造性的方式使用这些蛋白质，因此不会浪费任何东西。

其他后卫

除了补体，其他无名化学战士也守护着我们的防御屏障。例如，在我们的皮肤上，脂肪酸（一种在自然界中发现的细长脂质分子）有助于抵御有害细菌。在我们呼吸道粘膜细胞的表面，被称为纤毛的微小手指状突起不断跳动，以排出含有粘液的微生物和我们吸入的其他颗粒。 *任何微生物在肺部存活，纤毛不易清除的细菌由于被一种叫做表面活性剂的生物清洁剂清除得更加困难。而在肠道、鼻子、眼睛、生殖道和口腔的黏膜表面，一种叫做防御素的小抗菌蛋白可以穿透病毒、细菌和真菌的膜，使它们膨胀直至破裂，从而杀死它们。神奇的是，防御素会选择性地杀死病原体，而不会伤害无害的皮肤生物。它们被制成较长的非活性蛋白质，不会与我们自己的组织相互作用，但随后被切割成活性成分，插入并破坏微生物膜。随着细菌对抗生素的耐药性不断增强，我们有希望利用防御素来对抗感染。它们的优势在于价格低廉，没有毒副作用。

对付入侵者的另一种方法是将它们作为战俘关押起来，这样它们就无法传播。当细胞被病毒感染时，它会在其表面产生一种名为 Tetherin 的蛋白质。为了逃脱，病毒会将自己包裹在某种宿主膜中，但 Tetherin 就像细胞铁丝网一样，将病毒困在细胞表面。

我们的免疫防御从不休息；它的数万亿个微小步兵分子（如补体和防御素）不断巡逻，处理任何流浪微生物。接下来我们将研究身体如何感知需要高度关注的感染。

* 血清是血液凝结后残留的水分。抗血清是来自免疫个体的血清，含有针对物质（例如用于免疫的病毒、细菌或蛋白质）的抗体。

* 和其他几位诺贝尔奖得主一样，博尔德并非绝对正确。他抨击了一位“自学成才”的微生物学家费利克斯·德赫雷勒，后者认为细菌中存在病毒，即噬菌体，但他说这些病毒并不存在。事实证明他错了。顺便说一句，德赫雷勒丰富多彩的生活和作品启发了第一位美国诺贝尔文学奖得主辛克莱·刘易斯的小说《阿罗史密斯》，并反过来启发了包括詹姆斯·沃森和悉尼·布伦纳在内的诺贝尔奖得主科学家。

† 千万亿的定义因国家而异。但它是个很大的数字：一百万亿，或在美国是 1 加上 18 个零。

* 出埃及记 20：13。

* 在囊性纤维化患者中，粘液变得粘稠，纤毛无法将其排出肺部。

4

检测威胁

免疫识别

当我们思考免疫系统时，我们会想象抗体和细胞循环攻击入侵的生物。但在这些增援出现之前，我们大多数单个细胞都有常规的内在机制来识别攻击并防御。如果受到入侵，每个细胞都会发出压力信号来提醒免疫系统以及邻近细胞。因此，免疫系统的许多活动都是由被称为细胞因子的循环分子协调的。

根据 19 世纪伟大的普鲁士“病理学之父”鲁道夫·菲尔绍 (Rudolf Virchow) 的说法：“身体是一种细胞状态，其中每个细胞都是一个公民，每个动物都表现为生命单位的总和，每个细胞本身都具有生命的完整特征。”换句话说，我们是细胞群落，每个细胞除了对政治体的贡献外，还有自己的议程，就像一个中央和地方政府的综合系统。在由细胞聚集体组成的生物体进化之前，生命仅由单个细胞组成，独自生活在水环境中。早在抗体、B 细胞和 T 细胞进化之前，它们就需要进行自卫，而这些细胞今天可以拯救复杂的生物体。1我们的远古祖先进化为一个工人合作社，每个细胞都具有一定程度的自主性，就像一群蜜蜂或一群蚂蚁。我们的许多生化过程和防御仍然由局部细胞或组织控制，水平上，我们没有任何认知，也没有来自中心的指示。作为独立的单位，我们的细胞相互交流并遵守通过协商达成的规则，它们的忠诚通过系统免疫系统的保护来回报。正如 Virchow 的想法所表达的那样，每个细胞都有自己的内置防御，从这个意义上说，每个细胞都是免疫细胞。只有当整个合作组织受到威胁并且细胞发出警报信号提醒邻居和增援部队时，对伤害或感染的反应才会成为一项协调的事情。

很多类型的细胞都能在实验室的塑料培养皿中独立培养，这一发现进一步证实了我们对细胞构成的还原论观点。寻找合适的食物来源，即一种叫做“培养基”的液体，其中含有盐和其他物质，再加上一剂血清（通常来自牛血），需要经过大量的反复试验，而第一批人类细胞系直到 20 世纪 50 年代才被培养出来。现在我们认为在组织培养中生长人类细胞是理所当然的。经过深思熟虑，我们竟然可以进行集约化养殖，我们的细胞甚至可能拥有永生，这真是令人惊讶。海拉细胞来自海丽埃塔·拉克斯，她是五个孩子的母亲，于 1951 年去世，享年 31 岁。自那以后，海拉细胞一直在大量生长，如果将它们首尾相连，可以绕地球三圈。2细胞的食物也是细菌和酵母的营养，一旦培养物被污染，就很难挽救。没有免疫系统或抗生素的保护，细胞极其脆弱。组织培养领域的新领域是培育微型器官，这一过程需要更高的技能和细心。这些组织对研究非常有用，有人提出，它们有一天将被用来替代我们身体中出现缺陷或磨损的部位，这在某些形式的白血病中已经实现（第 13 章）。

大多数细胞外部都携带各种检测微生物的蛋白质。免疫系统细胞尤其如此，例如如巨噬细胞和树突状细胞。这个想法很简单：微生物表面具有人体细胞表面所没有的告密分子，因此我们的细胞具有像天线一样的蛋白质，可以寻找这些分子，当检测到这些分子时，就会发出警报信号激活免疫力。微生物独有的分子统称是病原体相关分子模式，简称 PAMP。有超过一百种不同的蛋白质专门用于嗅探 PAMP，我们称之为模式识别受体，简称 PRR。我们的每个细胞表面都有一组这样的 PRR。最著名的 PRR 是 Toll 样受体，简称 TLR。

为了介绍 TLR，我向学生们展示了一张果蝇（ Drosophila）的照片，这只果蝇因感染而倒地，真菌爬满了它的全身，这让我感到很困惑。乍一看，果蝇似乎与人类的免疫力没什么关系。但这不是一只普通的果蝇。它的Toll基因发生了突变。在显微镜下，携带缺陷 Toll 基因的果蝇正在发育的胚胎外观奇特。发现该基因的德国科学家将该基因命名为Toll ，意思是“酷”，因为这种果蝇看起来与正常果蝇（或生物学家所说的野生型果蝇）大不相同。3后来才发现，从这些胚胎发育而成的成年果蝇极易受到真菌感染。4 Toll基因控制的蛋白质负责激活杀死真菌的机制；没有它，果蝇就很脆弱。更有趣的是，当果蝇的 Toll 基因序列被输入计算机时，发现它与某些人类基因的序列很相似。在人类存在的大部分时间里，没有人想过我们可能与苍蝇有亲缘关系，更不用说猴子了，但 DNA 不会撒谎。我们的许多基因和蛋白质与苍蝇非常相似，尽管我们最后的共同祖先生活在 10 亿年前。不仅人类，而且从虾到马的许多生物都使用类似的 Toll 分子来激活它们的防御系统。正如你所预料的那样，经过如此漫长的进化，它们之间会存在许多差异，但它们的基本功能却得以保留。在苍蝇（和虾）中，Toll 受体通过另一种名为 Spätzle 的蛋白质间接识别病原体，这种蛋白质以一种德国面条命名，携带改变的 Spätzle 基因的苍蝇幼虫会将这种面条与一种德国面条结合。类似。人类有十种不同的 TLR，每种识别各种微生物上的不同 PAMP。植物中甚至有 TLR 基因，可增强对植物特定病原体（如烟草花叶病毒）的抵抗力。

当细胞表面的 TLR 识别出 PAMP 时，它会向细胞内部传递一系列信号，从而释放化学信息，提醒其他细胞注意威胁。5 TLR 仅仅识别微生物身上的随机分子是不够的，它们必须识别微生物离不开的分子，而这些分子只能以牺牲自身为代价进行改变；否则，通过改变编码 PAMP 的基因，微生物很容易躲过识别。例如，TLR4 识别一种称为脂多糖（简称 LPS）的分子，这种分子存在于一类重要的常见革兰氏阴性细菌的表面。 *其他 TLR 则专门识别细菌、真菌和寄生虫外部的各种碳水化合物、脂质和蛋白质结构。例如，TLR5 识别鞭毛的主要成分，鞭毛是一种鞭状附属物，可推动细菌在液体中移动。在我们的进化过程中，我们似乎获得了一系列有用的 TLR，其中一些是通过与其他古人类（原始人类）杂交获得的，例如尼安德特人或丹尼索瓦人，这赋予了我们对某些感染的更好抵抗力。6、7任何患有 TLR 缺陷的人都可能处于严重的劣势。例如，一些不幸的人患有 TLR4 变体，这使他们更容易患败血症，在这种情况下，细菌感染会扩散到血液中，免疫系统会过度反应，血管会扩张并将液体释放到组织中，有时会带来灾难性的后果。有时，细菌刺激 TLR 会导致慢性炎症（下一章的主题）。

幽门螺杆菌是一种寄居在胃壁上的 S 形细菌，可引起消化性溃疡，它通过刺激 TLR 等蛋白质引起炎症。像他那一代的许多人一样，我父亲也患有这种溃疡，他随身携带一口袋白色抗酸药片，以减轻他吃清淡菜肴以外的任何食物时的疼痛，比如米布丁。当时医学界将溃疡归咎于“神经”，建议使用抗酸药作为缓解措施。幸运的是，我父亲不必像他的一些同事一样接受穿孔溃疡手术，但他出生太早，无法从西澳大利亚珀斯两位研究人员对人类肠道的认真研究中获得惊人的发现。病理学家罗宾·沃伦 (Robin Warren) 注意到溃疡患者胃中有幽门螺杆菌，一名初级内科医生巴里·马歇尔 (Barry Marshall) 加入了他，当时这似乎是一个普通的项目。沃伦给了马歇尔一份病人名单，这些病人的胃里似乎有一些奇怪的细菌。马歇尔看到一名 80 岁的俄罗斯病人感到疼痛，无法可靠诊断，给病人服用了一剂抗生素后就离开了，他得到了一个重要的线索，即这些细菌可能是溃疡的原因。两周后，老人带着灿烂的笑容回来了，几个月来第一次没有疼痛。马歇尔怀疑抗生素、细菌和溃疡之间有联系，但胃肠病学家对此表示怀疑，毕竟每个人都知道溃疡是由压力引起的，不是吗？当他尝试培养细菌时，最初的结果令人失望，因为唯一生长出来的是常见的细菌，如链球菌，培养物在几天后就被丢弃了。直到马歇尔将培养物放置一周左右后，才发现一些生长缓慢的细菌。即使向专家们展示了数据，他们仍然固执地不相信幽门螺杆菌和溃疡之间存在联系，由于期刊编辑们不屑一顾，这项研究一度未发表。马歇尔向制药公司寻求一些适度的资金来继续他的工作，他得到的答复是许多小实验室必须习惯的：资金有限，我们有自己的优先事项。当时，各大公司通过销售抗酸药片赚取了数十亿美元。马歇尔没有气馁，按照其他一些著名的开拓性和大胆的科学家的传统，做了一个英勇的实验。他在一杯鸡尾酒中加入了来自患者肠道的幽门螺杆菌，并故意喝了下去。果然，他患上了胃炎，这是溃疡的前兆，肠道活检显示，有害细菌是幽门螺杆菌。他只告诉了妻子他在做什么，所以他无法被劝阻，可以理解的是，她很生气。不太高兴。令马歇尔和他的妻子松了一口气的是，一剂抗生素消除了感染和即将发生的溃疡。8 幽门螺杆菌仍存在于全球约一半人口的胃中，但并未产生不良影响，这表明我们与幽门螺杆菌的关系并不像最初想象的那样简单。9只有少数感染幽门螺杆菌的人会患上胃癌，最近的研究表明其他细菌也参与其中。10马歇尔和沃伦的想法仍未得到充分理解；尽管如此，他们最终还是因这一发现获得了诺贝尔奖。幽门螺杆菌仍然是持续性细菌感染、慢性炎症和疼痛之间联系的典型例子。

来自细胞内部的威胁

第 2 章中提到的病毒，像特洛伊木马一样，可以穿透细胞内部而不触发外部 TLR 型检测器。为了应对这种情况，细胞还会制造传感器来识别细胞内的入侵者，这些入侵者在所有熟悉的分子中被检测为外来分子。例如，我们细胞中的 DNA 属于细胞核，因此细胞质中的任何 DNA 都可能表明有病毒入侵，是家里的入侵者。感知 DNA 出现在细胞错误位置是一组称为 cGAS-STING 的特殊分子的职责。11相比之下，RNA 携带细胞核中 DNA 信息的副本，位于细胞质中，因为它的作用是将基因转化为蛋白质。然而，病毒中的 RNA 与人类 RNA 有非常微妙的差异，因此可以在细胞质中识别它。细胞通过释放干扰素做出反应。这些小蛋白质在感染后迅速产生，并与相邻细胞膜上的受体结合。收到警报信号后，邻近细胞会启动防御基因，同时向游走的杀伤细胞发出警报信号。与病毒一样，一些细菌也能穿透细胞，在那里它们也会遇到专门摧毁它们的系统。

细胞内部是什么样的？想象一下，你可以缩小到蛋白质的大小。在细胞内部，你会发现自己置身于一个争吵不休的大都市，与卡通人物中庄严的大教堂般的描述截然不同。工厂刚组装好就解散了，机器嗡嗡作响，线圈解开，传送带呼啸而过，结构出现又消失。这个狭窄的环境是一团粘稠的分子汤。巨大的蛋白质球——核糖体，读取信使 RNA 分子，选择氨基酸并将它们串联起来，以每分钟多达 200 个链接的速度制造蛋白质。分子管道列车挤满了乘客，匆匆而过。不知何故，许多相互冲突、相互合作的部分安顿下来，形成一个有效的本地系统：纽约缩小到针头大小。每个细胞都是一个微型车间，是生物工程的奇迹。

除了 TLR 和 cGAS-STING 分子之外，还有许多其他细胞蛋白专门用于检测入侵的微生物。一组称为 TRIM 的蛋白会在病毒进入细胞后立即追踪它们，在它们脱掉蛋白质外壳之前。例如，TRIM5a 可以识别病毒外壳蛋白中的明显形状，并开始降解病毒。它在恒河猴中起作用，以抵抗与人类 HIV-1（导致人类艾滋病的病毒）相关的猴逆转录病毒的感染。不幸的是，由于一个小小的差异，人类 TRIM5a 不能保护我们免受 HIV-1 的感染。如果没有这种进化上的厄运，也许我们本可以避免艾滋病危机。据我们所知，我们的 TRIM5a 可能在古代进化来对抗其他病毒，但不幸的是不是 HIV-1，这种病毒是我们直到 20 世纪中叶才从与黑猩猩的密切接触中获得的。正如我们在 Covid-19 大流行期间所了解到的那样，我们一些最具破坏性的疾病是从其他物种那里获得的。

TRIM 家族中最有趣的蛋白质之一 TRIM21 采用独特的策略来检测入侵病毒：它与抗体末端结合，而抗体本身又与病毒成分结合。12研究人员偶然发现了 TRIM21，它是一种细胞内的蛋白质，可以与许多不同的抗体紧密结合。为什么会出现这种情况，因为抗体在细胞外的血液中自由循环？它们永远不应该在细胞内看到 TRIM21。最终，通过使用一种称为 X 射线晶体学的技术，我们可以看到 TRIM21 与抗体的所谓恒定区结合，而不是与病毒结合的末端。根据这一发现，人们意识到在感染过程中，一些被细胞外抗体结合的病毒设法强行穿过细胞外膜。当它们进入细胞时，TRIM21 会立即识别结合的抗体并触发抗体及其附着的病毒货物的降解。这一革命性的发现带来了一种关于抗体如何发挥作用的新思维方式，以及如何利用 TRIM21 蛋白来开发新疗法。13

在我看来，利用 X 射线晶体学解析蛋白质结构是 20 世纪最伟大的智力和技术进步之一。1913 年，威廉和劳伦斯·布拉格父子开发了这种方法，他们首先将 X 射线束照射到盐晶体上。盐晶体将光束分裂成各种射线，这些射线在照相底片上被检测为斑点。布拉格父子意识到所获得的斑点图案与晶体中原子的位置有关，于是他们开发了数学公式，根据该图案反推确定盐晶体本身的结构。经过多年的改进，这种方法被用于确定一些小蛋白质的复杂结构以及 DNA 的双螺旋结构。如今，几乎任何纯蛋白质都可以被诱导形成晶体，并且其原子结构可以通过 X 射线晶体学确定。

瑞士巴塞尔的研究人员兼滑雪冠军 Jürg Tschopp 发现了细胞内的另一组分子警报。Tschopp 在细胞内发现了一组蛋白质，他称之为炎症小体，它可以检测病毒 DNA 以及细菌毒素等物质的存在。炎症小体结构的组装依赖于多种蛋白质在细胞内的聚集响应几种不同的警报信号。其中一些信号是由受损细胞释放的；它们本身并不是外来的，但它们被用作细胞内部干扰的代理。它们包括由高浓度胆固醇形成的晶体或正常细胞成分的异常积累。这些分子被称为警报素，是由受到威胁的细胞产生的，正如它们的名字所示，它们是细胞的烟雾报警器。

尚不清楚原因，但炎症小体与一系列疾病有关，其中之一就是痛风。与胃溃疡一样，这种常见疼痛疾病的病因也曾被错误地推测。公元前 2640 年，埃及人将这种疾病称为足痛风，即大脚趾急性痛风，公元 5 世纪的希波克拉底也将其称为“无法行走的疾病”。他将痛风与不节制的生活方式联系起来：关节炎是富人的疾病，而风湿病是穷人的疾病。著名的英国医生托马斯·西德纳姆本人也曾患有痛风，他生动地描述了这种疾病：

患者上床后安静地睡到凌晨两点左右，突然被一阵疼痛惊醒，疼痛通常发生在大脚趾，但有时也发生在脚后跟、小腿或脚踝。疼痛类似于脱臼的疼痛……紧接着是寒冷、颤抖和轻微发烧……疼痛……一开始很轻微……每小时都逐渐加剧……疼痛如此剧烈，以至于无法忍受衣服的重量或房间内快速行走时房间的摇晃。14

哎哟。痛风，这种帝王之病，在有些人看来是社会所欢迎的，是地位的象征，因为它与奢侈有关。奇怪的是，如此痛苦的东西竟然会成为一种荣誉的象征，但当时在美好年代的巴黎，甚至连梅毒都如此受人追捧；很难相信，这种所谓的法国病是作家和艺术家的时髦称谓。富含肉类和海鲜的饮食，加上大量的啤酒，容易引发痛风，导致尿酸晶体形成并沉积在关节和肌腱中，当晶体脱落时，它们会刺激巨噬细胞中的炎症小体。为什么脚最容易受到影响？低温有利于晶体形成，这可能是部分原因。幸运的是，痛风发作通常在一周后随着饮食的改变而消退，尽管它可能变成慢性病。它影响了西方人口的 2%，男性多于女性，而且由于富裕，其他地方的痛风发病率也在增加。

如果无法挽救，细胞就会优雅地撤退

正如我所说，这些防御内部感染或损伤的机制对大多数细胞来说都是共同的，实际上，每个细胞都有自己的微型免疫防御系统。但是，如果细胞受损无法修复怎么办？在这种情况下，它被判处死亡，无法再支持感染生物体的生长。死亡的概念对我们来说会引发病态的情绪，但对细胞来说，死亡是一件必要的、平凡的事情。人体每天有超过 100 亿个细胞死亡，相当于每年整个身体的重量。在自杀过程中，即所谓的细胞凋亡或程序性细胞死亡，细胞会内爆，释放尽可能少的内容物，以免引起炎症。这种受控的死亡，即细胞内容物被小心地回收，可能是从内部开始的，当细胞受到压力或冗余时，也可能是从外部开始的，当细胞向自然杀伤细胞发出“请杀了我”的信号，从而诱导其凋亡。另外，自然杀伤细胞可以释放炸弹：一种含有穿孔素的颗粒，这种蛋白质会在靶细胞的细胞膜上打孔。降解蛋白质的酶（称为颗粒酶）从自然杀伤细胞中涌出，通过孔隙进入靶细胞，启动细胞凋亡并在病毒复制之前摧毁细胞。

不管细胞凋亡是如何发生的，它都涉及诱导酶，以精心控制的方式降解细胞内容物。这种温和的死亡方式，即协助自杀，不仅对感染至关重要，而且对调节组织生长也至关重要。例如，婴儿的手是在发育中的胚胎中塑造的，首先形成一个粗糙的手套形状，然后通过细胞凋亡去除不需要的细胞，形成单个手指。

如果说细胞凋亡相当于细胞的平静，那么另一种细胞死亡形式则恰恰相反，它混乱无序：就像你的皮肤被炉子烫伤，一整片烧焦的死细胞脱落一样。这种破坏性的死亡或坏死会导致细胞内容物溢出，引发炎症，随后的混乱会被巨噬细胞等吞噬细胞清除。如果你不幸遭受烧伤或严重伤口，你会隐约感觉到疼痛就像地狱爆发一样——下一章将讨论炎症。

总之，通过在细胞内外制造各种分子，我们天生就能检测并定期处理大多数感染生物。受感染的细胞向第一反应者发出求救信号：先天免疫系统的细胞和分子，它们不断处理我们口腔、肺部、皮肤或尿道中的任何杂散生物。我们每天都会与那些正在脱落传染性生物的人打交道，但大多数时候我们不会受到伤害，因为我们的先天系统会在我们没有意识到的情况下迅速处理奇怪的细菌。而我们对发生在我们体内的这种日常戏剧一无所知。

* 之所以这样称呼，是因为它们会被丹麦细菌学家汉斯·克里斯蒂安·格拉姆 (Hans Christian Gram) 开发的染料染色。

5

战斗开始

炎

感染和损伤能迅速被察觉，从而及时启动一系列剧烈的免疫反应来抑制、修复和治愈。炎症的疼痛毫无疑问地提醒我们损伤的灾难性。一旦解决，平静就会奇迹般地恢复，但有时炎症是慢性痛苦的根源。

在前几章中，我们介绍了免疫防御的一些基本原理，即持续待命的蛋白质和细胞。一旦皮肤或粘膜屏障严重受损，就会被视为紧急情况，并迅速做出反应，以防止进一步损害、止血并调动各种免疫细胞和分子发挥作用。

我们从小就知道膝盖撞伤或擦伤会带来痛苦的后果。我们的父母安慰我们，那些看起来和感觉上像大灾难的事情最终都会好起来。他们从自己的经验中知道这一点，可能不会想到要对皮肤下发生的事情感到惊讶。伤口感染的威胁几乎立刻就会激起一连串的免疫活动，即所谓的急性炎症反应，几乎是真的点燃了免疫系统。入侵的生物体迅速被赶进细胞和化学物质的混战中，以定位损伤，阻止任何感染扩散并开始愈合。我们贴上创可贴，几周后，一个组织工程奇迹就出现了。除了疤痕，还有回忆起一场胜利，我们恢复了健康。疼痛消退后，我们继续生活，不再考虑重建的壮举。然而，如果我们能看到发生的事情，我们会感到惊讶；在肿胀的伤口内，一大堆液体和细胞被重塑成新鲜的粉红色组织，几乎与之前一模一样。

炎症是一种密切协调的反应，它使血液中的分子和细胞能够迅速抵达感染和受伤部位。正如每一位医学生所学到的，炎症（拉丁语中inflammare意为火）有四个典型特征：calor（发热）、dolor（疼痛）、rubor（发红）和tumor（肿胀）。最早由年轻的罗马人奥卢斯·科尼利厄斯·塞尔苏斯发现，他撰写了八本权威的医学著作。后来又增加了另一个特征，即功能丧失，一般认为是罗马皇帝马可·奥勒留的外科医生盖伦发明的。这些症状我们都很熟悉，它们表明我们的防御系统已经开始行动。让我们依次研究一下炎症的每个特征，看看它们与免疫有何关系。

疼痛

疼痛是炎症最有趣的特征之一，是造成许多痛苦的原因。有人提出，所有疼痛都是由炎症引起的，因此它是了解身体如何感知威胁的关键。几乎我们所有人都会时不时地感到疼痛，有些人甚至会感到疼痛。但疼痛是什么？它如何帮助我们保护自己？国际疼痛研究协会于 2019 年委托了一个工作组来定义疼痛。该委员会宣布，疼痛是：“与实际或潜在组织损伤有关，或以此类损伤来描述的令人不愉快的感官和情感体验”。这就是我们感受到的吗？随附的 15 行注释强调了定义这种神秘主观体验的难度。经过深思熟虑，工作组提出了一个新的、改进的定义：“通常由实际或潜在伤害引起或类似于实际或潜在伤害引起的厌恶性感官和情感体验”。我不确定这是否真的澄清了什么。我们几乎所有人都知道什么是痛苦，但就像我们不能确定别人是否看到了痛苦的颜色一样没有人能像我们一样感受到别人的痛苦。同样，我们不知道在没有组织损伤的情况下，某人所报告的痛苦是真实的，还是他们只是想抱怨。显然，即使是鱼也能感觉到疼痛，但它们不会尖叫，据我们所知，数百万只动物可能在工厂船的货舱里痛苦地扭动着。1大多数脊椎动物都有疼痛受体，称为痛觉感受器，但要找出其他物种是否以及如何感受到疼痛是非常困难的。

疼痛这个词源于拉丁语poena ，意为惩罚或刑罚，用痛苦来形容疼痛再恰当不过了。理论上，炎症的剧烈疼痛会阻止我们进行任何不适的运动，直到受损部位愈合。疼痛会毫不含糊地提醒我们，无论多轻微的压力，都不要压在跳动的伤口上。在我们完全康复之前，我们可能会暂时丧失行动能力，不管我们多么讨厌不能进行我们最喜欢的运动，或者在最坏的情况下，根本无法移动。正如英国神经科学家帕特里克·沃尔在其著作《疼痛：苦难的科学》中指出的那样，疼痛不仅仅是教科书上经典的反射反应——手被火烧时缩回去。我们不能没有“好的”疼痛，无论是脚趾撞伤还是腿断了。它是一种在整个进化过程中都保留下来的警告机制，提醒我们注意危险和潜在的组织损伤。

还有一种“坏”疼痛，即疼痛感知机制被错误激活或过度激活。多达五分之一的人患有这种令人痛苦、折磨、烦躁的慢性疼痛，这种疼痛可能无法确诊，但通常与自身免疫有关，我们将在第 11 章中看到。我们对包含所谓疼痛感知“伤害感受器”的神经元知之甚少。它们支配内脏器官，包括肠道，在那里它们似乎有镇静作用，影响肠道微生物群并检测任何有害物质。它们也可能是结肠炎相关不适的一个因素。2

有些人感觉不到任何疼痛。你可能会想，他们真幸运。我们中大约有百万分之一的人天生就具有这种看似的优势。但这并不是全是好消息，因为不幸的是，这类人会积累许多自我伤害，通常会缩短寿命，从简单的咬嘴唇或舌头，到因大胆跳跃而摔断腿远离高楼。从这个意义上说，疼痛具有保护作用。乔治·范内斯·迪尔伯恩 (George van Ness Dearborn) 是罗夏墨迹测试人格分析的先驱，他首先记录了一位 50 多岁的“普通”男子用斧头砍自己的膝盖，用手枪射击自己，但没有任何明显的反应，尽管他如何活到完成这些壮举尚不清楚。3现在，九十年后，一个致病基因在一个来自巴基斯坦北部的非凡的、对疼痛不敏感的家族中被发现。4发现这个家族的研究人员之一、剑桥阿登布鲁克斯医院的杰夫·伍兹 (Geoff Woods) 教授说，“感知疼痛的能力对我们的自我保护至关重要，但我们对过度疼痛的了解远多于对疼痛感知不足的了解”。5通过研究其他无痛家族，迄今为止发现的少数疼痛基因都以某种方式影响伤害感受器。根据突变的不同，在某些情况下，疼痛只是轻微的不适，而在其他情况下，则根本没有感觉。

莱蒂齐亚·马西里和姐姐在意大利特伦蒂诺滑雪时摔断了肩膀，但她只感觉到一阵短暂的疼痛，随后疼痛就消失了，她继续下坡，然后去桑拿放松身心。直到晚餐时她不断掉落餐具时，她才意识到不对劲！回想起来，马西里能回忆起童年时发生的几起事件，当时她对大多数人都会畏缩不前的伤害置之不理。很久以后，一次偶然的机会，她与锡耶纳大学的疼痛研究员安娜-玛丽亚·阿洛伊西一起工作，后者注意到马西里穿着短袖连衣裙，脚踝裸露，似乎对刺骨的寒风无动于衷。阿洛伊西说服她做了一些疼痛测试。当她将辣椒素（一种使辣椒变辣的化学物质）注射到手臂上时，马西里感觉到一阵剧痛，就像我们大多数人一样，但这种疼痛很快消退，并没有让位于更持久的感觉，让我们不得不去服用扑热息痛。事实证明，莱蒂齐亚的家人、母亲、姐妹和儿子都对长期疼痛不敏感。经过几年的研究，与家族中短暂疼痛敏感性相关的基因被追踪到基因突变被测序。突变发生在一种名为 ZFHX2 的基因中，这种基因突变导致的疾病现在被称为马西里综合征。ZFHX2 似乎是其他基因的调节器，包括一些已知与疼痛有关的基因。莱蒂齐亚的病情最初被认为是她家族所特有的，但自从主流媒体报道了该家族的惊人特征后，互联网上出现了许多评论，其中一些人声称自己也有类似的不敏感症状，还有更多的人患有持续、慢性、使人衰弱的疼痛，希望这些发现能导致缓解药物。6已知有 200 个基因会导致人类失明或失聪，但只有少数疼痛基因被鉴定出来。其他基因现在可能从这项研究中得到启示。

没有疼痛的人之所以有趣，是因为我们无法想象我们自己会如何对待无痛生活所带来的所谓快乐。不管是为了什么，疼痛总是很奇怪的。7南澳大利亚大学的 Lorimer Moseley 研究了患有纤维肌痛的人：也就是说，这些人没有明显受伤，但却感到持续的“全身”疼痛。8 Moseley认为，我们三十年前对疼痛的大部分看法现在可能要被重新诠释了。受伤时，身体受影响部位的探测器会感觉到有什么异常，但大脑会整合和处理这些信息以及来自其他感官的一系列细节。炎症后的长期疼痛可能会变得不适应：一种与组织损伤不成比例的敏感度增强，对于避免进一步受伤几乎没有价值。疼痛是主观的，因为它取决于环境和精神状态。也许这就是为什么受伤时需要截肢的士兵在意识到不幸的程度之前几乎感觉不到疼痛。9鉴于无痛人的经历，我们不禁想，它的目的不仅仅是阻止运动和帮助免疫或愈合，如果它确实有这些作用的话。也许它是把我们放逐到一个安全的地方，回到洞穴，直到我们不再脆弱。它也可能是一个严厉的提醒，让我们将来避免危险活动。

热

受感染或擦伤的组织摸起来感觉温暖，即血液流向受感染区域。小血管变宽、扩张，以便将免疫细胞急救人员赶到求救地点。人们还普遍认为，发烧伴随的体温升高是一种自我防御反应，可以限制病原微生物的生长。通常，我们的体温保持在 37°C 左右，高于这个温度超出了大多数微生物的舒适区。感染后，称为致热原的因子（如TNF 和 IL-6 等化学物质）被释放并与大脑下丘脑区域的体温调节中心结合。作为回应，这会产生前列腺素 E2，通过引起颤抖和限制血流来升高体温。这曾经被认为是一种高风险策略，尤其是对于儿童而言，他们的体温会迅速升高，导致父母非常焦虑，但体温过高的风险不太可能10，因为大自然的恒温器通常会将温度调到刚好合适的水平。

用冰袋敷在瘀伤或伤口上是个好主意吗？为什么不顺其自然呢？毕竟，冷疗可以减少流向受伤部位的血流量，减缓炎症的速度。冰块可能起到局部麻醉的作用，减少发送到大脑的疼痛信息，但它真的有益吗？治疗运动损伤的秘诀是 RICE——休息、冰敷、加压和抬高。相反的疗法——热敷——通常被提倡用于缓解慢性疼痛或肌肉酸痛的症状。一些研究提倡交替使用热疗和冷疗，尤其是针对精英运动员，而职业足球运动员的最新时尚是在比赛后待在 −15°C 的房间中长达四分钟，即所谓的冷冻疗法。大多数科学文献表明，RICE 的有效性证据不足，至少对于急性踝关节扭伤等损伤而言。11像往常一样，可能很难改善自然。

发红和肿胀

因受伤或局部感染而导致的组织损伤引起的发红，也是由破裂的毛细血管中的血液渗入周围组织引起的。随着损伤的修复，颜色从红色变为蓝色，然后变为紫色，这是血液中的血红蛋白在失去氧气时的特征。当这种蛋白质分解时，它会变成各种深浅不一的绿色、棕色和黄色；令人尴尬的“黑眼圈”万花筒。至于塞尔苏斯描述的肿瘤效应，它与癌症无关，而是液体、血液和细胞从循环系统进入而引起的肿胀的直接后果。热量有助于将越来越多的细胞招募到该区域。值得庆幸的是，随着组织愈合并恢复到平静的现状（称为体内平衡），这些炎症特征会消失。

考虑到脓液和炎症的益处，您可能会问，当鼻尖上的脓肿发红、肿胀和疼痛时，即当炎症发作时，是否应该挤压或刺破它。脓肿通常是由金黄色葡萄球菌通过伤口或毛囊进入鼻尖引起的。官方建议不要打扰它，因为它可能会传播感染。如果您想在即将到来的约会中展现最佳状态，而脓肿感觉快要破裂了，那么医生可能会在涂抹抗菌剂后为您排出脓液，如果存在感染扩散的风险，甚至可能会开抗生素。

超越塞尔苏斯的炎症

在炎症过程中，随着血管膨胀并变得具有渗透性，白细胞便会通过血管壁进入组织的战场。受损区域发出的分子信使会携带警报信号，要求其立即行动。驻留的哨兵细胞会检测到任何感染生物，这些细胞的受体对入侵病原体的模式（即上一章中所谓的病原体相关分子模式 (PAMP)）敏感。然后，这些细胞会释放出被称为炎症介质的分子，如组胺，以驱动免疫反应并导致血管扩张。组胺的发现与生物学中的许多其他发现一样，是为有准备的人而偶然发现的。事情发生如下。

20 世纪初，一位年轻的科学家亨利·戴尔正在研究一种看似无害的真菌，这种真菌会污染黑麦等谷类作物。这种真菌被称为麦角菌（ Claviceps purpurea ），被认为是“药物宝库”。自公元前 600 年以来，人们就知道它会导致怀孕妇女“子宫脱落，死于产褥期”。欧洲各地都意识到，食用被麦角污染的黑麦面包会导致手、脚和四肢产生强烈的灼烧感，俗称“圣安东尼之火”，以擅长治疗这种疾病的圣安东尼修道士命名。后来人们发现，麦角至少在小剂量服用时可以诱发分娩。在海德堡的一次会议上，戴尔听说了一项实验，该实验表明麦角提取物会导致从猫身上分离出的子宫条收缩。回到家后，他成功分离出一种活性成分，后来被称为组胺。经过多次实验，组胺被发现会导致血管扩张；还发现它在过敏反应中由肥大细胞释放（见第 12 章）。麦角的故事和阿司匹林的故事一样，是从民间传说到生物技术的众多有趣路径之一。 12

组织损伤会激活补体并释放各种炎症脂质，其中一些来自巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等细胞膜。脂肪酸花生四烯酸就是其中一种脂质，前列腺素和白三烯等其他炎症介质就是从这种脂质中合成的。这些化学物质确保炎症完全发挥作用，因为感染区域需要进行修复、损伤控制和清除有害细菌。

至关重要的是阻止伤口中的细菌通过血液传播，这样凝血系统就会被激活，形成紧密的密封，防止感染进一步发展。这只是一种临时措施，危险过去后，血凝块会以受控的方式分解。凝血障碍，即血友病，当然是一个严重的问题。凝血因子 VIII 是一种必需的凝血蛋白，由 X 染色体上的基因编码，因此男性（只有一个 X 染色体和一个 Y 染色体）更容易缺乏这种因子。凝血因子 VIII 以非活性形式在血液中循环，与另一种蛋白质结合。当这两种蛋白质分离时，就会启动连锁反应，导致血凝块的形成。 * 从数千名捐献者的血液中提纯的凝血因子 VIII 曾是血友病患者的救命稻草，但后来发现其中几批含有导致艾滋病的人类免疫缺陷病毒，造成了灾难性的后果。13随后，通过在细菌中表达基因，制造出了一种安全的凝血因子 VIII 形式——这是现代基因工程的早期成就之一。一些不幸的人体内凝血因子 VIII 过多，容易发生深静脉血栓。与许多补体因子的缺陷一样，可能许多凝血因子突变（影响轻微）都无法诊断出来。

炎症伴随的肿胀是由于产生了一种液体，技术上称为急性炎症渗出液，但更广为人知的名字是脓液，我们觉得脓液非常恶心。这种液体中充满了从血液中招募的中性粒细胞，随时准备杀死任何细菌。后来，这些细胞与离开血液循环并在到达时变成巨噬细胞的单核细胞结合，以帮助修复。很难想象当细胞高速穿过毛细血管时，它们是如何从血液中被捞出来的；就像一场高辛烷值的游乐场游戏“钩鸭子”，这似乎不可行。它发生如下。白细胞被小信号蛋白引诱到感染部位，这些小信号蛋白通过为细胞设置路标来调节细胞交通，以确保它们到达需要它们的地方。当它们穿过毛细血管时，细胞会抓住毛细血管内表面的丝状蛋白，这会减慢它们的速度，然后它们开始沿着血管内表面滚动。一旦被抑制，其他更紧密的蛋白质，就像细胞的 Velcro 一样，会阻止它们移动，直到它们被诱导从血管壁细胞之间滑入组织。中性粒细胞是最初 24 小时内至关重要的移民，因为它们不仅擅长吞噬微生物，还擅长用其精心设计的 NETS 捕获微生物，如第 2 章所述。潜入组织后，细胞会通过分泌一波波其他信使细胞因子和趋化因子来加剧炎症。其中一些是前面提到的引起体温升高的热原。炎性细胞因子的一个关键作用是诱导补体，以及肝脏分泌所谓的急性期蛋白。这些蛋白质可增强补体在病原体表面的固定，并包裹入侵者，给它们贴上标签以便食用。巨噬细胞还负责清理工作，吞噬战场上散落的死亡中性粒细胞，并最终协调愈合。脓液是这种免疫活动漩涡的结果——也许我们应该学会爱它。

凝血可防止宝贵的生命血液流失，并防止病原体扩散。这是一项至关重要的功能，因为如果感染在血液循环中大量发生（称为血液中毒或败血症），它可能会引发大量炎症分子的释放，随着炎症在整个身体内升级，引发危及生命的全身反应。炎症的后果——败血症，可能非常严重，导致组织损伤和器官衰竭。这可能就是第一章中提到的麦当娜所经历的。随后可能会发生感染性休克，因为许多血管扩张，导致血压下降和毛细血管中血液凝结。败血症是全球五分之一的死亡原因，在英国每天有超过 100 人死于败血症。由于败血症通常是由于细菌感染引起的，因此必须及早识别以便开始抗生素治疗，因为几个小时的延迟就可能成为生死之间的差别。例如，在严重烧伤等皮肤保护屏障丧失的情况下，任何感染性生物体都会迅速传播，除非立即采取行动。四分之一的败血症死亡可以通过及时诊断来预防，但这并不总能做到，因为一些症状，如发烧，是病毒感染的常见症状。老年人、幼儿或有其他健康问题的人更容易感染，但它可以影响任何人。炎症通常可以挽救生命，但面对不可能的几率，我们的免疫反应就成了负担。

14 岁的玛莎·米尔斯因从自行车上摔下来导致胰腺受伤，在医院接受治疗后死于败血性休克。当她的母亲坐在玛莎的床边时，她担心女儿的健康状况正在恶化，而值班的顾问和医生没有跟进这些担忧，而且玛莎所患的败血症也没有被发现。这个案例导致了玛莎规则14 的诞生，这是一个患者和家属升级系统，可以寻求第二意见而不必担心被拒绝。

在大多数情况下，幸好急性炎症只是感染或伤口的短期反应。但有些顽固感染很难清除。炎症会变得有害，而脓液的形成是问题的一部分。 * 15不幸的严重肺炎患者会淹死在脓液中，而白喉患者脓液会阻塞呼吸道。这两种情况都是脓液过多的情况。我收回之前关于学会爱上它的说法。

一些细菌会使用复杂的技巧来避免被炎症清除。例如，引起结核病的细菌，即分枝杆菌，被一层粘稠的荚膜包裹，保护它们不被中性粒细胞和巨噬细胞杀死。面对这种情况，免疫系统会减少损失，将有害细菌捆扎成一个监狱，称为肉芽肿，肉芽肿是一团肿瘤状的巨噬细胞，周围环绕着淋巴细胞。在肉芽肿的中心，激活的巨噬细胞融合在一起形成大的巨细胞。我们许多人的肺部都有一些肉芽肿，细菌或其他免疫系统无法消除的外来颗粒被隔离在那里。它们可能会在 X 光检查中被发现，作为之前战斗胜利的象征，在健康和营养充足的情况下，很少需要任何治疗。

慢性（严重）炎症

炎症是救命稻草，但除了败血症之外，它还有另一个阴暗面。在某些情况下，损伤或感染未完全解决，导致长期慢性炎症。在其他情况下，炎症可能在没有明显潜在原因的情况下发生。它可以影响身体的任何部位。如果发生在血管中——血管炎症——它会导致心脏病发作和中风等心血管疾病。它会导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，如果时间长了，会助长和促进癌症的发展。它是牛皮癣和炎症性肠病的主要因素，顾名思义。炎症还伴随许多慢性自身免疫性疾病类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病，以及我们将在第 11 章和第 12 章中讨论的一些过敏症。对 140,000 名英国成年人的研究发现，我们中多达 43% 的人因炎症而遭受持续疼痛和疲劳。16病毒感染后可能会出现不良炎症症状，在某些情况下，例如长期新冠，感染消失后可能会持续数年。17

所有这些痛苦的根源是什么？我们当中的老年人更容易忍受磨损和受损的组织，例如骨关节炎，炎症是由死亡的细胞引发的。可能没有明显的感染，但免疫炮火仍在继续向阴影射击。然而，不是由于感染引起的慢性炎症可能发生在任何人身上，不仅仅是老年人，有时也被称为“副”或“无菌”炎症。人们认为吸烟和饮食等因素以及持续的压力和睡眠不足可能会引发副炎症。也有人提出，现代生活的压力是导致副炎症的一个因素， 18 而且这种炎症很普遍，而且在不断增加。压力除了触发组织中的巨噬细胞诱发炎症外，还会促进骨髓产生白细胞，从而增加破坏血栓的风险。19有人提出，要判断一个人的免疫系统是否受到压力，可以计算血液样本中的各种细胞，并查看中性粒细胞与淋巴细胞的比例是否不平衡。 20其他情况可能是由于长期接触刺激物（如工业化学品）、异物（如二氧化硅）、称为氧化脂质的肥皂物质，导致动脉粥样硬化、过敏原（如哮喘）、蠕虫隐性感染或胃溃疡中的酸性物质。持续性炎症患者可能会感到昏昏欲睡，因为它会消耗身体的能量资源。正如我们将在第 20 章中探讨的那样，炎症的一些负面后果可能是由于过多的脂肪组织引发低水平炎症，从而影响肠道微生物群。 21

慢性病抗炎药市场规模超过 1000 亿美元，是一些制药公司的支柱。抗炎药主要有两种类型：皮质类固醇和非甾体抗炎药 (NSAID)。皮质类固醇通过模仿肾上腺（位于肾脏顶部）产生的激素来抑制免疫系统，而非甾体抗炎药阿司匹林和布洛芬等药物作用于身体的多种细胞类型，阻止前列腺素的产生，而前列腺素是炎症的主要驱动因素。

许多其他混合物被宣传为消炎剂，包括香蕉皮，据说具有伤口愈合特性，但大多数都未经严格评估。22如果香蕉皮不能作为敷料，你可以试着吃它，同时吃一些其他据称具有消炎作用的食物，如浆果和鳄梨。或者你可以尝试补充剂，例如乳香，这是三位智者的礼物之一。据我所知，这些治疗方法对健康人来说大多无害，即使它们的功效尚未得到证实。我们能否改善自然，用药物加速修复过程？就像任何复杂的生物系统一样，搞砸它比改善它容易得多。抗炎药当然有其用途，但老年人住院的 10% 是由于可预防的药物不良反应，导致出血、心脏病发作、中风和肾脏损伤。23一篇挑衅性文章的标题是“什么更危险，你的阿司匹林还是你的车？”概括了止痛药过度使用的问题。24

总而言之，身体对任何事物的典型反应都是炎症，无论是猫抓伤还是踩到指甲；这是一种大规模的免疫协调和合作运动，在感染发生之前立即做出反应。受伤组织周围的局部反应会努力控制感染，招募先天免疫系统的化学物质、蛋白质和细胞。急性炎症可处理日常割伤和擦伤引起的直接感染问题。几乎所有疾病都会伴有炎症，但当它在没有明显感染的情况下发生时，它本身可能会引起疼痛和痛苦。

到目前为止，我们讨论的内容通常被称为先天免疫反应。我们所有人的先天免疫反应都类似，因此被称为固有免疫反应。接下来我们将看到，更严重的感染最终会传递给适应性系统，调动 T 细胞和 B 细胞发挥作用，产生针对特定感染的抗体。

* 病理学家用“血栓”这个词来表示生命中的损伤，用“血块”来表示死亡后的损伤。在尸检时，可以通过显微镜下流淌的血液留下的明显痕迹来区分它们。现在你知道那些电视侦探有时是如何被穿着白大褂的聪明人打败的了。

* 正如你可能猜到的，脓液更令人不快。处理这类东西会让病理学家名声不佳，但幸运的是，我们生病时产生的任何东西都值得研究。

6

灵活的应对方式

抗体、三位一体和上帝

我们所有人的早期先天免疫反应都类似。它能将病原体拒之门外数天，直到感染持续，适应性免疫反应的抗体才会形成，专门针对感染的生物体。我们利用这一过程，设计单克隆抗体，定制神奇药物。

如何找到理想的伴侣？如今，数亿人使用在线约会应用程序寻找合适的伴侣，并向左滑动以丢弃任何被认为不合适的伴侣。我们的免疫系统解决了使用类似概念寻找与病原体完全匹配的问题，但伴侣的选择几乎是无限的。为了制造适合我们可能遇到的任何抗原的抗体，我们只需制造数万亿个原型，每个原型都有类似的基本结构，但有一个随机、可变的部分，然后选择出粘附在抗原上的极少数。其余的都被丢弃了。

但情况并非总是如此。5 亿多年前，大多数物种可能依靠其先天免疫受体（前几章中介绍过）来检测入侵的微生物，以触发炎症和适当的防御机制。这个系统的潜在缺陷是，随着细菌的变异，它们迟早会找到躲避这些受体的方法。这个问题被一场革命所克服，这场革命被称为进化大爆炸。1随着颌骨的发明，出现了一种处理细菌的创新方法任何微生物感染都可能引发免疫反应。正如上文所述，免疫反应的工作原理如下：每个个体不是依靠缓慢的进化速度来产生新的先天受体，而是实时地精心设计自己的大量受体，每个受体都出现在单个 B 淋巴细胞类型的白细胞表面上。一旦匹配触发，那些具有与入侵微生物特异性结合的受体的少数细胞就会迅速分裂，并以抗体的形式将该受体分泌到血液中。这样，从无数候选者中选出最佳匹配者，其余的则被丢弃。在进一步的改进中，匹配的抗体被修改，以更好地适应其抗原；它们通过一些分子整形手术重新成型。适应性免疫革命的另一个关键优势是，在感染被清除后，一些具有最佳受体的细胞会被储存起来，这样，如果同样的感染再次出现，它们就可以在短时间内被征召。这就是免疫记忆的原理。

这种随机产生大量受体并选择最佳受体进行进一步改进的系统非常适合对抗逃避先天免疫系统固定、不灵活屏障的感染。但它也带来了一些问题。首先，适应性免疫在身体资源方面成本高昂，因为需要复杂的基因、器官和细胞基础设施才能发挥作用。其次，选择具有最佳受体的一组细胞并扩增其数量需要几天时间。到那时，你可能已经死于感染，甚至已经死亡。虽然适应性免疫非常强大，但它并不能取代先天免疫。这两个系统协同工作：先天免疫会推迟感染，直到产生适当的抗体。

您可能可以想象，要使适应性免疫如此精确地发挥作用，需要大量的协调和组织。三种主要类型的细胞共同发挥作用，形成适应性免疫反应的核心支柱，俗称免疫学的“三位一体”：B 细胞、T 细胞和抗原呈递细胞。B 细胞和 T 细胞（见第 7 章）都产生大量重排受体，抗原呈递细胞会选择具有最合适受体的细胞。 B 和 T 淋巴细胞产生的受体库互补但又各有不同。B 细胞受体与天然状态下的抗原结合，即作为折叠蛋白的一部分。相比之下，T 细胞受体与由一小串氨基酸组成的小肽片段相互作用，该片段结合在称为 MHC 分子的蛋白质的凹槽中，该分子显示在抗原呈递细胞的表面上。该肽仅代表折叠蛋白的一部分，该折叠蛋白已被切成小块，以适合 MHC 分子的裂缝。在这方面，肽充当一种条形码 - 一种独特的片段，以可读形式呈现为代表较大蛋白质的数据。本章将重点介绍 B 细胞和抗体，下一章介绍 T 细胞，第 8 章介绍 MHC。

抗体那么多，基因那么少

我们首先应该回顾一下，看看抗体的故事是如何成为生物学中最迷人的故事之一的。抗体是一种 Y 形分子，可以粘附在细菌或毒素上并中和它们。感染或免疫会刺激抗体的产生，从而可以选择针对特定病毒或抗原的抗体。一种称为疫苗接种的免疫方法由乡村医生爱德华·詹纳于 19 世纪正式提出，尽管此后几十年来，这种机制仍然不为人知，詹纳对抗体一无所知。1890 年，研究人员取得了突破，他们从对白喉免疫的动物身上提取血清，并将其注入受感染的动物体内，这些动物随后被治愈。这表明，当动物接种疫苗时，血液中会产生某种物质来保护自己免受相同生物体的感染。

这些实验令人费解的一点是抗体是如何获得其特异性的，因为给动物接种白喉疫苗并不能保护它免受其他疾病的侵害。20 世纪早期医学界的一位伟大人物保罗·埃尔利希提出了一个解决方案。他认为抗体会附着在入侵生物体的表面上。他想象它们会根据形状与某些结构结合，就像手套里的手或所谓的“锁”和钥匙”机制。他绘制了一张抗体图，形似小鱼，有弯曲的口腔，可以吞噬细菌表面的香肠状分子。埃尔利希将此称为“侧链”理论。尽管有很多书专门讨论这个想法，但并不是每个人都相信，一些同行在背地里对此嗤之以鼻。他提出，受到威胁的细胞会精心设计与细菌或毒素结合的“侧链”，后来这些结构脱离细胞，变成在血液中循环的抗体。这些想法只有在对感染的免疫反应可以用化学结构解释的情况下才是正确的。尽管有批评者，埃尔利希仍然备受尊重，不过主要是因为他在梅毒治疗方法方面取得的其他进展。

爱德华·G·罗宾逊主演了 1940 年上映的电影《埃尔利希博士的魔法子弹》 ，该片试图解释抗体的发现。电影的真正风格是，事实不会妨碍一个好故事，但与此同时，这部电影也面临着一些有争议的问题，其中最主要的是埃尔利希是犹太人，纳粹政权试图将他从电影史上抹去。罗宾逊本人就是犹太人，他试图尽可能真实地刻画埃尔利希，避免好莱坞通常将科学家定型为身穿白大褂的冷酷无情的科学家，更不用说当时电影中心加利福尼亚州暗藏的反犹太主义了。 *

每位免疫学家都对单个个体如何能制造出如此多的结构来与他或她可能遇到的数十亿种特定抗原中的任何一种结合感到困惑。已知的最常见抗体与细菌或病毒上的结构结合，它们可以与几乎任何其他具有形状和电荷的分子结合，包括蛋白质、糖、毒素、药物和 DNA。大多数科学家只是勉强接受了埃尔利希的观点：外来蛋白质必须进入产生抗体的细胞并充当模板或模具，从中可以产生互补的抗体结构。这些被称为指导理论。当时，人们甚至不知道抗体是否是蛋白质。两届诺贝尔奖得主莱纳斯·鲍林所能想到的最好理论是抗体以某种方式包裹在抗原周围。据他所说：“如果我无法找到单价抗体起作用的方法，我想上帝也做不到。” 2另一位诺贝尔奖得主约书亚·莱德伯格提出了一个更接近事实的激进建议，即不同的抗体不是遗传的，而是在个体的一生中产生的。换句话说，编码数万亿种不同蛋白质的基因并不是硬连线到每个个体中的，而是遗传的是一种组装抗体基因的工具。这越来越接近了，但解决抗体如何针对特定疾病的问题却不得不等待几十年。

随着人们认识到每个不同的 B 细胞都会产生针对单一抗原的抗体，免疫学中一个基本概念被称为克隆选择理论，这让我们向前迈进了一步。现在看来很简单，但在当时却具有革命性。这个想法是，我们能够制造针对每一种可能的微生物的抗体，并不是因为每个 B 细胞都会产生所有不同的抗体，而是因为每个 B 细胞都会产生单一、独特特异性的抗体。乍一看，这似乎难以置信，但关键是，只要产生大量不同的 B 细胞，就可以检测到每一种抗原。我们的免疫系统只选择那些在需要时产生适当抗体的 B 细胞，这些细胞会繁殖并产生自己的克隆。这个想法巧妙地解释了疫苗接种是如何起作用的：通过触发数万亿个 B 细胞中具有针对抗原的特异性受体的少数 B 细胞的繁殖。而且，正如前面提到的，它还表明，只需将这些克隆的 B 细胞中的一些储存起来，以备同一生物体再次感染，就可以调用免疫记忆。


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图 1：克隆选择。每个 B 细胞产生不同的受体。如果抗原与数万亿个 B 细胞（此处为 B 细胞 3）中的一个受体结合，如感染或接种疫苗，则该细胞受到刺激而分裂产生克隆。这些细胞继续变成浆细胞，分泌与受体相关的抗体，这些抗体针对抗原。一些细胞变成记忆细胞并被储存起来，以备以后遇到相同抗原时使用，这就是接种疫苗的原理。

克隆选择理论的倡导者是澳大利亚人弗兰克·麦克法兰·伯内特。澳大利亚免疫学在全世界享有盛誉，这在很大程度上要归功于伯内特在领导墨尔本沃尔特和伊莉莎·霍尔研究所 (WeHi) 时做出的大胆决定： 3 1957 年，他决定研究所应将重点从病毒学转向免疫学，这遭到了病毒学同事的鄙视。伯内特是一位科学巨人，但正如其他几位诺贝尔奖获得者所发现的那样，获奖并不能让你成为所有领域的专家，在以后的生活中他本可以更谨慎地表达他对科学和人性的看法。4他主张对暴力惯犯实施安乐死，对有残疾的新生儿实施杀婴。他还因为声称科学进步即将消亡以及分子生物学不尽如人意而激怒了他的科学同事。在这一点上他完全错了。尽管他的观点备受争议，但伯内特的遗产仍然受到高度尊重。5

生物化学的发展是前奏，是找出产生特异性抗体的可行机制的关键一步。两位研究人员因确定抗体结构而共同获得诺贝尔奖：纽约的杰拉德·埃德尔曼和牛津的罗德尼·波特。他们的努力成果揭示了抗体由四条蛋白质链组成，两条所谓的“轻”链和两条“重”链，后者的长度约为轻链的两倍。埃德尔曼和波特揭示的结构的美妙之处在于，重链和轻链结合在一起形成 Y 形分子的短臂，每个短臂的末端都独立地与目标抗原相互作用。Y 形的主干由两条重链的另一端形成，这些决定了抗体与各种细胞上受体的相互作用。

Y 形结构使抗体能够更牢固地粘附其抗原，这得益于以下原理。想象一下，你想看看你能在单杠上悬挂多长时间。用一只手，你可能坚持五秒钟左右，然后放弃。用两只手，你会认为你至少可以坚持两倍的时间，坚持十秒钟，对吗？但是，除了分担负荷外，用两只手，你还可以交替休息，让每只手轮流休息，这样可以停留更长的时间——你可能可以坚持三十秒以上。一条蛋白质链对另一条蛋白质链的粘性可以测量，称为其亲和力。相比之下，多条链的增强结合，如抗体中 Y 的两个尖端，是其亲和力。对于抗体，就像我们两只手在单杠上一样，亲和力通常远大于亲和力的两倍。

20 世纪 50 年代的蛋白质生物化学需要获取大量的蛋白质才能对其进行研究。埃德尔曼从患有 B 淋巴细胞癌的患者体内获取了足够的人类抗体蛋白用于研究，这种抗体从一个 B 细胞克隆中产生了数十亿个具有某种特异性的抗体拷贝。这些抗体会溢出到患者的尿液中，因此纯化起来相当简单。相比之下，波特使用的是从兔子身上纯化的免疫球蛋白。他发现，在用一种叫做木瓜蛋白酶的酶处理后，这些免疫球蛋白会分解成精确的碎片，木瓜蛋白酶来自木瓜果实。经过木瓜蛋白酶处理后，抗体分裂成三个片段，其中两个片段继续与目标抗原结合，因此被称为抗原结合片段，简称 Fab 。另一个片段不再与抗原结合，但在高浓度下很容易形成晶体，因此被称为可结晶片段，简称 Fc。两个 Fab 片段各由一条完整的轻链和一条重链的片段组成。它们形成了 Y 形顶端的两个分支。很久以后，抗体序列显示，与抗原结合的 Fab 片段的尖端在不同抗体中的序列不同。如果将每条重链和轻链拉成一条线，则包含三个独立的氨基酸斑块，这些氨基酸斑块在不同抗体之间差异很大。当确定三维结构时，很明显这些斑块聚集在一起形成一个具有独特形状和电荷的平台，适合与特定抗原结合 - 抗原结合位点。

巴塞尔研究所是免疫学的温床，其理念独一无二。该研究所由瑞士指挥家兼艺术和科学赞助人保罗·萨赫尔创立，他说服制药公司霍夫曼-拉罗氏为科学家提供资金，让他们无需处理行政、教学或拨款申请。它充当了一个培训基地，让年轻有才华的科学家可以自由地追求自己的想法。该研究所吸引了一批有影响力的访问科学家，并以支持科学界的独立思考而闻名就像艺术一样。不幸的是，它被一家更传统的使命和以盈利为导向的公司解散了。它是三项诺贝尔奖的源泉，其中第一项由其负责人尼尔斯·杰纳获得。他的贡献之一是洞察抗原不会指导抗体的形成，而是抗体预先存在，这导致了每个 B 细胞克隆都会产生不同的 B 细胞的想法。杰纳继续激励年轻的利根川揭示了产生抗体多样性的机制，而这一机制一直困扰着所有人。

掌握了抗体的蛋白质结构后，下一个挑战就是看看它们是如何在我们的基因中编码的。据估计，我们每个人的“库”中都有超过 1000 亿 (10 11 ) 种不同的抗体。尽管 20 世纪 70 年代人类基因组尚未测序，但人们认为我们每个人都不可能拥有足够的基因编码如此多的基因。大自然巧妙地解决了这个难题，这要归功于巴塞尔的一位年轻研究员 Susumu Tonegawa（见图）。他发现免疫球蛋白基因由多个片段组成，这些片段在 B 细胞发育过程中会半随机地重新排列，这一过程称为体细胞重组。重链基因最多包含 46 个可变区或 V 区。在每个细胞中，一个 V 区与 23 个多样性区或 D 区之一以及六个连接区或 J 区之一结合。V、D 和 J 区的组合会以随机组合的方式产生完整的重链基因。同样，轻链也可以选择不同的 DNA 区域。通过这种方式，体细胞重组可以产生 200 万个重链和轻链组合。这是很多不同的抗体，但仍然远远达不到所需的数万亿。为此，还有另一个技巧。


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图 2：在 B 淋巴细胞（左）上，Y 形 B 细胞受体 (BCR) 继续产生与受体结合相同抗原的抗体。抗体的示意图（右）显示它如何由两条重链和两条轻链组成。尖端的可变区与抗原结合。


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图 3：体细胞重组的原理，将 V、D 和 J 抗体基因片段连接起来，形成许多新的抗体结构。然后，每个新组合继续编码 mRNA 序列，读取该序列以形成抗体蛋白链。

但是，在深入讨论之前，我们需要绕个弯子来考虑一下将不同的 VDJ 基因区域随机组合在一起的机制。两种酶（RAG1 和 RAG2）催化了这一过程，它们的名字听起来像儿童读物中的人物。该机制可以比作拆分和创建带有间隔符的替代句子，可以任意表示为 xxx 和 eee，如下所示：

xxx狗xxx猫xxx兔子xxx野兔xxx跳过了eee月亮eee太阳eee星星eee星球eee

RAG1 和 RAG2 寻找免疫球蛋白基因中与 V、D 和 J 片段相邻的保守间隔序列，因此它们知道确切的切割和连接位置。它们瞄准的间隔序列每次都不相同，因此，在这个例子中，在任何一种情况下，不同的动物都可能比喻性地跳过不同的天体。这样，通过混合和匹配，每个 B 细胞中制造单个抗体的蛋白质链可以随机选择将哪些 V、D 和 J 序列相互耦合以形成最终产品。重抗体蛋白质链和轻抗体蛋白质链都使用类似的机制。

当编码 RAG 酶的基因被发现时，它们的序列似乎与脊椎动物中的任何其他基因都不一样。这是不寻常的，因为大多数基因都属于通过复制其他基因的过程进化而来的序列家族，因为当基因复制时，一个副本可能会继续其原始功能，但新的副本可以自由积累突变，因此具有多样化的空间。第二个令人惊讶的是，RAG 基因两侧是“反向重复”序列，这是“跳跃基因”的标志。这立即表明，混合和匹配抗体中基因区域的能力是由于偶然获得跳跃序列而产生的，这些序列可能是从病毒中跳跃到我们祖先物种之一的，距今已有 5 亿多年。

体细胞重组可能产生 200 万种不同的抗体，但需要进行一些其他操作才能达到该数字的一百万倍。例如，有两种不同的轻链，称为 kappa 和 lambda，重链可以与其中任何一种配对。每种轻链都经历自己的 VDJ 连接程序。在任何 B 细胞中，编码 kappa 链的基因首先重新排列，如果重新排列无效，则编码 lambda 链的基因重新排列。当 RAG1 和 RAG2 进行连接时，通过在基因中添加或减去少量 DNA 碱基，可以引入大量额外的多样性。这些变化有可能将整体多样性增加 1000 多万倍。然而，更多的多样化是通过点突变（DNA 中单个字母的变化）散布的过程发生的以随机方式插入重链和轻链序列的可变区。结果可能是产生几乎无限多种抗体，同时保持基本的抗体结构。

你可能想象得到，任何 B 细胞在经历这些随机舞蹈后产生的抗体中，只有极少数会与特定抗原结合。这就像抽奖一样，绝大多数抗体都是无用的。从弱结合体中筛选出强结合体需要进一步的步骤。在这个过程中，正如我们稍后将在另一个免疫约会示例中看到的，B 细胞与 T 细胞相互作用，其中一些 T 细胞与相同的抗原发生反应。那些具有与 T 细胞也能识别的抗原结合最强的抗体结构的 B 细胞被刺激分裂。

抗体还有更多的绝招。通过另一种 DNA 技巧，它们可以将 Fc 部分（Y 形的茎）替换为不同的部分。特定抗体可以保持其与特定抗原结合的能力，但同时可以从与 B 细胞表面结合（IgM）转变为血液中的游离蛋白质（IgG）。或者它可以转换为制造通常在肠道中发现的 IgA 或 IgE，后者对于应对寄生虫和与过敏有关（参见第 12 章）。

所有这些精妙的操作揭示了多样性（有时缩写为 GOD）的产生是如何通过我们所谓的可控半随机性实现的，从而创造出一系列可供选择的新抗体。之所以可控，是因为抗体序列的随机部分虽然很小而且是离散的，但结合起来却构成了一个完整的蛋白质。一个完全随机的系统，就像谚语中猴子打出莎士比亚全集一样，是不可想象的，但通过以半随机的方式替换离散部分，抗体生成利用了框架内的随机性。进一步延伸这个类比，猴子，或者更可能是计算机， * 6可能更有可能成为诗人，因为它们会采用这样的短语（诗人，现在把目光移开）“我会把你比作春日吗？你更美丽、更酷”，并随机替换单词以想出一些更崇高的词句。

抗体：新的神奇药物

自从抗体（埃尔利希恰当地称之为“魔法子弹”）被发现以来，研究人员一直梦想着通过人工制造抗体，操纵抗体的效力和特异性，直接对抗疾病。但在梦想成真之前，必须解决的问题是如何在实验室中培养出表达单一特异性抗体的 B 细胞克隆。我们如何才能从数十亿个 B 细胞中挑选出产生所需抗体的特定细胞，然后克隆并扩增其数量，作为“单克隆”抗体的持久来源。

20 世纪 60 年代，我们已知道如何将细胞融合在一起，形成杂交细胞。杂交细胞中的细胞成分混合在一层膜内，就像两个肥皂泡融合成一个一样。值得注意的是，一些杂交细胞可以存活，并可能保留来自两个亲本细胞的染色体。20 世纪 70 年代，阿根廷科学家 Cesar Milstein 在英国剑桥工作，他研究的是 B 细胞肿瘤，即骨髓瘤，这种肿瘤会分泌抗体，而 Edelman 正是用这种细胞来制造蛋白质，以研究抗体结构。Milstein 通过将小鼠骨髓瘤细胞与 B 细胞融合进行实验，从两个亲本细胞中制造出杂交抗体分子。1970 年，他在巴塞尔研究所举办了一场研讨会，启发了一位年轻的科学家 George Kohler 加入他在剑桥的团队。Kohler 在新实验室安顿下来后，将小鼠脾脏中的 B 细胞与 Milstein 的骨髓瘤细胞系之一融合在一起。由此产生的杂交细胞具有许多亲本细胞的特性：它们像骨髓瘤一样永生，但会分泌一些由小鼠脾细胞基因编码的抗体。融合细胞足够强壮，单个杂交细胞可以无限期地生长为克隆细胞，这些克隆细胞会分泌一种具有一种特异性的单一类型的抗体，作为永久资源。这些细胞被称为杂交瘤7 ，其产物被称为单克隆抗体。

众所周知，科勒和米尔斯坦曾向资助他们的医学研究委员会 (MRC) 询问是否为他们的发明申请专利，但 MRC 的回答却相当傲慢，称他们 (MRC) 无法预见这一发现可能的应用。米尔斯坦是老派人士。他是一个迷人而有魅力的人，对科学有着广泛的兴趣在文化方面。周末，在听完音乐会或看完戏剧后，他会乘坐最后一班火车从伦敦返回剑桥。这位温和的阿根廷人热衷于科学不是为了盈利，而是为了造福我们所有人，特别是穷人和弱势群体。

起初，单克隆抗体是用免疫小鼠的细胞制成的。当小鼠对抗原产生反应时，从其脾脏中收集 B 细胞，并与培养的骨髓瘤细胞系中的细胞融合，制成杂交瘤。然后将数百个单个杂交瘤细胞（每个孔一个细胞）分配到塑料细胞培养盘中，它们在那里生长和分裂。在这个阶段，杂交细胞很脆弱，除了含有它们所需的所有营养物质的液体培养基外，它们还必须与“饲养”细胞（一些良性同床异体细胞）一起生长，以诱导它们生长。从每个孔中抽取少量样本，以确定其中哪些正在产生针对用于免疫小鼠的抗原的抗体。这些阳性杂交瘤可以大量扩增以纯化它们分泌的抗体。

鼠单克隆抗体不适合人类治疗，因为它们会引发免疫反应。它们是外来蛋白质，因此我们会制造针对它们的抗体，尽管它们本身就是抗体。为了克服这个问题，我们可以利用基因工程将它们“人性化”，这样当它们被注射到血液中时，它们就会被耐受。

现在，抗体可以通过实验室中模拟自然界的一种可控的半随机程序人工生产和选择。噬菌体是寄生于细菌中的病毒，我们在第 3 章中介绍过这种病毒，可以通过插入人类 DNA 进行设计，使其产生一种部分是噬菌体、部分是人类的蛋白质。这样，与抗原结合的抗体部分可以以假抗体的形式呈现在噬菌体的外部。通过打乱编码真实抗体可变区的基因序列，可以制作出数十亿个这样的抗体的“库”。为了只找出那些能很好地结合目标抗原的抗体，噬菌体被铺在涂有抗原的塑料盘上。那些结合的抗体会粘附在盘子上的抗原上，而那些没有结合的抗体会被洗掉，这个过程被称为淘金，这个术语借用自淘金的过程。然后将结合物重新引入宿主大肠杆菌中，并培养成大量样本用于第二轮筛选。该过程可能重复多次。在此阶段，一些最佳结合物可能会被随机突变，以获得与抗原更好的契合度。如上所述，你和我体内的抗体会经历一个亲和力成熟的过程，在此过程中，它们会发生突变，然后选择那些最紧密契合的抗体。类似地，可以通过随机突变使噬菌体展示库中结合力最好的片段多样化，然后将产物重新引入到后续的筛选中，以获得更紧密的结合物。这个过程听起来很复杂，但就像分子生物学中的许多技术一样，经过艰苦的开发期，它最终或多或少会变得常规化。

抗体的故事并没有就此结束，因为抗体技术还在不断改进。其中一项进展是直接从已经对感染产生反应的人类患者身上，而不是从免疫小鼠身上，提取出最佳抗体。感染者会产生有用的抗体，那么为什么不取出他们的一些 B 细胞，找出那些能产生所需抗体的细胞并培养它们呢？我们可以利用病毒使人类特异性 B 细胞永生化，使它们不断分裂，避免繁琐的细胞融合过程，从而形成杂交瘤。然后，如果需要，可以进一步设计适当抗体的 DNA 序列。

您可能想知道：为什么我们不能简单地注射来自其他人或已免疫动物的抗体？毕竟，婴儿在怀孕的第三个三个月通过胎盘时以及在母乳中受益，尤其是母乳喂养的母亲在分娩后的头几天产生的初乳。一些早期的抗体制剂确实是用马、羊或兔血清制成的。被动免疫的优点是可以立即获得。它仍然用于紧急应用，例如抵抗蛇或疯狗的咬伤。从表面上看，这似乎是个好主意，但并非没有问题。例如，当给人类患者注射一剂马血清时，他们的血液会突然注入大量外来蛋白质。免疫系统通过产生针对所有马蛋白（包括马抗体）的抗体来做出反应。由于抗体是 Y 形的，它们可以与两种抗原结合，因此它们很容易形成免疫复合物的网格。（为了概念化这一点，想象一下如果你让数百名足球比赛观众分别与两个陌生人牵手，将会出现怎样的混乱。）在注射一剂马血清后，患者可能会发烧几天或几周，直到复合物最终被去除。这可能可以治疗危及生命的蛇咬伤，但不建议将其用于常规治疗。

单克隆抗体兼具功能性和特异性，已成为新的神奇药物。数百种抗体已被批准用于治疗免疫疾病，靶向、阻断或刺激生理过程，包括癌症，我们将在第 12 章中看到。一种这样的抗体是我在剑桥病理学系的前任赫尔曼·沃尔德曼 ( Hermann Waldman)的梦想。对于许多创新来说，在被接受之前需要极大的毅力和奉献精神；虽然有时研究令人兴奋不已，但也有人将其描述为用鼻子将鹅卵石推上山。从 1979 年开始，沃尔德曼的目标是找到一种可以与血液中的 T 细胞结合的抗体，以抑制对移植的免疫反应，从而使它们被接受者接受。他开发了一种针对成熟 T 细胞和 B 细胞上的分子 CD52 的抗体。这种抗体被称为 Campath-1，它是“人源化的”，也就是说，经过改造后，它不会被宿主的免疫系统识别为外来物质。事实证明，它在移植以及某些类型的白血病中都很有用。当时，制药公司对单克隆抗体的益处持怀疑态度，因为他们仍然专注于小型化学药物，大多数大型制药公司都拒绝使用“生物制剂”，认为它太复杂了。与此同时，Campath-1（当时更名为阿仑单抗） †在类风湿性关节炎中进行了试验，以查看通过阻断淋巴细胞，患者是否能从炎症中获得一些缓解。它并不是特别有效，产生了一些副作用，并且需要商业支持，这对于大规模无菌生产和临床试验至关重要，被撤回。多年来，各种公司都采用了这种抗体，但最终还是放弃了，转而出售。沃德曼没有放弃。人们怀疑这种抗体可能对多发性硬化症患者有益，因为多发性硬化症患者的激活 T 细胞会攻击神经元的髓鞘（第 11 章）。沃德曼的临床同事开始合作，将抗体注射到患者体内，以消耗他们的 T 细胞和 B 细胞，避免它们移动到大脑并攻击大脑中的神经元。又花了十年时间才确定注射抗体的最佳时间，结果发现是在疾病进展的早期。如果在疾病的晚期给药，炎症会停止，但残疾会继续发展，因为早期受损的神经元会枯萎。职业高尔夫球手托尼·约翰斯通很幸运地参加了早期试验，当时他的多发性硬化症症状才刚刚开始出现，这证明了这种药物的成功。托尼最初被告知再也不能打高尔夫球了，但他的多发性硬化症却停止了发展。8 Campath -1 花了三十年时间才开发出来，以帮助像托尼这样的患者。

如今，单克隆抗体已成为一门大生意，预计其市场份额很快将超过 1000 亿美元。这些抗体最初只是在小型研究实验室中发明的，如今已成为成功案例，可减轻病痛并治愈某些癌症。从埃尔利希的简单概念到如今的先进水平，经过了一个世纪的研究，我们可以模仿自然的方法，在实验室中制造出针对几乎所有生物成分的抗体。他的“灵丹妙药”名副其实。在某些情况下，它们可能携带毒素或放射性物质来消灭癌细胞。或者，它们可能通过结合后招募补体或杀伤细胞来发挥作用。或者，一些抗体可能被设计用来阻断某些过程，防止炎症，缓解慢性疾病，正如我们将在第 11 章中看到的那样。利用抗体的威力和特异性是上个世纪最了不起的医学进步之一。

* 直到 1964 年，犹太人才被允许在圣地亚哥的拉霍亚（现在的研究中心）购买房屋！

* 到目前为止，计算机（和一些诗人）创作出的诗歌都不是令人难忘的，尽管如果给定一个框架和一种公认的风格，它们的算法会更好地发挥作用。

* 剑桥大学病理学系还因罗宾·库姆斯 (Robin Coombs) 开发的库姆斯测试而闻名，该测试用于监测贫血病例。

† 抗体命名法是系统的：前缀是随机的、独特的药物名称；子词干表示目标（tu 代表肿瘤）；来源 - h 代表人类，o 代表小鼠；zu 代表人源化；mab 代表抗体。

7

士官长

T 细胞

T 细胞是适应性免疫反应的协调者。它们的表面带有重排受体，与 B 细胞上的受体相关，可检测与其他细胞上的特殊表面蛋白（称为 MHC 分子）结合的抗原。一些 T 细胞是强大的杀手，可以非常精确地攻击受感染的细胞。其他 T 细胞可激活免疫力，确保产生适当的抗体并刺激巨噬细胞。

每一茶匙人类血液中都含有超过一百万个特殊细胞，即 T 细胞，当感染发生时，这些细胞被招募起来，投入战斗。T 细胞有多种类型。说到智能武器，杀伤性 T 细胞是无与伦比的；它们可以嗅出并杀死含有极少量感染生物痕迹的细胞。其他 T 细胞（辅助细胞）刺激 B 细胞产生强效抗体并促使巨噬细胞吞噬生物。而且，当感染得到控制时，另一组 T 细胞（调节细胞）会发出停火信号，以避免不必要的屠杀。

T 细胞具有惊人的力量。诺斯威克公园医院是现代史上最灾难性的药物试验的举办地，这出乎意料。你可能会认为这座不起眼的混凝土建筑里不会发生任何有趣的事情。1970 年，当医院在伦敦的一个郊区建成时，它的设计是不确定的建筑，没有最终的计划。它最最臭名昭著的病人是 84 岁的智利独裁者奥古斯托·皮诺切特将军，他在 2000 年 1 月因谋杀和酷刑而拒绝引渡而被送往医院进行体检。从积极的一面来看，在成为流行音乐界名人之前，杜兰杜兰乐队的主唱西蒙·勒邦曾是剧院的搬运工。然而，诺斯威克公园的恶名在 2006 年 3 月 13 日的一次常规药物试验中更加牢固。在这个不起眼的灰色早晨，八名健康的志愿者被招募，每人支付 2,000 英镑的报酬，参加一项原本是普通的新药测试。在一个实用的病房里，六人静脉注射药物，两人接受安慰剂对照。试验是“盲法”的，所以当时安慰剂的接受者不知道他们是谁，也不知道他们有多幸运。他们即将以一种戏剧性的方式发现真相。注射后不久，一些志愿者开始出现头痛、呕吐和肿胀等症状。幸运的是，试验在医院进行，因为他们病情迅速加重，不得不被转入重症监护室。幸运的是，他们都活了下来，但病情最严重的人失去了手指和脚趾。这种爆炸性的药物是什么？它是一种名为 TGN1412 的抗体，可以影响 T 细胞的行为。它已经在猕猴身上进行了安全测试，没有副作用，人类志愿者只接受了猴子剂量的 1/500。开发这种抗体的德国公司 TeGenero 误以为它会降低人类 T 细胞反应，结果却错了。相反，它导致这些细胞广泛激活，然后刺激细胞因子风暴，这是一个恰当的术语，尽管在这种情况下它更像是一场海啸。一家不以报道风格温和著称的小报大肆宣扬：“象人药物测试试验让志愿者痛苦不堪、呕吐不止，随后他们的免疫系统崩溃，多个器官衰竭。”你可能会很高兴地得知，管理此类试验的法规此后已进行了重大修改，而且各种其他 T 细胞抗体现在都是救命药，我们将在后面的章节中看到。

正如 TGN1412 试验所表明的那样，T 细胞，无论是无情的杀手细胞还是强大的助手细胞，都必须受到严格控制。它们看起来无辜足够了；T 细胞是小而圆的白细胞，属于淋巴细胞王朝。它们之所以被称为 T 细胞，是因为它们会通过一种叫做胸腺的器官来获得它们的刺。与产生抗体的 B 细胞一样，T 细胞是我们免疫系统中唯一另一组具有通过重排基因编码的受体的细胞，每个克隆都表达一种独特的受体。此外，与 B 细胞一样，T 细胞通过这些高度可变的受体识别和结合抗原。B 细胞的主要功能是制造抗体，但 T 细胞具有多种作用，其中许多作用涉及与其他细胞的相互作用。

T 细胞从 MHC 分子获取指令

如上一章所述，抗体识别完整的抗原，这些抗原可能是存在于微生物（如细菌或病毒）表面的蛋白质、碳水化合物或脂质。相比之下，T 细胞受体专门与短片段蛋白质结合，这些肽与所有细胞表面的一组特殊蛋白质（MHC 分子）结合。对于 T 细胞来说，这些肽就像三维条形码，显示在受感染细胞的表面上，结合在 MHC 分子的凹槽中，以这种形式“呈现”给 T 细胞。实际上，MHC 分子会显示感染的标记以供 T 细胞仔细检查。

MHC 分子由一组基因组成，这些基因聚集在基因组中称为主要组织相容性复合体的区域。（这是下一章的主题，但这里需要简要解释一下。）MHC 基因分为两种类型，I 类和 II 类。 * I 类和 II 类分子都从病原体中收集小片段蛋白质，并在细胞表面标记它们，然后将它们呈现给 T 细胞进行检查。如果 T 细胞上的受体识别出肽片段来自外来入侵者，它就会立即采取行动。I 类蛋白质专门从细胞内部的微生物（如病毒）中拾取肽，然后将它们呈现给杀伤性 T 细胞，这样它们就可以在感染之前杀死受感染的细胞病毒有机会复制。相反，II 类蛋白处理从细胞外收集的外来蛋白，并将其呈递给辅助 T 细胞。顾名思义，这些 T 细胞通过细胞间接触以及产生细胞因子来帮助其他细胞（如 B 细胞）产生适当的抗体。

胸腺的发现

鉴于 T 细胞的重要性，免疫学家很惭愧自己这么长时间以来对它一无所知。到 1953 年，我们知道大量这些小细胞不断从淋巴中排入血液，但我们认为它们随后就消失了。甚至有人提出它们被用作其他细胞的食物。T 细胞当时很少受到关注，直到一位年轻的澳大利亚人雅克·米勒 (Jacques Miller) *前往伦敦癌症研究所攻读博士学位，并于 1960 年获得博士学位。当时他正在研究白血病，他认为白血病始于胸腺，即胸骨和肺之间的小器官（不要与位于颈部稍高处的甲状腺混淆）。他从新生小鼠体内取出胸腺，发现它们开始体重减轻并生病。它们无法抵抗感染和排斥外来组织。他的结论是胸腺与建立免疫系统有关。 1966 年，米勒回到墨尔本，在上一章提到的沃尔特和伊丽莎霍尔研究所工作。 †他提出淋巴细胞有两种主要类型：上一章中产生抗体的 B 细胞和 T 细胞，之所以这样称呼，是因为它们通过胸腺是一种当时尚无已知功能组织的组织。因此，米勒成为最后一位揭示人体器官功能的人 — — 除非我们体内还隐藏着其他未知器官。他在 1968 年的一次会议上宣布这一消息，但反响不佳。这引发了一位嫉妒的老派科学家毫不掩饰的斥责，他说 B 和 T 是“胡说八道”的首字母和尾字母。1与许多突破性的发现一样，那些没有做出这些发现的人最初的反应是怀疑。尽管有些人认为米勒应该获得诺贝尔奖，但胸腺的发现与另一位科学家罗伯特·A·古德联系在一起。古德是一位外向的美国儿科医生，在米勒通过实验明确发表结果后不久，他将胸腺与 T 细胞缺乏联系起来。一些人认为他和米勒一样，发现了胸腺的功能，但古德实验室的“彩绘鼠”骗局（见第 10 章）损害了他的声誉，而且由于要与古德分享诺贝尔奖，米勒无缘奖。2直到20 世纪 70 年代，人们才意识到 T 细胞在杀死受感染细胞和帮助 B 细胞产生抗体方面具有多种不同的作用。

烹饪专家可能对胸腺并不陌生。胸腺这个名字来自希腊语thumos，意为愤怒或灵魂，可能是因为胸腺位于我们右手放在心脏上方的位置，表示决心。在某些社会中，小牛或羔羊胸腺是一种烹饪佳肴，与胰腺一起被称为胸腺。这些与面包无关的解剖部位曾是英国餐桌上的热门食品，但后来几乎消失了。法国人对食物没有那么挑剔，胸腺受到厨师和美食家的高度赞赏。胸腺质地轻盈，口感鲜嫩，如果稍微煎一下，则不会有嚼劲。患有 DiGeorge 综合征的患者没有功能性胸腺，并会遭受多种感染。他们有 B 细胞，但这些细胞实际上是“无助的”，并且这些患者没有适应性免疫。

Ig超家族

在上一章中，我们了解了 B 细胞如何重排基因，以产生各种各样的受体和抗体。同样，T 细胞上的受体由基因编码，这些基因具有许多不同的区域，这些区域以数十亿种不同的组合组装成受体。然而，T 细胞上的受体在结构上比 B 细胞上的受体更简单。它们由两条链组成，类似于抗体的 Fab 部分，换句话说，只是可变部分。但与抗体不同，它们牢牢地锚定在细胞表面，永远不会分泌。T 细胞受体有自己的一组重排基因，它们的大小和排列与抗体不同，但它们看起来非常像抗体的业务端。当我们意识到所有基因最终都必须通过复制和重新分配的过程从现有基因进化而来时，这是有道理的。T 细胞受体和抗体是一个成功家族、一个王朝的一部分，它通过复制、通过一种基因复印而诞生。有数百种蛋白质与 T 细胞和 B 细胞受体及抗体有相似之处，但只有少数蛋白质具有出色的重排能力。它们都是所谓的免疫球蛋白（Ig）超家族的成员。 *

为什么免疫球蛋白超家族如此成功，以至于产生了如此多的相似蛋白？秘密在于这些蛋白质的主干形成稳定的结构，但同时其他部分非常灵活。多肽链，即组成蛋白质的氨基酸链，像蝴蝶结一样来回折叠数次。长链整齐地排列在一起，并被拴在一起，锁定在原位，就像蝴蝶结的中间一样。环，即链条扭转回自身的地方，可以随意变化，但蛋白质的核心仍然保留。不同的免疫球蛋白超家族蛋白通过环末端的“即插即用”可变结构与各种靶分子结合。很容易看出，在进化过程中，链环处多肽序列的几个变化会如何产生不同的对接位点来锁定新的目标。核心保持不变，但业务目的各不相同，例如为您的食品搅拌机选择不同的附件。

一场因 T 细胞耗竭而引发的著名流行病，使人们深刻认识到 T 细胞在免疫中的关键作用。1981 年，美国佐治亚州亚特兰大疾病控制中心在洛杉矶年轻男性、同性恋群体和静脉注射毒品使用者中发现了一连串不寻常的机会性真菌和病毒感染。此外，一种罕见的癌症——卡波西肉瘤也开始出现在该群体中，临床医生怀疑这些疾病是由某种免疫缺陷引起的。1983 年 5 月，巴黎巴斯德研究所发现了致病病毒。当年年底，有 1,292 人死于后来被称为获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病）的疾病。这种病毒被称为人类免疫缺陷病毒 (HIV)，在性伴侣之间传播，也通过用于治疗血友病的受污染血液制品和输血者传播。到 1985 年，全球艾滋病毒感染病例已超过 20,000 例，但到 2010 年，艾滋病毒感染人数已达 3500 万人。如今，大多数艾滋病毒传播都是异性恋，感染艾滋病毒的男性和女性人数相等。艾滋病毒药物的深入和积极开发促成了针对艾滋病的最成功运动之一，如今，大多数艾滋病毒感染者（至少在有药物的国家）不会发展为艾滋病。艾滋病毒利用 CD4（一种专门存在于辅助 T 细胞表面的蛋白质）进入这些细胞。艾滋病毒感染不会很快诱发艾滋病，有时人们在感染艾滋病毒后的十年内感觉相对良好，尽管在此期间他们具有传染性。最初，病毒受所谓的细胞毒性 T 细胞（或 CD8）控制，这些细胞会杀死感染艾滋病毒的辅助 T 细胞，但最终它会压倒这种免疫遏制并开始更广泛地复制，导致大量 CD4 T 细胞死亡。随着辅助 T 细胞数量下降，人体攻击受感染细胞的能力下降，病毒负担增加。辅助 T 细胞越少，免疫系统就越弱。2016 年，每 10 人死于艾滋病，就有 18 人感染艾滋病毒。辅助 T 细胞影响范围广泛，导致细菌感染范围广泛，病毒、真菌和寄生虫，以及癌症，这些都是未经治疗的艾滋病毒/艾滋病患者常见的疾病，因为辅助性 T 细胞被耗尽。尽管投入了超过 10 亿美元，但艾滋病毒疫苗仍未问世。一个主要问题是艾滋病毒变异速度太快，即使对一种毒株产生了抗体，其他毒株也会出现并逃逸。

如上所述，编码 Ig 分子超家族蛋白质的基因随着时间的推移而复制和分化。然而，进化是一个缓慢的过程，可能需要数百万年才能出现新的亲属。免疫球蛋白和 T 细胞受体是人类这一精英蛋白质群体中已知的仅有的两个成员，它们利用我们体内“进化”的技巧来规避这个问题，因为它们会重新排列以在不同的细胞中产生不同的序列。与免疫球蛋白一样，T 细胞受体由两条多肽链组成，编码这两种蛋白质的基因使用与上一章中描述的抗体类似的重排方案，但对于 T 细胞来说，这发生在胸腺中。它们由许多可变 (V)、多样性 (D) 和连接 (J) 区域组成，这些区域在 RAG1 和 RAG2 酶的帮助下随机重组，形成大量不同的受体。两条多肽链都经历了这些独特的基因重排，结果每个 T 细胞都有不同的受体。这些 T 细胞被描述为幼稚的。当它们在胸腺中移动时，该器官会清除掉任何可能无用的受体细胞，或者更糟的是，这些细胞可能会攻击健康组织。

细胞外的识别传递到细胞内

一旦 T 细胞通过了胸腺中的身份选择，它们就可以自由地在血液中巡游，其中只有很小一部分是有用的，其余的则被忽略并最终被丢弃。它们的受体寻找装载有肽的 MHC 分子。如果受体将肽识别为外来物质，则 T 细胞会做出反应。困扰了一代又一代研究人员的问题是：受体如何将信息从细胞表面传递到细胞内部，以便做出反应？我们现在知道，当 T 细胞受体与另一个细胞上带有肽的 MHC 分子结合时，其他蛋白质（称为辅助受体）参与其中，通过细胞内所谓的“信号”分子引发连锁反应，最终激活细胞核中的基因，产生细胞因子并启动 T 细胞分裂。值得注意的是，尽管每个 T 细胞携带大约 20,000 个相同的 MHC 分子受体，但只有极少数受体（估计范围从 1 到 10）的参与就足以触发细胞采取行动。3

我们如何想象细胞通过受体进行交流？假设一个细胞被放大到足球大小，细胞表面的普通蛋白质只有大约 0.3 毫米高，肉眼刚好可见。4 换句话说，如果受体和人体一样大，细胞表面就有 10 平方公里。当两个细胞接触时，如此小的分子，如凹槽中携带肽的 MHC 分子及其同源 T 细胞受体，如何找到彼此？为了更简单一点，我们可以想象细胞像两个半充气的气球而不是坚硬的足球一样挤在一起。持续的技术发展让我们深入了解了这个纳米世界，并向我们展示细胞表面的受体不是随机分布的，而是成群聚集在一起的。 5它们不仅漂浮在细胞膜上，还排列成蛋白质岛，并通过支架从细胞内部组织起来，因此受体及其伴侣可以在两个气球之间的界面上相互作用。这一非凡壮举是如何实现的是一个谜，尤其是当人们意识到每个 T 细胞每小时筛选的细胞不只是一个，而是大约 20 个其他细胞作为潜在目标时。

T 细胞疗法

T 细胞惊人的敏感性和能力可用于对抗癌症。一种方法令人兴奋，即从患者体内提取 T 细胞，在培养皿中培养，然后通过引入编码嵌合抗原受体的 DNA 对其进行修改，这些受体是在实验室中设计的，当 T 细胞被注射回患者体内时，它们会专门附着在肿瘤细胞上。这种所谓的 CAR-T 细胞疗法目前广泛应用于治疗一些血液细胞癌，如白血病和淋巴瘤。这些癌症的实验性治疗的前沿涉及更为复杂的 T 细胞工程，这在几年前是不可想象的。现在可以改变 T 细胞的 DNA 序列，使它们非常精确地摧毁任性的细胞。伦敦大奥蒙德街医院最近宣布成功治愈了一名 13 岁女孩 Alyssa，她因一种名为急性淋巴细胞白血病的癌症而导致自身 T 细胞不受控制地生长。6在 Alyssa 的案例中，原本应该保护她的细胞却失控地生长。研究小组从捐赠者那里提取 T 细胞，并使用一种名为 CRISPR 基因编辑的技术（见第 18 章）精心精确地改变了它们的 DNA 序列，该技术可以根据需要无缝更改基因代码。通过进行几项这样的改变，T 细胞被设计成专门杀死 Alyssa 的流氓 T 细胞，而不会影响她的正常组织。

更多 T 细胞类型

到目前为止，我们已经提到了两种主要的 T 细胞类型。第一种是杀伤性 T 细胞，即细胞毒性 T 细胞，它们可以杀死被病毒感染的细胞。它们主要与 MHC I 类分子凹槽中呈现的肽相互作用。第二种是更友好的“辅助”T 细胞，它们与 B 细胞和巨噬细胞相互作用，后者呈现 MHC II 类分子凹槽中结合的肽。

经过几十年的艰苦努力，两种 T 细胞的简单概念变得比最初想象的要复杂得多。现在，至少有五种不同类型的辅助 T 细胞，它们具有不同的功能。其中一种是 T h 1 T 细胞，它刺激巨噬细胞吞噬和杀死细菌，并促进细胞毒性 T 细胞的产生。相比之下，T h 2 细胞专门处理细胞外的大型寄生虫。它们通过刺激肥大细胞等细胞释放增加粘液产生的物质来实现这一点，在某些情况下，还会诱导呕吐以排出寄生虫（见第 12 章）。第三种辅助 T 细胞 T h 17 会刺激炎症，特别是通过激活中性粒细胞（免疫的攻击犬）来应对细菌感染。第四种类型是滤泡辅助细胞，或 T fh ，进入淋巴结，帮助 B 细胞产生特异性抗体。最后，调节性 T 细胞（Treg）抑制 T 细胞活性。它们是外交官；它们抑制免疫反应，并在感染消除后防止免疫过度活跃。它们可能通过产生抑制免疫反应的细胞因子和抑制细胞间相互作用来发挥作用。正如我们将在后面的章节中看到的那样，Treg 细胞对于控制自身免疫性疾病和过敏症中过度旺盛的免疫反应至关重要。通过人为抑制 Treg 的功能，我们可以增强对癌症的免疫反应。

当发生感染时，可以选择刺激哪种类型的 T 细胞。例如，对抗寄生虫感染的最佳策略可能是诱导 T h 2 细胞，而对于细菌感染，T h 17 细胞可能更合适，如果细菌在细胞内，则诱导 T h 1 细胞。所引发的反应类型取决于威胁的性质，这可能由先天系统中的受体（例如第 4 章中提到的 TLR）解释。驻留在组织中的细胞称为先天淋巴细胞，它们也会影响通过分泌各种细胞因子和趋化因子激活的 T 细胞类型。错误的反应选择可能会导致健康、未感染组织的破坏，我们将在后面讨论。与计算机软件类似，不同的情况会导致触发不同的免疫算法，具体取决于威胁的成分和剂量。因此，就像军士长一样，领导防御的方法不止一种；诀窍在于知道在每种情况下哪种方法最合适。

重新排列受体的 T 细胞是免疫的基本组成部分，数十年来，成千上万的研究人员一直在研究它们，它们对自身精妙的特异性着迷。但它们只是故事的一部分。其他数量较少的非常规 T 细胞没有可变的受体。这些神秘细胞（包括所谓的 γδ T、NKT 和 MAIT 细胞）的作用才刚刚开始受到重视。我们稍后会介绍其中一些。首先，我们需要了解针对病原体的常规 T 细胞是如何被招募的。

* 或者 MHC-I 或 MHC-II，取决于作者。

* 米勒的本姓是 Meunier。二战期间，他的家人被军情六处秘密带离上海，当时他的父母正在躲藏和遣返被击落的盟军飞行员，他们即将被日本人逮捕。他们被带到澳大利亚，并被赋予了新名字。

† 古斯塔夫·诺萨尔爵士 (Gustave Nossal) 是米勒在 WEHI 工作时的灵感源泉，他表现出亲切的热情和坚定的澳大利亚式握手，你可能会联想到巴里·汉弗莱斯 (Barry Humphries) 笔下的虚构人物文化专员莱斯·帕特森爵士 (Sir Les Patterson)。事实上，有 (未经证实的) 传言称莱斯爵士是以古斯爵士为原型的。他因提供第 6 章中提到的“一个 B 细胞一个抗体”的克隆选择假说的证据而受到赞誉。

* 发音为“ay-jee”超家族，而不是“fig”中的“ig”。

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情报收集

MHC 分子

MHC 分子是免疫系统对特定感染作出反应的关键。它们将感染生物体的短片段呈现给 T 细胞上的受体进行检查，以进行身份识别，从而向免疫系统表明有外来微生物入侵。

免疫系统的反应由位于人类 6 号染色体上的一组基因编码的蛋白质协调，这些基因被称为主要组织相容性复合体 (MHC)。这些基因在不同人之间往往有所不同，它们主要负责对微生物入侵做出适当的反应。它们的作用是控制抗体和 T 细胞反应的水平和类型。人们花了很多年的时间才弄明白它们是如何做到这一点的，这些知识是在进行了许多令人费解的实验后获得的，这些实验旨在研究免疫系统拒绝什么，例如来自不同个体的组织，如移植组织。正如前几章所述，最终的结果是发现 MHC 蛋白就像分子镊子，可以在特制的分子凹槽中拾取小的蛋白质片段。它们将碎片展示在细胞表面，以便 T 细胞检查它们是来自我们自己还是来自入侵者。

MHC 的发现

MHC 的故事展开了半个多世纪，其出人意料的开端取决于中国的业余鼠标饲养爱好者。1就像不同品种的狗一样，如果老鼠杂交几代，就会出现奇怪的特征。顺便说一句，这也可能发生在人类身上：由于皇室喜欢选择近亲进行“良好繁殖”，因此哈布斯堡下颌等不寻常的特征就出现在皇室血统中。2鼠标爱好从中国传到日本，并于 19 世纪随英国商人传入欧洲。英国人以喜欢古怪的爱好而闻名，爱好者们成立了专门的鼠标俱乐部来沉迷于这种新消遣，而美国饲养者将这种爱好变成了一门利润丰厚的生意，因为经销商提供一系列供出售的鼠标：黑色、白色、棕色、胖、瘦、小，有些还有弯曲的尾巴。马萨诸塞州格兰比的艾比·莱斯罗普小姐是一位多产的近交系小鼠供应商，令她惊讶的是，她在波士顿的研究实验室找到了客户。遗传学家受到孟德尔定律重新发现的启发，有兴趣确定这些定律是否适用于动物和豌豆。大约在那个时候，兰德斯坦纳发现 ABO 血型对于匹配输血捐献者和接受者的重要性开始被人们所重视，人们意识到类似的组织匹配系统可能允许器官和血液的移植。

与此同时，近交系小鼠被证明可用于研究癌症。该领域的先驱者取得了惊人的发现，如果肿瘤属于同一品系，它们可以从一只小鼠转移到另一只小鼠，但当它们转移到不同品系的小鼠身上时，肿瘤会被排斥。在伦敦，一位名叫彼得·戈勒的研究人员发现，这种影响是由于免疫排斥引起的。他的发现在很大程度上被忽视了，但缅因州巴尔港杰克逊实验室的乔治·斯内尔却没有忽视。该研究所多年来一直是近交系小鼠品系专家的首选。斯内尔决定尝试找到负责排斥外来肿瘤的基因。通过艰苦的选择性育种，可以分离出具有某些特征的品系，并且可以将这些特征基因定位到染色体上。为此，需要两种不同的品系——我们称之为小鼠 A 和小鼠 B 杂交，因此它们的后代有 50% 的 A 基因和 50% 的 B 基因。然后，杂交产生的兄弟姐妹相互交配，该交配的后代与亲本 A 品系回交。继续让后代兄弟姐妹交配，然后将这些动物与 A 小鼠杂交，并选择具有 B 特性的小鼠，最多进行十二代或更多代，每一步都会稀释 B 基因。通过在每次交配后追踪哪些幼鼠具有特定的 B 特性，我们最终得到的实际上是 A 小鼠，只有一点点 B 染色体，因此 B 基因很少。Gorer 和 Snell 进行了许多这样的交配实验，每次追踪的小鼠在遗传上超过 99% 是 A 小鼠，但在免疫学上仍然是 B 小鼠。远亲后代在所有意图和目的上都是 A 品系，但有一个关键的例外：它们排斥来自 A 品系小鼠的移植皮肤或肿瘤。他们最终确定了导致不相容性的 B 株基因区域，称为主要组织相容性复合体，即 MHC，这是移植的主要障碍。

这些惊人的实验为理解和治疗癌症带来了许多希望，但最终完成时却令人失望。早期观察到的肿瘤排斥导致小鼠中 MHC 的发现，但这并不是对癌症本身的排斥，而只是对来自不同组织类型个体的细胞的排斥。在一次又一次的实验中，当肿瘤从一个菌株转移到另一个菌株时，它们会被排斥，但当供体小鼠和受体小鼠共享相同 MHC 区域的基因时，它们会顽固地保留下来。人们意识到，免疫系统可能无法识别自身组织内发展的癌症，因为它不被识别为外来者——它是一个叛徒，而不是外来入侵者。在这次失望之后，除了少数专注的研究人员外，MHC 在癌症研究中被所有人边缘化，直到 21 世纪才重新成为焦点，正如我们将在第 15 章中看到的那样。

人体组织类型？

研究人员认为，个体特有的组织类型对于理解组织排斥反应至关重要。国外来源。然而，当时他们几乎不知道如何研究它们。当然，至少出于实验目的，人类不可能故意近亲繁殖。尽管如此，人们还是开发出巧妙的方法来追踪免疫差异。其中一项主要进展是发现生育过多个孩子的妇女，即多产妇女，会无意中产生针对自己后代的抗体。在实验室实验中，她们孩子的白细胞与母亲的抗体混合时会聚集在一起，如果加入补体，这些白细胞就会死亡（当抗体与细胞表面结合时，补体会杀死细胞——见第 3 章）。然后，这些抗体可用于对其他个体的兼容性进行“分型”，这被称为细胞杀伤或细胞毒性测试。如果某个人的细胞没有被杀死，则认为该个体具有兼容的组织类型，换句话说，具有相似的 MHC。这些抗体识别细胞表面的蛋白质，这些蛋白质在不同个体中有所不同。然后，人们认为这些蛋白质是由小鼠 MHC 的人类对应基因编码的。而且，就像在老鼠身上一样，通过将杀伤试验应用于人类家谱样本，研究人员可以追踪一个人的两组 MHC 基因，一组遗传自父亲，一组遗传自母亲。在另一项测试中，只需将两个人的白细胞混合在培养皿中，就可以显示他们是否拥有不同的 MHC——它们是兼容的还是不兼容的——因为不兼容的细胞会相互刺激分裂。这种测试的结果被称为混合淋巴细胞反应，大部分结果与抗体结果相匹配，但并不完全匹配，这表明 MHC 可能包含负责不同功能的多个基因。这些人类 MHC 基因通常被称为人类白细胞抗原基因的 HLA，因为它们是在白细胞（称为白血球）上发现的。

另一个似乎受 MHC 控制的有趣现象是免疫后的免疫反应。例如，当研究人员用小蛋白对豚鼠或小鼠进行免疫时，并非所有的豚鼠或小鼠都会产生抗体。通过研究近交动物的这种影响，再次发现决定动物是否产生反应的染色体区域是 MHC。

最终，人们清楚地认识到，细胞表面的一些蛋白质（由 DNA 中称为 MHC 的神秘区域编码）在不相容的个体之间肯定存在差异，这些差异可以通过不同的方式检测出来，但它们大致控制着免疫反应的水平。值得注意的是，研究人员和临床医生意识到 MHC 匹配将决定组织移植的成功，就像 ABO 匹配是输血的关键一样，仅匹配 MHC 组织类型就比匹配血型复杂得多。

组织相容性研究促成了卫生研究领域最富有成效的合作项目之一。3、4在1964年的第一次研讨会上，23 名研究人员齐聚杜克大学，比较了使用相同细胞和抗体样本研究组织相容性的不同技术。最初的结果令人困惑，研究人员回到实验室，思考人们的组织类型为何如此不同。起初，除了近亲外，似乎几乎没有人有任何共同的 MHC 蛋白。第二年在荷兰莱顿举行的第二次研讨会收集了来自 45 个人的更多细胞。这一次，当地发现的几种组织类型似乎与其他实验室的组织类型相同，这表明他们有所发现。渐渐地，研讨会吸引了越来越多科学家的关注。结果表明，无论使用何种技术，无论是细胞毒性试验还是混合淋巴细胞反应，结果都与 6 号染色体区域的一组基因（MHC）一致，该基因控制着人类某种形式的组织匹配，就像小鼠中的相应基因一样。换句话说，MHC 基因是人与人之间主要免疫学差异的原因。所有这些都是在基因克隆和测序之前完成的，因此研究人员只能想象我们组织中可能控制免疫力并阻止移植的秘密，即黑匣子。

与此同时，洛杉矶的一个由保罗·寺崎领导的团队取得了重大技术进展。当时，抗体*非常珍贵样本来自经产妇女的样本；通常每个实验室都没有足够的样本来进行所有必要的测试。因此，Terasaki 决定将细胞毒性测试微型化，制作特殊的半透明塑料板，该塑料板有 60 个小孔，每个小孔仅容纳一滴针头大小的液体。通过使用特殊的注射器，可以在一滴油下向每个孔中添加一些测试细胞以防止蒸发。然后，将抗体与一些补体一起添加到孔中。测试完成后，用活体染料对细胞进行染色，以便在显微镜下区分活细胞和死细胞。Terasaki 微细胞毒性板改变了游戏规则，被世界上的每个组织分型实验室采用，直到它最终被 DNA 测序取代，用于确定组织类型。

保罗·寺崎的父亲在小东京经营一家蛋糕店，年幼的保罗一直过得很好，直到日本轰炸珍珠港。1942 年 2 月，富兰克林·罗斯福总统签署了一项行政命令，要求重新安置日本人，十二岁的寺崎早年被关押在拘留营。他在芝加哥读完高中，在父母的鼓励下学习医学。他搬到加州大学洛杉矶分校攻读学士学位，并加入了那里的外科系。在移植先驱彼得·梅达沃手下担任博士后，他对免疫学产生了浓厚的兴趣。随着微细胞毒性板的发明，寺崎闻名全球，受到全世界的钦佩。他慷慨、谦虚、平易近人，幽默感十足，笑容迷人，喜欢吃快餐和冰淇淋。据说，1996 年，弗兰克·辛纳屈在加州大学洛杉矶分校的颁奖典礼上问他是否有治疗宿醉的方法。 Terasaki 是一位诚实、认真的科学家，但对科学的支持往往变化无常，并不总是尊重这些品质。为了完全透明，他报告说他的一些数据不能完全支持肾脏移植组织匹配的必要性，他的实验室因此失去了资金！我有时会提到这一点他在与处于这种境况的年轻科学家交谈时，鼓励他们在逆境中坚持下去。当资金被撤回时，需要很大的决心，即使是一些最好的实验室也偶尔会发生这种情况。5

通过 DNA 测序进行组织分型

组织相容性研讨会继续创新组织分型方法，以帮助了解与 MHC 相关的所有多样性的功能。最终，MHC 区域屈服于 DNA 测序和克隆革命（见下一个方框），许多混乱被一扫而空。研究人员多年来一直在努力研究的所有免疫学现象并没有发现数百个 MHC 基因，而是归结为少数几个。大自然在从简单中创造复杂性方面确实无与伦比。关键基因序列在某种程度上相互关联，形成两组，每组三个主要基因：MHC I 类和 MHC II 类。正如预期的那样，不同个体的 MHC 基因序列不同，但令人费解的是，这些差异似乎以相当随机的模式分散。MHC 罗塞塔石碑上的字母序列是人人可见的，但没有人知道它们的含义。

如今，DNA 测序已经实现自动化，但在 20 世纪 80 年代，首选方法是由剑桥的弗雷德·桑格 (Fred Sanger) 开发的手动程序。在这个相当繁琐的操作中，放射性 DNA 片段根据大小在夹在两块玻璃板之间的长薄凝胶上分离，方法是在玻璃板的顶部和底部之间施加电压差。然后，分离的片段显示在干凝胶上的一张胶片上，以显示胶片上四个 A、G、C 或 T 带所代表的序列。以前，确定蛋白质的氨基酸序列需要数年时间，随着 DNA 测序的投入使用，它彻底改变了免疫学：一旦知道了编码蛋白质的 DNA，把它翻译成氨基酸变得比翻阅外语词典还要容易。尽管我们喜欢把科学理解浪漫化为来自聪明才智的创造性思维，而且有些人确实如此，但令人警醒的是，很多时候巨大的飞跃只是通过强大的新技术（如 DNA 测序）的发展来实现的。

骨髓和肾脏移植的成功取决于供体和受体组织中 MHC 蛋白的匹配（见第 13 章）。组织分型实验室，如血库，通常处于研究和医院服务的交汇处。他们必须对其结果格外小心，因为某些人的生命可能取决于这些结果，而且分型必须严格管理，甚至到了痴迷的程度。DNA 测序出现后，这些实验室的认真程度才得以显现。如前所述，在过去，人们使用来自多产妇女的一组宝贵抗体来追踪许多不同的组织类型。仅以 MHC I 类基因之一 HLA-A 为例，该基因有数百种不同的版本，而且由于我们都有两组染色体，分别来自父母，所以我们可能继承了两个不同的版本。例如，我有 HLA-A1 和 HLA-A3 版本。同样，对于另一个 I 类基因 HLA-B：我有两个版本的 HLA-B，它们很可能与你的不同，对于 MHC 中的其他基因也是如此。处理儿童白血病的骨髓移植实验室维护着具有特定组织类型的捐赠者的大型数据库。当这些实验室使用粗略的细胞毒性测试确定的数百种组织类型与 DNA 序列的精确度进行交叉检查时，它们完全匹配！组织分型员应该因其对准确性的极端奉献而受到赞扬。

除了匹配移植组织外，组织分型在诊断中也发挥着重要作用。在 1967 年的组织相容性研讨会上，有人注意到患有霍奇金病（一种始于淋巴系统的血癌）的人往往具有特定的组织类型。随后，在 1973 年，有报道称 90%患有一种脊柱关节炎（称为强直性脊柱炎）的患者携带 HLA-B27 型 HLA-B 基因，而未患病人群中只有百分之几存在这种基因。因此，如果有人因严重的背部问题到诊所就诊，其组织类型为 HLA-B27 将是诊断强直性脊柱炎的线索。从那时起，人们发现许多其他疾病与各种组织类型有关，包括 1 型糖尿病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。看起来几乎所有（如果不是全部）一百多种自身免疫性疾病都在某种程度上与 MHC 4的差异有关，我们将在第 11 章中进一步探讨这一点。

了解 MHC 分子的作用

研究人员可能终其一生都在研究一组基因或蛋白质。它们都很迷人，收集有关它们的信息、它们的序列、它们在哪些组织中表达、它们在细胞中的表达位置以及它们与疾病的关系是件很有趣的事。人们可以收集大量这样的数据，但其他科学家可能会说，除非知道基因或蛋白质的功能，否则这只是“集邮”。这是针对研究 MHC 的研究人员的批评。我们发现，我们 DNA 的这个区域含有编码在细胞表面表达的蛋白质的基因，这些蛋白质在不同人之间往往存在差异，它们影响免疫反应水平、抗体的产生、移植成功率和对疾病的易感性。但 20 世纪 80 年代的大问题是它们的作用和工作原理。

当瑞士研究人员罗尔夫·辛克纳格尔 (Rolf Zinkernagel) 与澳大利亚兽医彼得·多尔蒂 (Peter Doherty) 在澳大利亚堪培拉合作时，他们取得了突破。他们发现了另一种由 MHC 蛋白控制的现象，这一现象对于理解它们的作用至关重要。辛克纳格尔和多尔蒂发现，只有来自相同组织类型的小鼠的 T 细胞才会杀死被病毒感染的细胞。来自不同组织类型的小鼠的细胞即使感染了同一种病毒株也不会受到影响。相反，同样的 T 细胞会忽略来自不同组织类型的小鼠的细胞，即使它们感染了同一种病毒株。如果感染了不同的病毒，T 细胞会识别相同的组织类型。换句话说，T 细胞需要特定的微生物和特定的“自身” MHC 分子来应对感染。根据这一发现，Zinkernagel 和 Doherty 提出了这样一种观点，即 T 细胞对病毒的识别，用他们的话来说，受到 T 细胞供体的 MHC 类型的“限制”。这种 MHC 限制的一种解释是，T 细胞上的受体识别被病毒感染修改过的 MHC 分子。另一种解释是，T 细胞识别病毒和 MHC 分子的组合。这很难想象，因为很快就证实了其他病毒，包括人类流感病毒，也都是与 MHC 分子一起被识别的。病毒虽然很小，但会产生几种不同大小的蛋白质，那么 T 细胞上的受体如何能够灵活地结合 MHC 分子和另一种不同大小的蛋白质呢？这就像同时用牙齿咬住一支铅笔和一个苹果。一个诱人的解决方案来自一项实验，该实验表明，T 细胞识别的是病毒的片段，而不是整个病毒蛋白，而这些片段与 MHC 蛋白有关。一些人认为这个想法很荒谬，一些研究人员在会议上对此表示强烈反对。

只有了解 MHC 分子的三维结构，才能解决这个问题。要解决这个结构，就需要纯化足够的蛋白质以形成晶体，并解释用 X 射线轰击它所获得的衍射图（如第 4 章所述）。令人惊讶的是，这个艰巨的挑战是由一位意志坚定的博士生 Pamela Bjorkman 完成的，她的实验室花了数年时间从培养细胞中纯化了足够多的单一类型的 MHC 蛋白质以获得晶体。他们从相当于整个人类细胞数量的细胞中提取了这种蛋白质！

经过八年的艰苦努力，比约克曼于 1987 年发表了 MHC I 类分子 HLA-A2 的第一个晶体结构。MHC 分子的功能和工作方式一目了然，数十年的谜团瞬间解开。MHC 分子的最外层，即 T 细胞受体的停靠处，有一个深槽，其大小恰好可以容纳一个只有九个氨基酸的肽酸长。T 细胞上的受体与 MHC 分子复合物结合，肽固定在其凹槽中。MHC 分子含有来自微生物蛋白质的肽，并将它们呈现给 T 细胞的受体，以查看它们是否被识别为自身或外来物质；这就像微生物的条形码被呈现给 T 细胞扫描仪一样。MHC 分子正在向 T 细胞提出一个问题：您是否识别出我持有的这种肽是我身体的一部分，还是它是新东西？


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图 4： MHC I 类分子的结构。侧视图（左）显示顶部的凹槽，黑色表示结合肽。右侧是 T 细胞受体看到的视图；肽再次结合在分子的凹槽中。在这些图片中，I 类分子仅由其主干（骨架）表示。这是所有 MHC I 类分子的基本结构，但它们在形成凹槽的氨基酸序列上有所不同，并且每种分子（例如 HLA-A1 或 HLA-A2）都结合不同范围的肽。

MHC 分子中的凹槽看起来如此完美，如此适合用途，以至于它看起来几乎是为其功能而设计的。但我并不是说它是智能设计的一个例子！它有被粗略地描述为带有两根香肠的烧烤架，中间夹着第三根香肠（肽）。在更精细的模型结构中，顶部（T 细胞停靠的地方）看起来更像是一个用下巴含住肽的蛤蜊。

随着对每个新变体的检测，MHC 分子结构的美妙之处不断令人着迷。它具有生物学中罕见的特性：它与来自不同病毒的多种肽紧密结合；换句话说，它的结合结合了高亲和力和低特异性。这是通过仅锚定组成肽的九种氨基酸中的一些氨基酸（通常是靠近末端的氨基酸）来实现的，而中间的氨基酸则向 T 细胞受体伸出。换句话说，链中的一些氨基酸沉入 MHC 分子的口袋中，因此肽无法轻易逃脱，但其他氨基酸是可见的。T 细胞受体只需要 MHC 分子的最外层及其结合肽即可识别，就像我们只需从侧面看就可以识别熟食店里的火腿或奶酪三明治一样。

另一位年轻科学家进行了一项非凡的实验，证实了 MHC 分子与结合肽的这种排列。在寻找博士项目时，Hans-Georg Rammensee 找到了图宾根实验室的负责人，询问他是否可以从细胞中纯化特定的 HLA 分子，剥离肽并对其进行测序。他的老板告诉他，这显然行不通，因为他会发现一堆由许多不同的肽序列组成的难以解读的字母汤。肽测序技术从一端开始，逐个分解每个氨基酸，因此在肽混合物中，每一步都会产生一个组合，因为细胞中的每个 MHC 分子都会收集许多不同的氨基酸。本着世界各地富有冒险精神的学生，Hans-Georg 决定无视老板的意见，继续进行实验。令他非常满意的是，他的实验成功了：他的一些测序步骤产生了一个氨基酸，因此肽在一定程度上是可解读的。为了演示这种方法的工作原理，你应该想象一台老式的打字机。如果你在假想纸上把这九个字母的单词一个接一个地打出来：ABDICATES；ACOUSTICS；ADHESIVES；AFFLUENTS；AIRBRAKES – 位置 2-8 看起来非常混乱，但位置 1 和 9 将保持完全清晰，打字机色带可能会稍微滑落。在肽中，保守的氨基酸是锚；它们被拴在 MHC 凹槽的口袋中。其他位置的氨基酸可能会有所不同。这样，每个 MHC 分子都能够与许多微生物的肽结合，它只需要几个具有适当结构和电荷的锚残基来抓住，其余的可以伸出来供 T 细胞上的受体扫描。每个具有不同特异性的 MHC 分子（例如 HLA-A1 或 HLA-A2）都有自己的特点，有自己独特的口袋，因此它会结合不同的肽组。凹槽不是光滑的槽，它有凹痕、角落和缝隙，可容纳各种形状和正电荷或负电荷程度的氨基酸。

在 MHC 分子的凹槽中，只有九个氨基酸的外来肽足以与 T 细胞受体发生特异性相互作用吗？我们使用二十种常见氨基酸来构建蛋白质。它们像串珠一样排列，然后折叠成 3D 结构。方便的是，我们使用字母表中二十六个字母中的二十个作为它们名称的单字母代码：丙氨酸 (A)、精氨酸 (R)、天冬酰胺 (N)、天冬氨酸 (D)、半胱氨酸 (C)、谷氨酰胺 (Q)、谷氨酸 (E)、甘氨酸 (G)、组氨酸 (H)、异亮氨酸 (I)、亮氨酸 (L)、赖氨酸 (K)、蛋氨酸 (M)、苯丙氨酸 (F)、脯氨酸 (P)、丝氨酸 (S)、苏氨酸 (T)、色氨酸 (W)、酪氨酸 (Y) 和缬氨酸 (V)。每种氨基酸都有自己独特的大小和电荷。拼字游戏爱好者会知道，英语中大约有 40,000 个九个字母的单词。但原则上，还有数十亿个无法发音的单词是可能的。MHC 分子对它们结合的九个氨基酸肽没有这样的限制，因此任何氨基酸组合，即使是奇怪的组合（例如 QQQQQQQQQ 或 ARARARARA），都是可以接受的，总计有 20 9 个或超过 5000 亿种组合。实际上，九个氨基酸组合的数量要小得多，因为它受能够结合到 HLA 沟的氨基酸的大小和电荷等因素的支配。尽管如此，这个数字仍然足够大，以确保微生物中的一些肽序列是独一无二的，并且不存在于你我体内。

识别汽车牌照与识别外来微生物类似。如果每个牌照都由 20 种可能性中的 9 个字母和数字组成，那么车辆牌照管理机构将能够在唯一车辆号码用完之前登记 5000 亿辆汽车。这些号码保存在数据库中，任何未登记的新号码都很容易识别，因为汽车牌照在经过道路上的自动车牌识别摄像头时经常与数据库进行比较。免疫系统利用这一原理识别外来肽。人类蛋白质大约有 21,000 种，每种蛋白质平均有 300 个氨基酸：总共约有 1000 万个氨基酸。所有重叠肽（长度为 9 个氨基酸）的数据库将包含多达 1000 万个条目。数据库中没有的任何肽都会立即被识别为外来肽。我们稍后会看到，在生活中，这个肽“数据库”由经过训练的 T 细胞扫描，这些 T 细胞可以识别任何外来肽，或者至少不识别自身肽。一个大型病毒可能有大约 70,000 个潜在的九氨基酸肽，因此病毒和人类肽之间出现虚假精确匹配的几率是 1000 万分之 70,000：不到百分之一。事实上，免疫系统受到很多因素的制约，这种计算只能说明原理，而不是实践。

就细胞而言，九个氨基酸对于肽抗原来说不是一个任意的数字，而是一个最佳长度。如果长度更短，肽（例如微生物肽）很有可能会偶然出现在我们的蛋白质中。如果长度更长，病毒中可能没有足够的合适肽可供采样。这是一个巧妙的技巧：MHC 分子向 T 细胞呈现独特但离散的微生物样本。只需要一小段信息就可以知道其余部分是否是外来的，就像不需要播放整首歌曲就可以识别它一样——对于挑剔的听众来说，几小节就足够了。

掌握了 MHC 结构后，所有令人困惑的发现都开始变得有意义，包括有趣的是，为什么 MHC 分子在人与人之间差异如此之大。这不仅仅是让移植外科医生感到沮丧！因为病毒，例如 HIV 或流感，通过变异进化病毒会迅速地改变组成蛋白质的肽，使它们不再与特定 MHC 分子的凹槽结合。不同版本的 MHC 分子与不同的肽结合，使病毒面临各种障碍，需要克服这些障碍才能感染不同的人，包括一群人中的许多人，从而在人群中传播。为了反映这一点，研究 MHC 基因巨大变异的关键人物之一罗纳德·邦特罗普 (Ronald Bontrop) 创造了他所谓的免疫遗传学第一定律：与众不同是有好处的。

病原体的肽是如何加载到 MHC 分子上的？

在研究中，一个问题解决后，其他问题随之出现。确定 MHC 分子的结构后，下一个问题是如何从整个蛋白质中制备肽并将其装入凹槽中，这一过程称为抗原处理。毕竟，病毒生活在细胞内，而 MHC 分子从表面伸出，因此需要相当多的分子运动来通知外部的免疫系统内部有入侵者。一位年轻的研究员 Alain Townsend 开辟了道路，他展示了流感感染的细胞利用病毒分子并将其呈现在其表面，从而向杀伤性免疫细胞揭示入侵者。我的实验室在这项发现之后也参与其中，这项发现与许多其他发现一样，取决于那些变化无常的因素、运气和偶然性。我们筛选了人类 DNA 的人类 MHC 区域，寻找簇中的相邻基因，然后对其进行测序，并将它们与数据库中的其他基因序列进行比较，以查看它们来自哪个基因家族，从而获得有关它们功能的线索。我们在 MHC 区域发现的一些基因特别令人感兴趣，因为它们属于编码转运蛋白的相关序列家族，转运蛋白的功能是将各种物质（包括肽）泵过膜。6我们立即意识到， MHC中编码的转运蛋白可能将来自病毒的肽从细胞内部转移到 MHC 蛋白上，该蛋白位于一个称为内质网的内部膜结合网络上。网状结构是装载分子的中转站，正如汤森所预测的那样，这些分子被运送到细胞表面。从拓扑学上讲，这个网络内的任何东西都在细胞外，就像海底潜艇的内部实际上在水外一样。MHC 分子在这个网络内组装，随着它们的发育，它们被运输到与细胞表面融合的小气泡状囊泡中，将蛋白质运送到细胞外部展示。我们认为，它们只有在拾取了被转运蛋白泵入网络的病毒肽后才会这样做。这被称为与抗原加工相关的转运蛋白，简称 TAP，由两个 TAP 基因编码。为了证实这一点，我们表明，删除 TAP 基因的细胞不再能装载肽。7

现在我们知道了肽是如何到达与它们结合的 MHC I 类分子的，但病毒会制造完整的蛋白质，因此一定有一种机制将它们分解成九个氨基酸的小块。同样，解决方案就在我们眼皮底下的 MHC 中。紧挨着 TAP 基因，实际上与它们重叠的是另外两个基因，它们的序列属于一类小蛋白质，它们共同构成称为蛋白酶体的结构。8这些桶状结构被比作细胞的垃圾处理单元，因为它们会咀嚼不需要的或受损的蛋白质。我们发现了一些东西：很容易想象病毒蛋白从一端进入桶，被切成块，然后从另一端出来，就像从香肠机出来一样，通过 TAP 运送到网络中，在那里它们被装载到 MHC I 类分子上。 MHC 中还有更多的宝藏，包括一个编码蛋白质的基因，tapasin，它将 MHC I 类分子和 TAP 蛋白粘合在一起，这样，当肽被运输时，I 类分子就在内质网的门口，随时准备接收它们。

虽然已经出现了更多细节和一些变体，但抗原处理的基本机制经受住了时间的考验，即蛋白质通过蛋白酶体的桶状结构，由 TAP 泵送，然后在 tapasin 的帮助下装载到 MHC I 类分子上。其中一种变体是肽并不总是被切割成精确的九个氨基酸的长度。它们通常更长，一旦它们准备好装入 MHC I 类分子的插槽中，就需要进一步修剪。


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图 5：病毒在细胞内加工抗原，以装载到 MHC I 类上。病毒产生的抗原（通常是蛋白质）被蛋白酶体分解成肽。然后肽通过 TAP 运输到内质网 (ER)，MHC I 分子在此组装。肽被装载到 MHC I 类分子上，这些分子会到达细胞表面，展示给 CD8（杀伤性 T 细胞）。

您可能想知道细胞如何避免将自身蛋白质的肽加载到 MHC I 类分子上。事实上，它不会这样做：附着自身肽的 I 类分子和附着病毒肽的 I 类分子都会出现在细胞表面，尽管在感染期间，在新病毒合成的白热化过程中，病毒的肽可能会优先被加载。9正如我们将在下一章中看到的那样，带有识别自身肽的受体的 T 细胞在胸腺中被移除，所以这不是问题。MHC 分子在大量天然肽中展示外来肽，而 T 细胞通过其受体被训练成只识别前者。

MHC 基因是簇的一部分

值得注意的是，MHC 原来是具有相关功能的基因簇。MHC I 类和 II 类基因与抗原处理机制主要元素的基因并列。将这些基因放在一起有什么好处？这个问题的一个答案是，它们可以作为一个团队进行控制，并协同表达。然而，研究大鼠的 MHC 却得出了一个更微妙的答案。研究人员发现，特定版本的 TAP 转运蛋白泵送的肽类与同一染色体上 MHC 编码的特定 MHC 分子结合最佳，因此它们是一起遗传的。对各种大鼠品系的分析表明，编码 TAP 转运蛋白的基因与编码具有凹槽的 MHC 分子的基因配对，凹槽可有效结合该版本的 TAP 泵送的肽。为了帮助形象化这一点，想象一下士兵们每人被递给一支步枪，然后每人被递给一些随机弹药，没有任何迹象表明子弹是否适合这支枪。显然，武器库最好为枪支配备正确的弹药。这就是 MHC 协调免疫的方式——将多组可变基因放在一起，使它们的功能相互补充。

MHC 蛋白的其他作用

有迹象表明 MHC 蛋白可能具有其他神秘功能。例如，MHC 在配偶选择中的潜在作用已被广泛研究，正如 Davis 的专业评论。10简而言之，这个想法是动物（包括我们）利用嗅觉来了解谁的 MHC 与我们不同，以避免近亲繁殖。事实上，正是使用前面讨论过的近亲交配小鼠，研究人员才得以将 MHC 与此类社交线索联系起来。动物利用嗅觉进行配偶选择，以避免近亲繁殖，以及进行其他方面的社交信号传递，这一观点得到了对多个物种的研究的支持。在对人类的研究中，女性小组对男性穿了几天的 T 恤（不允许使用除臭剂）进行了吸引力排名。结果表明，女性更喜欢那些 MHC 不同的男性的气味被解释为寻求多样性的线索。然而，臭 T 恤的研究仍然存在争议，戴维斯指出，我们需要进行更仔细控制的实验，才能得出人类在多大程度上利用气味和 MHC 作为社交线索的结论。

编码嗅觉受体的基因家族是大多数哺乳动物中数量最多的基因家族之一，嗅觉受体可以检测鼻腔中的化学物质。小鼠和狗拥有超过一千个这样的基因。它们构成了这些动物鼻子中的 3 亿个受体，而人类只有区区 500 万个。狗能够检测到稀释到万亿分之一的物质，相当于两个奥林匹克标准游泳池中的一茶匙糖。一些物种在一组称为犁鼻器的感觉细胞中还有另一组专门的受体，这种器官位于猫、狗、马和其他哺乳动物的鼻中隔中。犁鼻器被认为是影响交配行为的关键，但遗憾的是人类的犁鼻器不起作用。啮齿动物利用它们敏锐的嗅觉来检测食物中的特定细菌和其他寄生虫，它们在这些任务上比我们强得多。它们真的是直接还是间接地检测到 MHC 差异，因为 MHC 变异会塑造肠道和皮肤上的细菌？

MHC II类

到目前为止，我们对 MHC II 类分子的介绍很少。与 MHC I 类分子一样，II 类分子也能结合肽并将其呈递给 T 细胞，但它们的作用不同。与结合细胞内肽的 I 类分子不同，II 类分子倾向于结合细胞外蛋白质的肽。这些蛋白质被吸收并消化成肽，并以结合形式呈递到 II 类蛋白质的凹槽中，以供辅助 T 细胞识别。这些辅助 T 细胞在激活 B 细胞以产生针对病原体暴露部分的抗体方面发挥着重要作用，例如它们分泌的毒素和病原体表面的抗原。因此，它们提供针对在宿主细胞外自由生活和复制的微生物的免疫力。MHC 分子在调节免疫力的其他方面发挥着作用，有助于管理 B 细胞和 T 细胞之间的合作，正如我们将在下一章中看到的那样，就好像控制需要不断参考 MHC 总部，即主控制器。


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图 6：微生物抗原在细胞外加工，以装载到 MHC II 类上。微生物产生的抗原（通常是蛋白质）被囊泡中的酶吸收并分解成肽。MHC II 类分子与填充蛋白 Ii 一起在内质网 (ER) 中组装，填充蛋白 Ii 可阻断肽结合槽。这些 II 类分子在 Ii 链降解时将抗原肽整合到囊泡中。它们进入细胞表面，展示给 CD4 辅助 T 细胞。

本质上，MHC I 类和 II 类分子不断展示来自身体任何部位的蛋白质的肽，以便可以无偏见地检查它们；所有蛋白质的肽都是公平的游戏——我们自己的肽和微生物的肽一样多。它们可以肆无忌惮地这样做，因为 T 细胞的工作就是扮演分子地雷探测器的角色；检查 MHC 分子是否有任何异常。为了实现这一点，T 细胞需要一些严格的训练，我们将在下一章中看到。

* 事实上，使用的是抗血清（抗血清的复数形式），而不是纯化的抗体。抗血清是从对特定抗原有反应的人的血清中获得的。他们的抗血清除了一些针对抗原的特异性抗体外，还含有许多不同的抗体。

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招募盟友

宽容与合作

细胞和其他免疫成分之间的合作对于协调对感染的适当反应至关重要。为了避免对我们自己的组织造成任何损害，带有无意中识别自身的受体的免疫细胞会被清除。对于 B 细胞，这发生在骨髓中，对于 T 细胞，则发生在胸腺中。原则上，只有被证明安全的 B 细胞和 T 细胞才能自由流通。那些将相同外来抗原视为 T 细胞的 B 细胞在淋巴结中合作，以协调和增强对特定病原体的免疫反应。

到目前为止，我们一直在谈论 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞，好像它们有标签，可以一眼就区分它们。事实上，这两个主要淋巴细胞亚群的发现是免疫学的分水岭。埃默里大学免疫学教授马克斯·库珀是这一领域的先驱者之一，他讲述了他对这一发现的贡献绝非一蹴而就。库珀在明尼苏达州的农村长大，他说：“跌跌撞撞地进入了一个充满挑战性问题的无尽仙境。生物医学研究事业最了不起的事情之一是，人们几乎可以从任何地方开始，最终到达最意想不到的地方，一路上不断对自己所学到的东西感到惊讶。”

但他承认，在一个新的实验室里开始工作时，通往涅槃的道路并不总是那么令人愉快：

我们抵达明尼阿波利斯后，入住了 Golden Gopher Motel，半夜我惊恐万分，浑身冒冷汗醒来。我惊恐万分，醒来的原因是意识到自己一定是太愚蠢了，或者根本就是疯了，竟然冒着失去家人和自己的一切的风险，以一个完全的新手身份重新开始一个竞争激烈的研究领域。不知所措的我经常躲进图书馆，试图了解我的新环境，并想办法让自己最好地融入其中。1

库珀没有气馁，他与同事雷·彼得森 (Ray Peterson) 一起开展了一系列实验，研究手术切除鸡下端附近的法氏囊的免疫学影响。当结果看起来很混乱时，他感到很沮丧，老板问他什么时候才能停止“摆弄鸡”，做些更有成效的事情。尽管泄气，但幸运的是，他继续前进，并欣喜地发现，当器官被切除后，鸡体内没有抗体。更重要的是，当没有法氏囊的鸡被感染时，它们的淋巴结不会肿胀，尽管它们仍然有来自胸腺的淋巴细胞。这是一个惊人的发现——法氏囊这个微不足道的小器官似乎是鸟类抗体反应的源头。库珀再次发现自己睡得断断续续，但这次是因为他肾上腺素激增。他的发现帮助改变了全球研究的进程，因为它将注意力集中在不同淋巴细胞的起源和功能上。在人类身上寻找滑囊的成果并不多，直到人们意识到我们根本没有类似的器官。没有人知道为什么鸡和人在这方面有所不同，但在我们的身上，B 细胞是在骨髓中发育的。后来，库珀又取得了另一项成就，他在盲鳗 2 和七鳃鳗等无颌脊椎动物身上发现了另一种适应性免疫系统。3、4他的老板鲍勃·古德 (Bob Good) 主动提出了一些建议，这些建议在他的整个职业生涯中一直伴随着他：“我们所知道的与我们不知道的相比，就像是这个房间角落里的一块面包屑。只要你从一个合理的假设开始，并正确地进行实验，你一定会发现新的东西。”他做到了。一些人类福祉方面的重大成就，如抗生素、巴氏灭菌法和疫苗接种，都是在偶然发现的基础上进行的。对免疫学家来说，“这很有趣”可能比流行的“尤里卡”时刻的概念更有趣。

库珀的发现使人们清楚地认识到，适应性免疫需要两种完全不同的淋巴细胞亚群，即 B 细胞和 T 细胞；B 细胞来自骨髓（或鸟类的滑囊），而 T 细胞来自胸腺。由于 T 细胞和 B 细胞都在不断随机产生新的受体，因此很难看出它们的活动如何协调。从军事角度来看，这就像随意将新兵分散到整个领土，并希望他们偶然相遇并组成一个营。但是，正如我们在第 2 章中所说，血液和淋巴是细胞和分子的高速公路，无论大小，不断的移动都会带来许多偶然的相遇。问题在于后勤，即如何在需要的地方聚集力量。值得注意的是，这就是局部淋巴结的作用。在我们看到这些节点如何将适应性免疫的关键要素（B 细胞、T 细胞和抗原呈递细胞的三位一体）聚集在一起之前，有必要回顾一下这些细胞的工作方式。

抗体与目标抗原结合，因为它们的形状和电荷是互补的，所以它们就像拼图的两块一样可以拼合在一起。随机制造可能与任何可能的抗原（甚至是自然界中不存在的抗原）结合的抗体的根本问题是，其中一些抗体碰巧具有与我们自己的蛋白质和细胞互补的形状和电荷，因此它们会与它们结合并导致自我毁灭。为了克服这个问题，必须清除任何自反应性 B 细胞。我们每天从骨髓中的干细胞中产生超过 6000 万个新的 B 细胞。一旦这些细胞中的每一个都获得了各自的 B 细胞受体，它必须通过几个检查点，才能被视为安全并准备好产生抗体。在第一个检查点，在骨髓中，B 细胞受到检查。它们在其表面表达一种分子，其可变区与细胞最终分泌的抗体相同：B 细胞受体。任何偶然产生这种受体并与自身组织结合的 B 细胞都会被清除，因为它有可能引发破坏性的免疫反应。只有那些不与自身发生反应的 B 细胞才被允许存活并进入循环。每天产生的 6000 万个 B 细胞中，有 5500 万个通过这种克隆删除过程被消除，任何自身反应性 B 细胞都被消灭，这一过程称为中枢耐受。其余的细胞可以自由循环，但正如我们稍后将看到的，另一组主要淋巴细胞 T 细胞的帮助提供了一种巧妙的方式来促进那些注定要做出生产性贡献的细胞。

胸腺：T 细胞学校

T 细胞要经过与 B 细胞类似的检查点检查，以确保它们对自身抗原具有耐受性。与 B 细胞一样，它们的受体也是随机产生的，原则上每个细胞都会显示不同的受体。然而，T 细胞的中央耐受性在胸腺中。胸腺检查 T 细胞是否有有用的受体，并筛选出那些被认为有害的受体。为了实现这一点，T 细胞会穿过胸腺，它首先选择与自身 MHC 分子结合的任何受体，无论结合力有多弱。记得上一章中提到，T 细胞上的受体的位置是看到另一个细胞上显示的肽，该肽被 MHC 分子的钳口夹住。任何完全不与自身 MHC 分子结合的 T 细胞（可能超过 98%）都会被拒绝并任其死亡。因此，在第一个“正向选择”步骤中，胸腺会选择所有具有潜在有用受体的 T 细胞。然后是至关重要的第二个“负选择”检查点，它会消除那些受体细胞，这些细胞偶然会与附着有自身肽的 MHC 分子结合。这些细胞可能是危险的，因此必须消除。这样，胸腺就会忽略无用的细胞，选择有用的细胞，删除危险的细胞。或者打个比方：征兵官会选择所有能够使用枪支的新兵，然后确保清除所有精神病患者！

一旦离开胸腺，T 细胞就可以自由地在整个身体循环系统中游走，在那里它们会遇到其他特殊组织中的蛋白质。这带来了一个问题，因为原则上这些组织中的细胞可能会表达一些在 T 细胞所处的胸腺中并不常见的抗原。胸腺巧妙地解决了这个问题，它制造了一种名为 AIRE 的特殊蛋白质，这种蛋白质可以简单地表达我们超过 21,000 个基因中的大多数，因此可以取样其产品以在它们通过时去除自身反应性 T 细胞。这是通过将它们作为肽呈现在自身 MHC 分子上以参与负选择来实现的。AIRE 确保所有潜在的自身抗原都显示在胸腺中，以便可以去除任何自身反应性 T 细胞。不幸患有有缺陷的 AIRE 基因的人会患上多种自身免疫性疾病——他们的免疫系统会攻击自己的组织，因为他们的自身反应性 T 细胞不会被消除过程捕获。

使用特殊技术，可以看到 T 细胞在胸腺的各个隔室中蜂拥而至，这更像是一所喧闹的小学，而不是军事学院，忠诚的新兵在军校毕业时携带着他们独特的 T 细胞受体，这些受体中没有任何自反应性。现在我们了解了胸腺（T 细胞的守门人）在适应性免疫中的关键功能，但令人震惊的是，这个器官在出生一年后开始退化。到你五十岁时，如果你幸运的话，你的胸腺可能仍有 5% 的功能。希望生命早期建立的 T 细胞受体库足以抵抗以后的几乎所有感染。这相当于提前退休，依靠你的积蓄度过余生。

T 细胞帮助 B 细胞

在中枢耐受性清除了所有危险的招募者之后，数十亿个 B 细胞和 T 细胞仍然存在，每个细胞都有不同的受体，随时准备在血液和淋巴中循环。为了应对感染，那些具有适合对抗特定细菌的受体的 B 细胞和 T 细胞从数十亿个不同的选择中被选中。这个过程在一个复杂的约会过程中进行，在这个过程中，B 细胞和 T 细胞相互评估，寻找对相同抗原感兴趣的伴侣。如果他们找到了灵魂伴侣，那么这对情侣就会在离感染最近的淋巴结中进行精心的求爱。细胞合作确保只有那些产生适合感染的抗体的 B 细胞才会受到刺激。4

其工作原理如下。感染后，树突状细胞爬到淋巴结，展示来自微生物在 MHC 分子上。与此同时，来自骨髓的 B 细胞和来自胸腺的 T 细胞在血液和淋巴中循环，忙碌地穿过淋巴结，相互碰撞，就像中央车站的人群一样。新鲜的 B 细胞和 T 细胞有归巢受体来吸引它们到淋巴结。任何流经的与正确折叠的抗原结合的 B 细胞都被阻止，任何与 MHC 分子上显示的抗原肽结合的 T 细胞也是如此。它们挤在一起，那些与 T 细胞所见抗原相同的受体的 B 细胞被激活，开始分裂，因此淋巴结肿大。但请记住，B 细胞受体与完整的抗原结合，T 细胞受体与 MHC 分子中包裹的从该抗原衍生的肽片段结合。T 细胞通过产生刺激其发育的细胞因子来“帮助”扩增对相同抗原特异的 B 细胞的产生。为了应对局部感染，随着淋巴细胞数量的增加，这一过程会加速。一旦在此过程中被激活，B 细胞和 T 细胞就不再前往节点，而是回到感染部位。

如果喉咙感染，颈部会肿胀疼痛；如果躯干感染，腋窝也会肿胀疼痛，这是局部淋巴结免疫活动激烈的表现。在 T 细胞伙伴的帮助下，受到刺激的 B 细胞会调整其产生的抗体，并选出与目标抗原更紧密契合的抗体。它们还可能被诱导进一步转换，将抗体的恒定区替换为最适合特定感染的恒定区，同时保留与抗原结合的可变部分。 *最终，B 细胞可能变成浆细胞，分泌大量抗体。同时，一小部分成功的细胞被留下来成为记忆细胞，用于将来再次遇到相同抗原时使用。

除了刺激 B 细胞产生抗体外，T 细胞还有助于启动杀伤性 CD8 T 细胞。您会记得第 7 章中介绍过，这些细胞会杀死被病毒或细胞内细菌感染的目标。辅助细胞T 细胞除了帮助淋巴结中的 B 细胞外，还分泌细胞因子来激活巨噬细胞。肿胀的淋巴结变得异常忙碌，不断产生针对有害微生物的抗体，刺激巨噬细胞吞噬微生物，并让 T 细胞杀死任何受感染的靶细胞。

合作还依赖于 MHC 和共刺激分子

所有这些活动的核心是 MHC 分子。识别肽抗原/MHC 复合物对于发出激活哪些 T 细胞来帮助 B 细胞的信号至关重要。在 T 细胞完全活跃之前，需要信号，这一过程受到严格监管。T 细胞需要获得武装许可，有点像用于防止意外、未经授权武装和引爆核武器的“许可行动链接”安全装置。5该装置使用“双人规则”，指挥官和执行官都必须同意发射弹道导弹；任何一方单独都没有权力。T 细胞也是如此；除了第一个信号（来自与 T 细胞受体相互作用的肽抗原/MHC 复合物）之外，还需要第二个信号来激活。第二个信号涉及 T 细胞表面的蛋白质（称为共刺激受体）与树突状细胞或其他抗原呈递细胞上的蛋白质（共刺激分子）之间的直接接触。为了更好地发挥作用，还需要第三个信号来完全激活 T 细胞，即树突状细胞释放细胞因子，以刺激 T 细胞。这种双重和三重检查的方式确保只有与特定树突状细胞相互作用的细胞被武装，这被称为共刺激。

一旦感染得到控制，免疫反应可能会被调低，在这种情况下，T 细胞会表达一种不同的共抑制分子，起到“刹车”的作用，防止过度反应。

针对不同类型的感染制定应对措施

T 细胞激活的复杂方案在这里被大大简化了，而且不同的感染需要不同的反应，并且这种方案有多种变体。毕竟，病毒、细菌、真菌和寄生虫是截然不同的生物，没有一种武器可以对抗所有生物。每种情况下最合适的反应类型由抗原呈递树突状细胞以及其他专门细胞决定，这些细胞传递有关感染和在此过程中释放的细胞因子。如第 7 章末尾所述，这种“决策”在概念上类似于计算机算法，也可以称为决策树，用于确定哪个分支适合于特定类型的感染。响应不同的挑战而产生的不同细胞因子可能导致至少五组不同的辅助 T 细胞中的一组或多组来协调后续反应，这也在第 7 章中提到过。


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图 7：合作确保协调反应。感染产生的抗原被树突状细胞 (DC) 吸收并运送到局部淋巴结，在那里它们与巡逻的 B 细胞和 T 细胞相遇。与树突状细胞上的微生物肽/MHC 结合的 T 细胞受到刺激。同时，抗原被 B 细胞表面表达的抗体识别。与树突状细胞一样，B 细胞也吸收和处理抗原，并将其作为 B 细胞表面的肽/MHC 分子呈递给 T 细胞。如果 T 细胞识别出展示与树突状细胞相同抗原的肽的 B 细胞，它会释放细胞因子刺激 B 细胞产生和分泌抗体。未显示细胞之间的共刺激相互作用。TCR – T 细胞受体；BCR – B 细胞受体。

现在我们已经熟悉了免疫的一些主要组成部分，我们可以重新回顾一下感染的进程。大多数细菌和病毒被皮肤或肠道、生殖道和肺部的粘膜屏障所阻挡。穿透这些屏障的致病细菌（例如通过伤口）被中性粒细胞和巨噬细胞（先天免疫系统的细胞）吞噬，这些细胞被感染组织发出的信号吸引，涌入感染组织。它们被 Toll 样受体等蛋白质检测到，这些蛋白质刺激一系列反应导致炎症，激活一系列小分子和蛋白质，包括补体。细菌被树突状细胞吸收，树突状细胞处理它们的抗原并将其展示为 MHC 分子上的肽，如上所述。

当病毒进入细胞内部，而不是停留在血液中时，就需要不同的反应。干扰素通过产生数百种不同的抗病毒分子，在受感染的细胞及其周围的其他细胞中启动抗病毒状态。自然杀伤细胞有助于杀死受感染的细胞，此外它们还会分泌细胞因子和一种刺激炎症的特定类型的干扰素。与细菌感染一样，树突状细胞吸收和处理病毒蛋白并将其运送到淋巴结，B 细胞和 T 细胞在那里合作产生抗体。所谓的中和抗体在病毒感染中很重要：它们包裹病毒颗粒并阻止它们与细胞表面结合，以及招募补体。细胞毒性 T 细胞在病毒感染中也很重要，因为它们会在病毒有机会繁殖和爆发之前杀死任何受感染的细胞。

寄生虫也可能激活几种先天和适应性免疫机制，但它们通常很难被消除，感染可能会变成慢性病。B 细胞和 T 细胞协同产生一种称为 IgE 的抗体来对抗某些寄生虫。IgE 激活肥大细胞，肥大细胞产生刺激平滑肌收缩和粘液产生的细胞因子。它还会触发其他细胞，如嗜酸性粒细胞，这些细胞会将杀伤细胞招募到寄生虫的表面。酵母和其他真菌的感染也会引起特定的反应。它们被一组特定的模式识别受体识别，这些受体与细胞壁中独特的多糖和碳水化合物结构结合，激活巨噬细胞并刺激免疫反应。

这些微妙的细胞协调确保免疫反应能够适应不同的威胁类型。我们喜欢想象根据感染生物体的不同，免疫反应会有截然不同的两极分化，但现实情况并非如此简单。强效免疫反应应该快速且适合感染类型。免疫反应需要细胞间密切合作，在攻击入侵者的同时，尽量减少对健康自身组织的干扰。尽管控制措施十分复杂，但我们不难看出，细胞间相互作用的复杂性偶尔会导致错误的决策，从而引发不恰当的攻击，例如自身免疫性疾病（第 11 章）。而且，我们将会看到，免疫就像战争一样，一些附带损害是不可避免的（第 12 章）。

* 有几种不同类型的抗体具有专门的功能，例如：IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM。例如，IgA 在肠道中起主要作用。

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识别威胁

传染性非自身和危险

实现适应性免疫需要大量资源，因此并非轻而易举。分子线索用于评估某物是无害的还是威胁。

尽管对暴力心理的研究很多，但事实证明我们并不擅长识别谁是威胁。我们的免疫系统也有类似的任务；它如何区分良性抗原和危险杀手？它如何知道你在地中海度假时从迷人的街头小贩那里吃的冰淇淋中充满了致命的沙门氏菌还是无害的乳酸杆菌？

有害与无害之间的关键区别，即那条细微的界线，是免疫学的核心。我们知道，循环中的 B 细胞和 T 细胞受体原则上可以对除自身抗原之外的所有抗原作出反应，但这是否意味着我们应该对所有外来蛋白质产生免疫反应？想想看，为什么有人会对花生产生免疫反应？花生会造成什么危害？花粉又会造成什么危害？还有接吻和性接触，我们会与他人的蛋白质亲密接触。在正常的人类活动中，我们会遇到许多无害抗原以及极少数有害抗原。免疫系统对所有这些抗原作出反应当然是不必要的，也是浪费的。但话说回来，它如何区分有害与无害、坏与好呢？

几十年前，免疫学家们心照不宣地接受了这样的结论：我们只是对任何不属于我们的东西做出反应。旧教科书宣称，我们区分自我和非自我。 *人们认为这是显而易见的，不需要进一步讨论的真理。当时，大多数免疫学家的注意力都集中在疫苗和抗体上，即适应性免疫的东西。有一种公认的短视；一些难以忽视的事实，比如我们对食用含有数千种非自身蛋白质的食物（如花生）没有反应，不知何故超出了免疫学家的思维范围。在这方面，免疫学是学术群体思维的一个典型例子：专家们默契地同意不问彼此某些令人尴尬的问题。1

尽管进行了数百次实验，将蛋白质注射到人类、马、鸡、兔子、仓鼠、小鼠、大鼠和豚鼠体内，但结果却大相径庭，这种认识的缺乏依然存在。大多数动物对这些蛋白质的反应不佳，除非添加一种神奇的成分：一种名为弗氏佐剂的药剂，这是一种矿物油和磨碎的细菌的粗乳剂。这只是每个人都会做的事情，以获得良好的反应，就像加一点盐来增加菜肴的味道一样。很少有人意识到佐剂对刺激免疫反应的重要性。

公平地说，在 20 世纪 80 年代之前，研究免疫学是一项艰巨的任务。这就像试图弄清楚为什么汽车不开动而不看引擎盖一样。随着分子革命的到来，医学研究得到了巨大的推动，因为我们可以轻松克隆和测序基因并识别单个分子和细胞。同时，单克隆抗体的出现使细胞得以分类。有了这些工具，我们可以更详细地研究免疫学；通过收集拼图的所有碎片，了解全局变得容易得多。

一点污垢，一点危险

要想了解弗氏佐剂的神奇功效，就需要有特殊头脑的人。耶鲁大学教授查尔斯·珍妮薇他出身于医生世家，父亲是波士顿儿童医院的首席医师，祖父西奥多·C·珍妮薇是约翰霍普金斯大学医学院第一位全职医学教授，曾祖父爱德华·G·珍妮薇是纽约市卫生专员。在会议上，几乎每次演讲结束后，观众都会看向戴着标志性红帽子的查理，听他用穿透力强的低音诠释演讲，听他令人尊敬的理性声音。他意识到佐剂正在告诉我们一些深刻的东西，他称之为“免疫学家的肮脏小秘密”。2 他的想法很简单，我们实际上并不会对每一种无害的非自身抗原产生反应。要对外来抗原作出反应，必须有一个额外的信号，即提醒免疫系统注意潜在感染的东西。疫苗中的佐剂提供了这种东西，免疫学家一直在添加佐剂，却没有真正问过自己为什么。佐剂——磨碎的细菌乳剂——是免疫系统作出反应的信号，诱使免疫系统假装正在发生感染。珍妮薇提出，仅仅检测出与我们自身蛋白质不同的抗原是不够的。如果是这样的话，我们会对吃的所有东西都产生反应。免疫系统不仅对非自身感兴趣，而且对他所谓的传染性非自身感兴趣。感染的迹象是由佐剂发出的，佐剂就像珍珠在牡蛎中播种的沙粒一样重要。

几十年后，佐剂的发现已经非常丰富，但其工作原理仍不完全清楚。当然，含有磨碎细菌的佐剂会刺激免疫反应，因为它们含有病原体相关分子模式（PAMP），免疫系统已经进化到能将其识别为威胁的程度。它们刺激与这些保守细菌模式结合的受体，如 Toll 样受体（第 4 章）。佐剂还被认为能将可溶性蛋白质转化为对巨噬细胞和树突状细胞更具吸引力的颗粒。明矾也常用作疫苗佐剂，明矾是铝化合物的混合物，具有轻微的刺激作用。

另一位鼓舞人心的先驱者波莉·马辛格 (Polly Matzinger) 的观点与珍妮薇的感染力十足的自我略有不同。她提出免疫系统不仅对非自身抗原有反应，而且对细胞损伤也有反应，她将这一想法称为“危险假说”。这一想法还包含这样一种观点，即识别外来抗原不足以产生免疫反应，但她比珍妮薇走得更远，她提出，身体必须受到危险情况的威胁，免疫系统才会做出反应。她提出，不构成威胁的非自身抗原可以被安全地忽略，而受压细胞（处于危险中的细胞）则会向免疫紧急服务部门求助。危险假说的支持来自启动或延续炎症的宿主分子的识别，这些分子被称为损伤相关分子模式（DAMP），它们从死亡或受压的细胞中释放出来，并与包括 Toll 样受体在内的模式识别分子结合。有争议的是，马辛格提出，如果移植可以在没有组织损伤的情况下进行，那么就不会有危险信号，任何捐赠者的器官都可以接受。这很难检验，但有一种奇怪的现象表面上似乎支持这一想法。婴儿出生后，有些母亲的血液循环中会终生携带婴儿的细胞，而不会产生免疫反应，尽管如果将相同的细胞移植到母亲体内，会引起剧烈的排斥反应，我们将在第 13 章中看到这一点。 3婴儿的细胞是非自体的，因为它们含有父亲一半的基因，包括 MHC 分子的基因，但它们并不构成威胁。在没有任何危险（例如血管破裂）的情况下，它们是可以容忍的。

现在，我们很清楚要触发有效的免疫反应需要什么：非自身抗原与某种传染性和/或危险物质的结合。PAMP 和 DAMP 提供了对任何非自身抗原发起攻击的线索。非自身 MHC 分子也可以刺激剧烈的反应，并被视为威胁，这就是为什么必须仔细匹配组织才能成功移植。有了这些背景知识，我们可以重新审视自我的概念。正如我们在上一章中学到的，通过一种称为中枢耐受的过程，任何产生能识别自身分子的受体的 T 细胞或 B 细胞分别在胸腺和骨髓中被清除，只留下能识别宇宙其余部分的受体分子。现在我们应该退一步来看看非我作为威胁的概念是如何展开的。

这是免疫学界丰富多彩的时期，这要归功于马辛格的华丽。她出生于法国南部，母亲是法国人，是一名陶工，之前是一名修女，父亲是荷兰人，是一名艺术家，同时也是一名木匠，曾因被指控帮助犹太人而被送往达豪集中营。七岁时，波莉一家搬到了美国，最后搬到了加利福尼亚。据说，她是一名难缠的学生，就像许多对传统课程感到厌倦的聪明学生一样。她开始在欧文大学攻读学位，并打了几份工来支付学费，包括在科罗拉多州博尔德市当花花公子兔女郎。25 岁时，她在加利福尼亚州戴维斯的 Mrs B's 酒吧工作，当时两位生物学教授谈论动物行为时激起了她的兴趣。她从小就对狗感兴趣，至今仍对牧羊犬训练和“狗语者”着迷。 *受到酒吧谈话的鼓舞，波莉开始阅读有关生物学的文章，并最终在 32 岁时在圣地亚哥获得了博士学位。随后，她在英国剑桥大学从事了多年的博士后工作，就职于我现在所在的系，以及巴塞尔免疫学研究所。在提出危险假说后，她的演讲吸引了大批听众，这不仅仅是出于学术原因，还因为她迷人的气质，这种气质在沉闷的研究会议氛围中往往是缺乏的。她还说：“成为一名科学家需要很多品质，其中之一就是你必须是一个受虐狂。你必须愿意过一种 90% 沮丧、10% 兴奋的生活——并让这种兴奋让你继续前进。”这位活泼的女性在发表她反传统的科学演讲的同时，毫无歉意地与观众调情。与她的演讲相比，TED 演讲就像是布道。

避免自身组织受到攻击

与我们之前认识的澳大利亚人弗兰克·麦克法兰·伯内特 (Frank Macfarlane Burnet) 一起因发现获得性免疫耐受而获得了诺贝尔奖。梅达沃提出，区分自我和非自我的能力并不是硬性规定的，换句话说，不是我们基因中编程的东西。相反，他认为这是我们每个人重新获得的。（我们现在知道这是如何在胸腺和骨髓中发挥作用的，但这些发现对梅达沃来说来得太晚了。）他错误地认为，自我耐受是在出生后不久的短时间内获得的，他称之为新生儿耐受。他对它是获得性的说法是正确的，但对时间的说法是错误的。

有了更多的信息，我们就能明白梅达沃臭名昭著的新生儿耐受性理论是如何被误解的。4他的实验如下。他取了一只近交系小鼠，称之为 X 系，并在它出生时注射了另一个近交系 Y 系的骨髓。六周后，他为这只小鼠移植了 Y 系的皮肤。通常，如果将 Y 系的皮肤移植到 X 系小鼠身上，它会迅速被排斥，但令人惊讶的是，他发现接受了 Y 型骨髓的动物接受了它。为了检查小鼠的免疫系统是否仍在运作，它被移植了另一个系的皮肤，我们可以称之为 Z 系。这一次 Z 系的皮肤被排斥了。总结一下：用 Y 小鼠的骨髓治疗新生的 X 小鼠，小鼠对 Y 小鼠产生了耐受性，可以接受 Y 小鼠的皮肤，但对 Z 小鼠还未产生耐受性。实验的关键部分是 X 小鼠出生后要发育几周，然后再注射 Y 小鼠的骨髓。这一次 Y 小鼠的皮肤移植不再被接受。这些实验重复了很多次，结果总是一样。

当时的解释是耐受性在出生后立即起作用，为生命做好准备，因此它是新生儿的。我们现在知道，在出生后立即将骨髓细胞注射到小鼠体内会产生一种嵌合现象；换句话说，一些细胞会存活下来，不会被排斥，因为免疫系统尚未完全发育，小鼠既有来自自身、X 的组织，也有来自 Y 的组织。一些来自 Y 菌株的细胞在胸腺中定居，并努力摧毁任何正在发育的抗 Y T 细胞，因为 Y 现在是自身的一部分。实际上，免疫系统在这种情况下将自身解释为 X 加 Y。至关重要的是，当几周后注射 Y 菌株的骨髓时，免疫系统已经有机会成熟，T 细胞已经通过胸腺，并准备在任何外来 Y 细胞植入之前摧毁它们。公平地说，对于梅达沃来说，这是一个黑箱实验，在对分子和细胞、胸腺和 MHC 知之甚少的情况下进行解释。5解释的细化、丢弃或修改都是科学的一部分，是科学的优势之一，而不是弱点——失误是进步的重要组成部分。此外，耐受性是出了名的难以研究，因为与疫苗接种不同，它被呈现为既成事实——它在出生前就开始发生，因此很难在实验中操纵。

当时，梅达沃的实验仍然基于自我与非自我的概念，没有涉及传染性细菌，只有健康组织，那么这与珍妮薇关于传染性非自我的想法以及马辛格的危险有什么关系呢？如果你愿意的话，来自不同个体的移植皮肤可以解释为一种感染，因为它表达了刺激 T 细胞的不同 MHC 分子，我们将在第 13 章中看到。而马辛格所要求的危险肯定会由移植物的所有切割和缝合提供。

除了研究之外，梅达沃对科学运作方式的看法也备受推崇。他挑战了科学是按照“科学方法”积累事实的观点。他写道：“科学家是性格迥异的人，他们做事的方式也大不相同。科学家中有收藏家、分类者和强迫性整理者；许多人天生是侦探，许多人是探险家；有些人是艺术家，有些人是工匠。有诗人科学家、哲学家科学家，甚至还有少数神秘主义者。”科学家就是科学家！虽然出版于半个世纪前，但梅达沃的《给年轻科学家的建议》仍然引人入胜。6我想补充一点，创新型科学家敢于冒险，相信自己的直觉。

调节性 T 细胞

T 细胞在穿过胸腺时、B 细胞在穿过骨髓时产生的耐受性被称为中枢耐受性。这是一个非常令人满意的概念；任何可能对自身产生反应的细胞都会在源头被清除。但是，正如任何一位政府官员所发现的那样，中央控制远非万无一失，有些问题最好留给地方社区。由于少数流氓 T 细胞和 B 细胞如果通过胸腺和骨髓检查站，可能会造成极大的破坏，因此需要额外的控制，以防潜在危险的细胞开始在血液和淋巴中游走。这种额外控制的主要形式之一是由一组特殊的 T 细胞提供的，称为调节性 T 细胞，或 Tregs。

Tregs 的历史可谓跌宕起伏。1970 年，实验表明，一些此类细胞（最初称为抑制性 T 细胞）会抑制免疫反应。然而，一些最初显示 Tregs 存在的实验很难解释，在某些情况下甚至存在缺陷。存在很多分歧。情况变得如此混乱和难以解释，以至于一家领先的免疫学杂志断然拒绝发表任何有关 Tregs 的论文。早在 1980 年代，伦敦一位著名的免疫学家就告诉我，他已经在实验中证明了 Tregs 是有效的，但当时的气氛如此恶劣，没有人想知道。选择研究 Tregs 就是科学自杀。

有了 Tregs，科学家们最初团结一致，集体走上了错误的道路。大多数实验室都是小型企业，依靠资金维持运营。那些足够聪明、足够幸运、在几年内拥有足够资金的人可以提前计划并进行一些长期实验，即使许多实验没有成功。那些资金不那么充裕的人必须做出战略决策，致力于研究一些可以为发表论文提供结果的东西，这样才能吸引资金进行下一系列实验。在这种情况下，很容易看出人们倾向于进行很有可能发表的研究，而不是进行有风险的研究。一些坚持追求 Tregs 的实验室发现自己失去了支持，研究人员的职业生涯也因此受到影响停滞不前。许多科学研究都是通过同行评审系统建立在资金竞争的基础上的，而政治竞争可能非常残酷。因此，尽管调节性 T 细胞于 1970 年首次提出，但却转入地下，任何申请资金支持研究它们的人都被认为是愚蠢之人，甚至是疯子。

随后，在 20 世纪 90 年代中期，一位勇敢的日本研究人员坂口志蒙 (Shimon Sakaguchi) 促成了一场翻天覆地的变化。经过多年令人眼花缭乱的实验，人们发现 Tregs 经常与激活性 T 细胞相混淆，因为它们的细胞表面携带类似的蛋白质。坂口志蒙的开创性工作确立了识别 Tregs 的真正蛋白质标记后，其他免疫学家立即纷纷加入 Treg 的行列，在作为免疫学界的眼中钉十多年后，Tregs 开始风靡一时。识别出 Tregs 特有的其他蛋白质是说服任何剩余怀疑论者的重要一步；特别是一种蛋白质，FoxP3，它会导致 Tregs 的形成。FoxP3 基因有缺陷的人没有 Tregs，如果不加以遏制，他们自身组织的免疫攻击就会变得猖獗。每 160 万人中就有 1 人缺乏 FoxP3 蛋白，这会导致一种名为 IPEX 综合征的自身免疫性疾病，即免疫系统攻击人体自身的组织和器官。这种疾病的症状包括腹泻、糖尿病和湿疹，这些症状在生命早期出现，可以用免疫抑制药物治疗，但治愈需要干细胞移植，用具有功能性 FoxP3 基因的其他细胞替换有缺陷的白细胞。

经过多年艰苦的实验，我们发现免疫耐受性就像个人生活中的耐受性一样，需要开发和努力。如前所述，耐受性由中央控制，因为 T 细胞会通过胸腺，而 B 细胞会在骨髓中被选择。然而，一旦进入循环，Treg 就会施加所谓的外周耐受性。Treg 如何实现其镇静作用尚不清楚，但一种机制可能是通过吸收或竞争可溶性刺激因子（如白细胞介素 2），因此没有足够的刺激因子来激活破坏性 T 细胞。

尽管有这些发现，但人体如何区分威胁和良性因素仍未完全了解。例如，为什么我们的肠道和皮肤上的许多细菌如此容易被耐受？一个简单的解释是，一些器官含有可能隐藏在免疫系统之外的抗原，无法自由暴露在监视之下。这些免疫特权部位，如眼睛和睾丸，是封闭的，不太可能被感染，而可能对它们产生反应的 T 细胞不会被胸腺清除。受伤的眼睛会释放蛋白质进入血液循环，这些蛋白质可以激发对隐藏抗原的免疫反应，一旦建立，可能会损害受伤和健康的眼睛。另一个特殊的免疫特权案例是胎盘。如上所述，胎儿及其胎盘由母亲和父亲的基因平等贡献编码；实际上，胎儿就像一个外来移植器官。那么为什么它不会被排斥呢？这是一个深入研究的领域，因为了解它为何能存活下来可能有助于临床医生抑制不仅对移植器官的反应，而且对自身器官的反应，如自身免疫性疾病。胎盘一直被忽视，也许是因为它在出生时就被丢弃了，而且只存在于孕妇体内。但研究人员现在开始意识到，这个庞大、迷人而复杂的器官可以教会我们很多关于耐受性的知识。7

我们能够控制容忍度吗？

自梅达沃以来，免疫学家已经想出了各种巧妙的方法来诱导耐受性，无论是减轻自身免疫症状还是允许移植。由于我们大多数人对吃下或吸入的抗原都有耐受性，因此人们尝试通过这些方法来诱导耐受性。例如，可以哄骗老鼠吸入弱盐溶液中的肽抗原，这些动物对随后接触这些抗原的反应就会减弱。可以使用类似的方法来尝试使儿童对花生脱敏，如第 12 章所述。

移植的终极目标是使用来自组织类型不同（MHC 组织类型与接受者不同）的捐赠者的器官，而不是费力地寻找匹配的器官。正如我们将在第 13 章中讨论的那样，接受者的免疫系统可以检测到萨默林博士并不认为这是一种威胁，但纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心的一位年轻皮肤病学研究员认为他已经找到了一种方法来做到这一点。威廉·萨默林博士发现，如果在实验室中培养皮肤几周，他可以将黑鼠的皮肤移植到白鼠身上，这两种鼠种具有不同的 MHC 组织类型。在取得一些成功后，他的老板、免疫学家罗伯特·古德叫他出示证据。萨默林选择了一只移植皮肤最逼真的白鼠，带到古德位于大楼顶层的办公室。在电梯里，他注意到皮肤上的黑色斑块变浅了一些，为了给老板留下更好的印象，他用黑色记号笔对其进行了修饰！在与欣喜若狂的罗伯特·古德会面后，老鼠被送回了动物房。技术人员随后注意到，黑色斑块被弄脏了，只要在老鼠皮肤上涂一点酒精，就可以很容易地去除。令萨默林沮丧的是，他们立即通知了古德。事实证明，这块皮肤已被小鼠部分接受，尽管在没有标记的干预下，它的颜色是不太可信的灰色。调查显示，这有一个合理的解释：由于一些粗心的工作，黑白品系的小鼠没有完全分开饲养，而一些有白色皮毛的小鼠有混血血统；它们继承了黑色品系的一些组织类型基因，即 MHC，这就是为什么它们能毫无问题地接受外来皮肤的原因。

可怜的萨默林被诊断为因过度劳累而遭受情感创伤，他离开了研究领域，前往路易斯安那州行医。约瑟夫·希克森 (Joseph Hixson) 的关于这一丑闻的书《拼布鼠》 8讲述了萨默林如何犯下两个错误判断。一是实验过程中存在缺陷。最终，这些缺陷会随着其他研究人员无法重复这些发现而被发现，随着时间的推移，他也会得到原谅。二是使用记号笔对结果进行修饰，这是一个导致他垮台的灾难性错误。

不幸的是，萨默林增强了他确信是正确的结果，但事实上并非如此。考虑到人类（从总统到下级）都愿意撒谎和欺骗，只要这符合他们的叙述，人们就可以只是想知道有多少类似的篡改案例未被发现。实验室实验中的作弊是一场必输的游戏，因为当其他人试图重复实验时，任何花招都会被发现。长期实验、药物试验和难以快速重复的大型数据集必须受到仔细监控。当声誉和金钱受到威胁时，似乎总是有可能找到一位科学家来支持某一观点，尤其是对于媒体和制药公司而言。表达不同的意见并没有错，但正如我们从吸烟和烟草业、反疫苗者和气候变化否认者那里学到的那样，客观地评估证据比以往任何时候都更为重要。

大多数科学家都心知伪造数据是不可饶恕的。这违背了科学的目的和基本原理。不幸的是，在一些国家，个人的晋升取决于发表的研究论文数量。一个名为“论文工厂”的家庭手工业已经出现，专门销售虚假研究论文。自 2020 年以来，已发现数千篇虚假论文，但并非所有论文都被撤回。9有些人不知羞耻；期刊收到大量投稿，其中作者的名字已被更改，以便论文可以反复提交。

抗原原罪

抗原原罪是流感免疫逃避的一个特殊案例，仅凭其朗朗上口的名字就值得一提。该术语由第一位分离流感病毒的美国人托马斯·弗朗西斯二世于 20 世纪 50 年代创造，他是密歇根大学的流行病学教授，用来解释第一剂流感似乎会影响随后对病毒变体的反应这一学说。10弗朗西斯的父亲是一名长老会牧师，这或许可以解释他在 1960 年的古怪论文中使用“诱导免疫的祝福”等短语的原因，该论文的第一段令人赏心悦目：

流感总是浪漫与恐怖、事实与寓言、新旧观念的混合体。它有各种通俗的名字：欢快的咆哮、新的喜悦、新的熟人、勇敢者的疾病、流行性疾病、流感、天体流感、流行性感冒、流感、病毒——都表明这是一种无伤大雅的烦恼。但穿插其中的却是一些破坏性经历的故事。1485 年，理查三世在博斯沃思战场战败后，英格兰的汗热病摧毁了里士满的军队，一些人认为这种疾病就是流感。1743 年的大流行似乎是灾难性的。蓝瘟疫这个术语（归功于霍勒斯·沃波尔）或 Blitzkatarrh 这个名字预示了 1918 年毁灭性事件的特征。

我不确定编辑们是否会为了简洁而允许这些内容通过。这个充满神学色彩的概念被总结为“第一次流感是永远的”，它是由于以下现象而产生的。人们注意到，第二次感染流感倾向于产生针对感染菌株和先前菌株共同表位的抗体。免疫系统依赖于第一次感染期间产生的记忆细胞。这种策略是有道理的，因为记忆 B 细胞可以比幼稚 T 细胞更快地动员起来，毕竟这是免疫的基础。在随后的几年里，随着流感病毒的进化和逃避识别，出现了具有不同抗原的菌株，免疫系统对重新发布先前抗体的依赖变得不那么有效。在方济各发表宣言 70 年后，原抗原罪有一些批评者，但这个名字仍然存在，被铭刻在免疫学民间传说中。

因此，我们发现识别威胁是一件棘手的事情。如果无法准确、迅速地感知危险，那么复杂的防御策略也是无用的。我们的免疫系统会利用许多线索来确保反应是适当且适度的，并且无害的抗原会被忽略。亲近你的朋友，更要亲近你的敌人。 *

* 哲学家们对什么是自我无法达成一致意见，但我们将把这个棘手的问题留给他们。

* 她的狗，Galadriel Mirkwood，是 Matzinger 的一篇论文的作者之一，当编辑发现这件事时，他非常不高兴。

* 阿尔帕西诺在《教父》中，根据孙子兵法创作，公元前500 年。

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内战

自身免疫

我们的免疫系统本应保护我们，但为什么它有时会攻击我们，有时甚至杀死我们？精心设计的制衡机制有时会破坏我们的免疫武器，导致自身组织遭受猛烈攻击。我们当中似乎有越来越多的人患有关节炎、糖尿病和多发性硬化症等使人衰弱的自身免疫性疾病。是什么使我们无害的组织变成毁灭的目标？

自身免疫性疾病有上百种，每种都会影响我们身体的不同部位。它们有什么共同点？是什么原因导致的？我们如何治愈它们？为了回答这些问题，让我们来看看一些典型的例子。

21 岁时，杰奎琳·杜普蕾在伦敦的一次聚会上遇到了丹尼尔·巴伦博伊姆，两人还没说话，就坐在一起演奏了一首勃拉姆斯奏鸣曲。1杜普蕾五岁开始学习大提琴，到 1966 年，也就是两人相识时，她已是国际公认的最有成就的大提琴家之一。她的老师罗斯特罗波维奇认为她是这一代人中唯一能继承他衣钵的人，后来，他把埃尔加的大提琴协奏曲从他的曲目中删去了，因为杜普蕾对这部作品的诠释是如此精准。他们相识后不久，杜普蕾和巴伦博伊姆飞往耶路撒冷，她皈依犹太教，并在西墙结婚。他们是音乐界的梦幻搭档，是备受追捧的甜蜜情侣杜普蕾因演奏和录制一些有史以来最精彩的表演而声名鹊起。杜普蕾被她的丈夫称为“笑脸”，这是有原因的。她的一生充满魅力，达到了我们很少人能想象的巅峰，才华横溢、美丽动人、深受人们喜爱。

几年后，杜普蕾的手指开始失去知觉，音乐评论家对任何瑕疵都很敏感，随着她的演奏水平逐渐下降，他们对她的评价也越来越低。保护她神经元的髓鞘，就像电线上的塑料涂层一样，受到免疫系统的攻击；她患上了一种名为多发性硬化症的自身免疫性疾病。世界级音乐家面临着巨大的压力，他们希望在每场音乐会上都大放异彩。正如巴伦博伊姆后来所说，挑战在于要极度谦虚，同时又要自信，努力做到最好，但又不能损害自己的才华。晚年失聪的贝多芬一定能理解杜普蕾因体弱多病而失去卓越音乐才能的痛苦，而杜普蕾在三十岁之前就患上了体弱多病。在她生命的最后几年里，她只能坐在轮椅上，仍然面带微笑，隐藏着疾病带来的痛苦以及失去声音和音乐的痛苦。她的多发性硬化症迅速恶化并于 42 岁时去世。

多发性硬化症的临床病程是不可避免的，但在其所谓的复发和缓解轨迹中可能会有一些缓解期。皮质类固醇药物可以帮助预防复发，但对持续的疾病进展几乎没有影响。它们会抑制免疫反应，是治疗自身免疫的关键工具，尽管有些迟钝，而且正如我们将在后面的章节中看到的那样，它们也是治疗过敏和移植的关键工具。但长期服用它们会产生令人不安的副作用，包括体重增加、特征性的“月亮”脸和弯腰驼背的姿势。矛盾的是，它们也可以成为感染的救命稻草。在 Covid-19 疫苗问世之前，有效的免疫系统对于对抗 SARS-CoV-2 病毒感染非常重要，但对于一些病情严重的患者来说，过度旺盛的免疫力似乎适得其反，用类固醇地塞米松治疗以降低免疫力可以挽救生命。2

还有其他药物可以治疗多发性硬化症。1993 年，一种干扰素被证明是有帮助的，从那时起，其他治疗方法已发现一些治疗方法有效，尤其是如果疾病早期发现。3其中一种成功的治疗方法是使用 Campath-1 抗体（见第 6 章），它可以减少 B 细胞和 T 细胞的数量，恢复免疫耐受性。不幸的是，对 du Pré 来说，这来得太晚了。另一种治疗方法是移植干细胞。在这个过程中，有缺陷的免疫细胞被大剂量的化疗杀死，取而代之的是来自患者自身血液的干细胞，从而重新启动免疫系统。这种方法只对部分患者有效，尚未在临床试验中进行彻底测试。 *此外，还有所谓的“毒椅”疗法。这种疗法出现于欧洲几个城市的人出现无明显原因的皮疹。这些神秘皮肤病的根源最终被追溯到一种名为富马酸盐的化学物质，它在运送沙发时用作杀菌剂。一些同时患有牛皮癣和多发性硬化症的患者偶然发现，免疫抑制剂富马酸盐可有效缓解这两种疾病的部分症状。 4使用针对 T 细胞的抗体进行的试验，不会诱导血小板凝结，也显示出阻止新病变出现的希望。5

为什么杜普蕾的免疫系统会攻击她？正如我们之前所了解的，几项安全检查确保了自身组织的耐受性，任何可能无意中锁定在我们自身组织上的危险 T 细胞和抗体都会被中枢或外周耐受性删除或禁用。在显微镜下，自身免疫组织通常会发炎，并且经常明显地被淋巴细胞浸润，就像它们被感染了一样，但没有感染性生物体的迹象。换句话说，警报响了，但没有入侵者的迹象。相反，免疫系统正在猛烈地攻击它应该保护的东西。炎症是强大而剧烈的，我们有时可能都会在感染后出现关节疼痛或皮疹等问题，但这些症状通常会在感染消退后消失。在少数不幸的人中，阴险的炎症会变成慢性、使人衰弱甚至危及生命的自身免疫。

通过研究一百多种不同的自身免疫性疾病，我们能学到什么？它们有什么共同点？有些会影响多种组织，而另一些则会影响特定器官。6例如，甲状腺通常受自身免疫性疾病的影响，如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病，肾上腺（艾迪生病）、胃（恶性贫血）和胰腺（1 型糖尿病）也是如此。这些器官血液供应充足，会间歇性地产生器官特异性蛋白质，这可能有助于解释免疫系统为何难以接受它们作为自身的一部分。在非器官特异性疾病中，如血管炎和系统性红斑狼疮（也称为 SLE 或狼疮）， *皮肤、肾脏和关节经常受到影响，部分原因是人们认为，抗原和抗体簇往往会被困在这些部位的微小毛细血管中。除了这些相对常见的自身免疫性疾病外，还有许多其他罕见类型，包括一些最初未被怀疑与免疫有关的疾病，例如睡眠障碍性嗜睡症。

尽管自身免疫性疾病可能影响多种不同的组织，但它们似乎都是由于适应性免疫系统（即抗体和 T 细胞）对自身和非自身的区分不足造成的。在某些情况下，抗体的靶标已被确定。例如，在格雷夫斯病中，针对甲状腺器官中的一种蛋白质的抗体会产生，并刺激甲状腺激素不受控制地产生 - 甲状腺功能亢进症。在重症肌无力中，抗体会阻断而不是刺激，因为它们会干扰受体传递来自神经的信号以激活肌肉，导致肌肉无力。在这两种情况下，抗体都会与单个靶分子结合。相比之下，在狼疮中，多种组织都会受到抗体的影响，这些抗体由于某种未知原因，会针对通常封闭在细胞内的细胞成分产生抗体。补体蛋白缺乏（第 3 章）易患狼疮，这也许可以理解为补体参与清除循环中的免疫复合物。减少狼疮抗体产生的一种方法是利用工程化的 T 细胞来锁定 B 细胞，这些 T 细胞会锁定 B 细胞表面的蛋白质CD17。7

在某些情况下，T 细胞会直接攻击组织，而抗体则不发挥主要作用。这种“自身反应性”T 细胞的破坏能力可以在多发性硬化症大鼠模型中看到。大鼠通常不会患多发性硬化症，但如果给它们注射髓鞘碱性蛋白（覆盖神经的蛋白质）以及“打破耐受性”的强效佐剂，它们就会模仿这种疾病——这很像一种激进的疫苗接种，但靶抗原是一种自身蛋白质。用这种方法治疗的大鼠会出现多发性硬化症特有的虚弱或瘫痪，这为科学家研究这种疾病提供了实验模型。可以从这些动物身上收集 T 细胞和抗体，并将其注射到未受影响的大鼠体内。当 T 细胞在没有抗体的情况下被转移时，接受者的动物会出现一种形式的瘫痪，这证明了 T 细胞的直接作用。在大多数自身免疫病例中，尚不清楚 T 细胞或 B 细胞是否直接造成损害，但由于 T 细胞在为 B 细胞制造抗体提供帮助方面发挥着作用，因此即使损害是由抗体本身造成的，它们也必须在某种程度上参与其中。

我们可以通过研究患者的 T 细胞和抗体来精确地找出导致自身免疫性疾病的原因。这说起来容易做起来难，因为大多数自身免疫性疾病在患者体内潜伏多年后才被发现。到那时，就会出现很多免疫“噪音”，因为组织受损时炎症会刺激许多 T 细胞和抗体。在这种情况下，几乎没有机会发现叛乱的罪魁祸首。即使我们能够追踪到损害患者健康组织的 T 细胞或抗体，我们也不知道它们是引发疾病的，还是仅仅是在患者症状开始出现时对受损组织中抗原溢出的反应而出现的。尽管进行了大量的细致工作，但最初的事件，即触发因素，仍然难以捉摸。

类风湿关节炎

类风湿性关节炎是另一种高度衰弱的自身免疫性疾病，我们可能即将找到其病因，以及类风湿性关节炎的治疗方法。类风湿性关节炎影响着我们大约 2% 的人，女性比男性多三倍。在这种疾病中，滑膜（关节的软组织衬里，例如膝盖、臀部、肩膀、手和脚的关节）被常见的炎症嫌疑细胞浸润：T 细胞和 B 细胞，以及一些中性粒细胞和巨噬细胞。类风湿性关节炎可能与另一种常见的关节炎——骨关节炎不同，后者通常是由于老年人关节之间的减震材料磨损造成的。

T 细胞活化可能是类风湿性关节炎的主要事件。当患者进行组织分型时，他们中的许多人具有特定的 MHC II 类分子 HLA-DR4，这表明该蛋白质在细胞表面呈递某些肽（如第 8 章所述）负责刺激某些特定的 T 细胞。通过研究 HLA-DR4 细微变异的患者，进一步追查了这一线索。与类风湿性关节炎相关的 HLA-DR4 亚型都具有特征性的肽抗原结合槽，这是一个重要线索，表明这些分子呈递的某些肽刺激 T 细胞上的受体，从而引发对关节的攻击。

类风湿性关节炎病因的另一个线索来自患者的抗体。许多患者的抗体似乎与被酶修饰的蛋白质结合，这种酶将蛋白质的单一组成部分（通常带正电荷的氨基酸精氨酸）转化为中性氨基酸瓜氨酸。这是一个微妙的变化，但免疫系统擅长追踪差异，无论差异有多小。有了这些信息，我们可以开始建立一个假设：如果感染触发这种酶的产生，然后将患者自身蛋白质中的精氨酸转化为瓜氨酸，会怎么样？这些蛋白质中改变的肽可能会作为抗原呈现在 HLA-DR4 分子的凹槽上。由于肽被酶改变，它们不再被免疫系统识别为“自身”，因此它们会刺激 T 细胞。同时，它们会招募 B 细胞来制造针对改变的蛋白质的抗体。换句话说，我们自己的蛋白质的微小修改使它们看起来像外来物，值得攻击。

这一假设似乎有道理，但它引发了更多问题，比如什么样的感染会引发这种酶的产生，以及为什么关节会受到影响？奇怪的是，吸烟者提供了一些重要线索。类风湿性关节炎在吸烟者中比在非吸烟者中更常见，而习惯性吸烟者往往会患牙周炎，这是一种严重的牙龈感染，如果持续下去，会导致牙齿脱落。牙龈感染通常是由牙龈卟啉单胞菌等细菌引起的，这些细菌恰好会产生将精氨酸转化为瓜氨酸的酶。如果这些细菌引起的慢性炎症和骨质侵蚀改变了吸烟者牙齿周围的自身蛋白质，会怎么样？来自改变的蛋白质的肽结合在 HLA-DR4 的凹槽中，然后可能会被呈递给 T 细胞，这将有助于 B 细胞产生针对它们的抗体。这个想法是我们几十年来了解类风湿性关节炎病因的最佳线索之一。但是，等等，它如何解释为什么关节会受到影响？关键的联系可能是我们的牙齿和关节的骨局部环境之间的相似性。多年来，关节经常会遭受创伤、损伤和相关炎症，这可能会促使关节中的酶改变蛋白质，从而吸引牙龈疾病激活的 T 细胞进入血液循环。当针对改变的蛋白质积累了足够的抗体时，它往往会与目标抗原形成复合物，这些复合物会在关节中积累，从而引起更多的炎症。与大多数其他自身免疫性疾病一样，炎症可能始于小火，然后慢慢发展成熊熊烈火。无论机制如何，故事都远未结束。并非所有类风湿性关节炎患者都具有针对改变的蛋白质的抗体，而且许多人从未吸烟，因此很可能还有其他机制在起作用，导致关节侵蚀。

雷诺阿是个老烟鬼。他曾多次被拍到照片。仔细观察，这些照片可以证明他晚年患有风湿性关节炎，这影响了他的绘画创作。从 1896 年起，也就是他 55 岁的时候，雷诺阿的手关节肿胀清晰可见。在一张照片中，他拿着烟斗，但在另一张照片中，他 62 岁时，他用弯曲的手努力自然地握着香烟。雷诺阿的症状在他 50 多岁时出现，并逐渐70 岁时，病情恶化，严重残疾。尽管疾病导致身体畸形，但他从未停止绘画。据他的孙子说，雷诺阿在创作数百幅画作的同时，继续自己卷烟。到 60 岁时，他已经拄着拐杖。他的病情恶化，关节炎最终影响到他的脊椎。从 1912 年开始，他只能坐在轿子上，脚上缠着绷带，或者穿着拖鞋，因为他再也忍受不了穿鞋了。疾病影响了他的整体健康，他体重减轻，搬到法国南部的温暖地区寻求缓解。即使在那里，他也经常感到寒冷，会坐在披着披肩的椅子上，膝盖上放着一只猫以求安慰。从颜料中的猫毛可以看出，他的一些画作是这个时期的作品。他根据自己的病情调整了绘画技巧，直到最后，他的画笔不得不固定在他那双受伤的手中，因为他在调色板上涂抹了同样的 11 种颜色。8

类风湿性关节炎的治疗历史并不光彩，因为许多早期药物弊大于利。大多数关节炎患者报告称，恶劣天气会使疼痛加剧，但一项记录了 15 个月症状和天气的研究显示，两者之间并无关联。9我们开始制造更有效的药物，包括那些含有单克隆抗体的药物，稍后我们将会看到。

1 型糖尿病 (T1D)

我们大多数人都认识患有另一种严重的自身免疫性疾病——1 型糖尿病的人。T1D 之所以值得研究，是因为这种疾病的免疫破坏高度针对胰腺中的特定细胞。自三千多年前古埃及人描述了一种与极度口渴、尿频和体重减轻有关的疾病以来，人们就认识到了这一点。在印度，传统的糖尿病检测方法是将患者的尿液放在蚂蚁面前，蚂蚁会向尿液中含有的高糖分移动。他们称之为madhumeha ，意思是蜂蜜尿或甜水。在罗马，盖伦也提到了糖尿病，并指出其罕见。在 18 世纪，马修·多布森在《医学观察与调查》中报告称，糖尿病患者的尿液葡萄糖含量很高，到 19 世纪，这种疾病被认为是致命的。直到最近，医生们才亲自品尝尿液作为诊断的一部分。直到 1995 年，人们一直使用胰岛素依赖型糖尿病这个术语，最终被 1 型糖尿病取代，以区分这种青少年发病的疾病与常见的成人发病疾病 2 型糖尿病，后者通常与胰腺过度活跃和肥胖伴随的胰岛素抵抗有关，我们将在第 20 章中讨论。

1 型糖尿病的发病率每年以 4% 的速度增长，令人担忧。这种疾病在英国的发病率很高，但全世界有 3.5 亿患者。根据世界卫生组织的数据，它是第七大常见死亡原因。如今，由于合成胰岛素的出现，大多数患有这种疾病的人都活得相当好，从外表上看，你永远不会知道他们患有糖尿病。例如，奥运会赛艇运动员史蒂夫·雷德格雷夫就患有 1 型糖尿病。人们很容易将这种疾病视为小事，但不幸的是，对于患者来说，患有 1 型糖尿病是致命的。

胰岛是位于胰腺（位于胃后方的腺体）内的一小群细胞，负责产生胰岛素，并根据需要将胰岛素释放到血液中。在患有 1 型糖尿病的患者的胰腺中，大量具有大细胞核的小细胞（T 细胞）会涌入胰岛，造成破坏，而胰腺的其余部分则安然无恙。免疫攻击这些看似无关紧要的细胞群具有特异性和效力，会产生严重后果，包括对心脏、神经、肾脏和眼睛的影响，如果处理不当，有时会导致失明。

应对 1 型糖尿病需要保持警惕，尽可能将血糖水平保持在正常水平。患者必须每天注射胰岛素，监测血糖，并根据需要食用或避免食用碳水化合物。斯坦福大学的一位糖尿病同事发现自己血糖过低（换句话说，血液中的葡萄糖水平较低），一天晚上，他在回家的路上摔倒了，头晕目眩，神志不清。警察认为他是个瘾君子，于是将他逮捕并关进牢房过夜。直到后来，他们才从他脖子上的狗牌上发现他患有糖尿病。糖尿病患者还可能患高血糖症，即血液循环中葡萄糖过多，这也可能导致昏厥。

健康人的胰岛素分泌受到严格调控，而简单的激素注射（一种常见的治疗方法）无法做到这一点。幸运的是，如今，通过仔细监测血糖可以进行管理。直到最近，新诊断的 1 型糖尿病患者一生中可能要接受超过 65,000 次注射，这可能比健康人少 12 年左右。尽管如此，这种严格的治疗方案还是比一个世纪前要好，那时我们还没有知道胰岛素，被诊断出患有 1 型糖尿病就等于被判处近乎饥饿和早逝。一项新进展——人工胰腺——有望彻底改变 1 型糖尿病患者的生活。这种自动胰岛素输送装置采用插入皮下的微型葡萄糖传感器，将血糖水平信息连续发送到胰岛素输注泵，胰岛素输注泵在需要时通过皮肤输送激素。10

和许多科学发现一样，胰岛素的发现过程充满了曲折，其中涉及运气、辛勤工作、嫉妒、激烈的竞争和争夺认可的争吵。这不仅仅是天才的功劳，更是科学界弱势群体的坚持。11德国科学家首次证明，切除狗的胰腺会导致糖尿病。1901 年，约翰霍普金斯大学医学院学生尤金·奥皮 (Eugene Opie) 观察到，如果保留胰岛，即使其余的胰腺状况不佳，也不会患上糖尿病。很明显，胰岛分泌出一种预防糖尿病的物质。许多科学家尝试给患者喂食这种物质，或给他们注射，但他们只看到了副作用。多伦多的弗雷德里克·班廷 (Frederick Banting) 认为，如果结扎从胰腺引出的管道，就可以防止胰腺产生的消化酶破坏分泌的物质。为了验证这一点，他请大学里有影响力的同事约翰·麦克劳德 (John McCleod) 为他提供一些实验室空间、一名助手和一些狗。

在今天无法通过严格的动物伦理规则的实验中，班廷和他的助手查尔斯·贝斯特从麦克劳德在 1922 年的一次实验中，首次尝试了几种不同的狗，并试图证明从另一只狗的器官中提取的提取物可以治愈随后的糖尿病。这些实验中只有少数成功，一些狗因感染而死亡。然而，成功的实验给麦克劳德留下了深刻的印象，他不情愿地提供了更多的实验室空间来探索这种最初称为胰岛素的产品，该产品由胰岛分泌，并招募了生物化学家詹姆斯·科利普来制备胰腺制剂。科利普和班廷之间的摩擦几乎毁掉了这个项目，但科利普取得了关键的突破。通过冷却胰腺组织并纯化各种部分，他可以保留活性因子胰岛素。班廷和贝斯特遵循高尚但冒险的科学传统，给自己注射了胰岛素，除了有些头晕外没有其他不良反应。1922 年 1 月，他们给 14 岁的糖尿病男孩伦纳德·汤普森注射了一剂自己制备的胰岛素，但没有起效。科利普声称他知道如何制备改良的提取物，但他不想向班廷透露这个秘密，两人差点大打出手。当科利普的提取物最终被用在男孩身上时，男孩从死亡线上被救了回来。其他成功案例也接踵而至，家长们纷纷来到大学，希望为患有糖尿病的孩子提供治疗。制药公司礼来能够制备足够数量的胰岛素以供进一步开发，随着越来越多的儿童得救，结果令人震惊。

班廷和麦克劳德因这项工作获得了诺贝尔奖，尽管班廷抗议说贝斯特应该得到认可。麦克劳德承认了科利普的贡献，并与他分享了奖金。虽然贝斯特没有获奖，但班廷和贝斯特成了家喻户晓的名字，而科利普被遗忘了。其他人也应该得到认可，但却被忽视了，包括以色列·克莱纳，他发表了一篇详细的论文，表明胰腺“乳剂”降低了血糖水平。可悲的是，他的研究生涯结束了，因为他的实验室被关闭，他不得不在纽约顺势疗法诊所找一份工作来养家糊口！克莱纳谨慎地开展工作，也许过于谨慎了。相比之下，班廷则干劲十足，甚至痴迷。有时成功需要坚定的决心，只要有像科利普这样技术娴熟的同事，据说他是团队中迄今为止最优秀的实践科学家，他就能保持冷静的头脑并解决问题。在科学和生活中，背景、个性和技能通常是必需的，如果你不介意谁获得荣誉的话，你能取得的成就是没有限制的。 *

在发现胰岛素一百年后，1 型糖尿病仍然是最令人困惑的儿童健康问题之一。我们知道，免疫系统会专门破坏胰腺中的胰岛细胞，主要是通过发送大量 T 细胞来实现的。我们还知道一些抗原是 T 细胞和抗体的靶标，其中一种可能是胰岛素，它本身就是一种小蛋白质，但还有其他候选者。问题是，当疾病开始时，胰岛中充满了不同类型的免疫系统细胞和抗体，这使得寻找触发事件变得毫无希望。与类风湿性关节炎的情况一样，遗传学研究表明抗原是由 MHC 分子呈递的。事实上，在超过 90% 的病例中，患者具有某些 MHC 分子亚型，但这些分子也存在于许多从未患上糖尿病的儿童中，因此显然还有其他因素在起作用。

由于某些基因变异使人们易患 1 型糖尿病，人们可能认为这些变异在进化过程中会被强烈淘汰。坦率地说，以前大多数糖尿病患者会在童年时期死亡，那么为什么这种疾病以及导致这种疾病的基因变异仍然如此普遍呢？除了 MHC 基因之外，许多其他免疫系统基因变异在糖尿病患者中比在没有这种疾病的人中更常见。这些基因没有缺陷，只是不同而已。遗传学似乎告诉我们，这些基因的某些特定版本，当它们偶然在个体中一起出现时，可能会导致增强或异常的免疫反应。在某些情况下，基因变异的组合甚至可能挽救生命，例如严重感染，这可以解释为什么这些变异没有被淘汰。但是，在其他情况下，当触发事件发生时，基因变异会导致对自身抗原的过度反应。 †

那些希望通过找出与 1 型糖尿病相关的所有基因变异来揭示该病病因的研究人员已经失望了。早期对其他疾病的研究曾承诺遗传学将提供答案。例如，囊性纤维化患者从父母那里遗传了一种突变基因的两种缺陷形式，当这种基因被识别出来后，研究的重点转移到了解它编码的蛋白质并减轻其影响，甚至用患者肺部的健康基因替换它。糖尿病遗传学中没有这种唾手可得的成果，没有一种基因缺陷可以修复。与囊性纤维化相反，1 型糖尿病的基因变异涉及免疫系统的多个方面，每个方面都发挥着一定的作用。将它们全部聚集在一个个体中，它们的产物就会相互勾结，形成更激烈的免疫反应。已经发现了数千种这样的基因，可能有助于诊断，但迄今为止尚未找到治愈方法。从心脏病到中风等许多其他慢性人类疾病，如自身免疫性疾病，都是多基因的，换句话说，受到许多正常基因变体组合的影响。

有一件事是肯定的，包括遗传学在内的所有研究都证实，1 型糖尿病是由于胰腺胰岛细胞的免疫破坏造成的。这有助于我们理解为什么一种使用改良单克隆抗体 Teplizumab 的新疗法会延缓疾病的进展而不是发病，即使在最早的机会给患者使用时也是如此。该抗体靶向 CD3 蛋白，该蛋白与 T 细胞上的受体相关。通过一种尚不清楚的机制，抗 CD3 抗体调节 T 细胞的破坏特性。Teplizumab 于 2022 年在美国获得批准。原则上，当可以早期诊断时，它可能对其他自身免疫性疾病有用，因为它的作用对所有 T 细胞都有效，与靶抗原无关。12

基因版本，我们可能会得出一些普遍结论。首先，没有一个基因可以导致任何自身免疫性疾病。其次，大多数与自身免疫有关的基因组疾病在免疫系统中发挥作用，例如 T 细胞和细胞因子的调节器。第三，这些基因并没有缺陷，只是不同而已，而且它们也存在于未受影响的人身上。第四，其中一些基因变异似乎会导致几种自身免疫性疾病，而另一些则会影响单一组织。第五，尽管进行了广泛的调查，但我们计算出我们只发现了一小部分易感基因，这表明我们可能低估了罕见变异基因的影响。

我们可能认为，经过长时间的进化，我们最终都会得到“良好”的基因版本，这些基因版本为我们提供了对疾病的抵抗力。为什么事实并非如此？感染和疾病的持续压力使得免疫力的进化不可能停滞不前。基因产物的版本越成功、越普遍，微生物就越有可能避开它。因此，即使另一个版本对于其他目的来说并不理想，也可能被选中。例如，MHC 基因版本 HLA-B57 是我们中的一些人拥有的一种变体。一方面，HLA-B57 可以预防艾滋病毒，但另一方面，携带它的个体更容易患牛皮癣。同样，另一个基因版本 CCR5 可以预防艾滋病毒，但会增加患西尼罗河病的风险。这种平衡的另一个关键例子是，一种基因可以在一定程度上抵抗疟疾，但携带者会患上严重的血液病镰状细胞性贫血。任何具有 HLA-B15 的人感染 SARS-CoV-2 后都更有可能无症状。13这种阴阳关系是影响抗病基因的共同特征：过度活跃的免疫系统可以防止感染，同时增加过度反应的可能性。这是一种微妙的平衡。

选择作用于免疫系统基因的证据来自从数百名死于黑死病的人的骨骼中提取的 DNA，这些人于 1348 年和 1349 年被埋葬在伦敦东史密斯菲尔德等地的“瘟疫墓地”。14这种疾病是由鼠疫耶尔森氏菌感染引起的，受害者的免疫系统基因特征版本似乎与幸存者的略有不同。对于抵抗鼠疫的选择，似乎偏爱那些能提高对细菌免疫反应的基因。

不仅仅是基因

如果基因研究未能为理解自身免疫性疾病提供重大突破，那么故事的另一部分，即我们笼统地称之为环境的部分又如何呢？但我们所说的环境是什么呢？它可能不是基因，而是很多东西。 *对于 1 型糖尿病，双胞胎研究有助于计算基因和环境的相对重要性。异卵双胞胎有一半基因相同，同卵双胞胎有 100% 基因相同，因此比较两组发病率可以衡量先天（即遗传）与后天的影响。在许多同卵双胞胎中，一个可能患有糖尿病，另一个则不是，这明确证实了基因并不是全部原因。但是，你说，等一下，双胞胎是在同一个家庭环境中长大的，因此不可能区分基因和环境的相对作用。没错，因此需要一种巧妙的改进方法，即追踪分开长大的同卵双胞胎。当我们研究了足够多的兄弟姐妹，其中有一人患有糖尿病时，我们肯定会发现环境因素对糖尿病有很大的影响。但在研究可能的原因之前，有一个小小的复杂因素：同卵双胞胎的基因并不像最初想象的那么相似。除了 B 细胞和 T 细胞受体重排的差异外，兄弟姐妹还会随着时间的推移独立获得突变，此外还有所谓的表观遗传变化，即基因序列保持完整，但其表达会发生变化，这是由于 DNA 的轻微改变。在考虑了所有这些因素之后，正如我们一直以来所怀疑的那样，很明显，我们继承的基因和环境都对自身免疫性疾病的易感性有重大影响。

环境中的什么东西会合谋促使我们的 T 细胞和抗体伏击我们身体的某个部分？多年来，人们一直怀疑病毒感染。最近的一项研究将多发性硬化症与感染爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 联系起来。15、16问题是，我们大多数人在年轻时就感染了 EBV，但并没有患上多发性硬化症，因此 EBV 本身可能不是导致该疾病的直接原因。如果我们要建立有意义的统计关联，就必须研究大量的人。为此，一个研究小组检查了从一组在美国军队服役的 1000 万名年轻人中定期采集的样本。他们发现，感染 EBV 后，患多发性硬化症的风险增加了 32 倍，而感染其他病毒后则不会。幸运的是，在绝大多数人中，EBV 感染不会引发多发性硬化症，所以这只是原因的一部分，显然还有其他原因在起作用。最近的研究表明，EBV 有不同的版本，这可能有助于解释为什么只有某些病毒感染才会导致 MS。17这项研究还表明，免疫系统对 EBV 的控制不力更有可能导致自身免疫。

其他线索暗示了 EBV 可能如何参与其中。例如，针对 EBV 产生的抗体与来自中枢神经系统的一种名为 GlialCAM 的人类蛋白质发生交叉反应。18也许我们中的一些人感染 EBV 会刺激产生抗体，而这些抗体恰好会与这种自身蛋白质结合。这种想法被称为分子模拟；感染会引起对一种与人类蛋白质结构不经意相似的蛋白质的反应。通常我们对自己的组织有耐受性，但是，正如我们在注射髓鞘碱性蛋白的大鼠身上发现的那样，如果给予足够的刺激，在这种情况下，通过注射佐剂，耐受性就会被打破，组织就会产生自身反应。

虽然缺乏证据，但有大量间接证据表明存在模仿。例如，某些病毒的感染往往具有季节性和天气相关性，而季节、病毒感染和糖尿病的发病之间存在联系。19奇怪的是，一些自身免疫性疾病，如多发性硬化症，越靠近两极就越普遍。20这个谜团可能与饮食、紫外线照射或维生素 D 水平有关，因为所有这些都与日照量有关。另一种理论认为，它与选择基因变异有关，这些变异为病原体提供增强的保护，例如导致结核病或麻风病的病原体。21特定MHC 基因 DRB1*15:01 的祖先可以追溯到五千多年前迁徙到欧洲的草原牧民群体。逐渐地，这种变异被农耕人群获得并传给我们，它与增加的遗传风险有关MS。22为什么一种具有健康风险的基因变异在进化过程中会受到青睐？也许对人体自身蛋白质的过度免疫反应是我们中的一些人为抵抗感染而付出的代价。

大多数自身免疫性疾病在女性中更常见。我们不知道为什么会这样，但这可能仅仅与性激素的差异有关。一种观点认为，睾酮会减少 B 细胞的数量，因此，在数量和物质上，发起反应的总体能力会降低。23影响男性而非女性的少数慢性自身免疫性疾病之一是一种脊柱关节炎，它有一个难懂的名字，叫做强直性脊柱炎。24当我年轻的时候，弯着背蹲着的男人，也就是所谓的“问号姿势”男人，看起来像劳里画中的人物，这并不罕见。现在，这种疾病通常可以得到更有效的诊断和治疗，脊柱的弯曲和融合可以通过物理疗法和运动得到一定程度的缓解，比如经常仰泳，这可以防止病情随着年龄的增长而恶化。值得注意的是，90% 的强直性脊柱炎患者都具有 MHC I 类基因变体 HLA-B27。最近的研究表明，分子模拟可能在这种疾病中发挥作用，因为患者的自身免疫性 T 细胞受体与细菌中的肽发生交叉反应，这暗示非病毒感染可能引发这种疾病。25 研究发现，一名患者体内富含具有特定受体的杀伤性 T 细胞。这是一种非凡的新疗法的基础，该疗法旨在用抗体消耗这些 T 细胞。这名患者的病情已经缓解了四年，为其他患有这种疾病的人开辟了有效治疗的道路。26

在大多数其他自身免疫性疾病中，最强的遗传关联与 MHC II 类基因变体有关，而不是 I 类。这种关联的重要性尚不清楚，但对 MHC 进行分型（无论是 I 类还是 II 类）都是诊断的有用指标。

自身免疫触发因素

特定 MHC 分子为自身免疫性疾病提供了“确凿证据”，但我们仍然不知道触发因素是什么，引发事件是什么。事实上，各种自身免疫性疾病影响不同器官的疾病表明可能涉及几种不同的病毒（或细菌）。有一段时间，人们提出了另一种解释自身免疫的想法，即隐性感染假说。27该假说认为，一些自身免疫性疾病直接由尚未确定的传染性生物引起。这种可能性很难排除，但现在我们拥有灵敏的技术，可以在组织中找到除我们自身以外的 DNA 痕迹，这种可能性似乎较小

乳糜泻是由小麦和其他谷类中的麸质蛋白引发的，它为研究异常免疫反应提供了一个有趣的场景。严格地说，对小麦的反应不是自身免疫的，因为它不是自身蛋白。在乳糜泻中，改性（脱氨基）麦胶蛋白（麸质的一种成分）的肽由某些高度特异性的 MHC 分子呈递。结果是患者可能会产生一类特殊的抗体，即针对自身蛋白（一种称为组织转谷氨酰胺酶的酶）的 IgA。这与前面描述的类风湿性关节炎中酶对肽的改变的研究相呼应，因为具有细微改变或修饰的自身肽被免疫机制解释为外来物质。结果是，由改性麦胶蛋白引起的炎症会加剧对组织的攻击，当患者停止食用小麦时，这种攻击就会消退。有证据表明，在儿童饮食中尽早添加维他麦等麸质食品可能会起到一定的保护作用。28

预防自身免疫？

发达国家中自身免疫性疾病的逐年增加表明，随着生活变得更加舒适、不那么肮脏、传染性越来越低，免疫系统不再因早期接触微生物抗原而得到适当的调节。卫生假说囊括了这一观点，这是流行病学家 David Strachan 提出的，他发现家庭中年龄较大的兄弟姐妹越多，孩子患花粉症的可能性就越小。29、30支持这一观点的是，随着麻疹、腮腺炎、白喉和肠道蠕虫等儿童感染的减少，自身免疫和过敏性疾病的发病率有所上升。31 T细胞，特别是调节性 T 细胞，是无法在微生物清洁的环境中得到良好“训练”，如“无菌”小鼠所示。图表显示，自身免疫和过敏性疾病的稳步增长与社会经济水平有关。从结核病到肺炎，传染病往往影响生活在拥挤环境中的穷人，但富裕人群的自身免疫发病率正在上升。来自贫困家庭的移民社区在变得更加富裕后，很快就会经历他们以前很少遇到的自身免疫性疾病。除了减少感染机会外，在我们摆脱贫困的过程中，我们的免疫系统还受到其他不太明显的影响，例如饮食（第 20 章），尤其是我们微生物群中共生生物的组成。32

尽管卫生假说在理论上令人满意，但在解释自身免疫性疾病增多的原因时，除了传闻之外，很难找到更多证据。目前的假说包括各种各样的观点，例如儿童时期缺乏感染、抗生素的过度使用、减少与动物的接触以及含有合成成分的现代饮食，所有这些都可能对微生物群、肠道和其他组织的微生物内容产生影响。32、33最近的研究表明，哮喘的发展也（下一章）受到婴儿肠道中各种噬菌体（细菌病毒）的影响。34重要的线索来自对非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠品系的实验，这些小鼠会自发患上糖尿病。只需给 NOD 小鼠喂食一定剂量的特定蠕虫，即可防止其患上糖尿病。 35在该实验的人体版本中，波士顿塔夫茨医学中心的胃肠病学家乔尔·温斯托克建议饮用寄生虫混合物来调节免疫力并治疗炎症性肠病，他在视频中演示了这一点。36其中一些蠕虫会产生调节免疫力的分子。温斯托克甚至建议使用猪鞭虫来治疗溃疡性结肠炎。与健康人相比，患有各种自身免疫性疾病的患者的肠道微生物群组成不同，这表明可以通过改变微生物群来预防疾病。37

还有一些不那么激进的治疗方法，比如服用甲状腺素治疗引起甲状腺功能减退的自身免疫性疾病，当然还有胰岛素治疗糖尿病，但到目前为止，普遍的治疗方法还难以实现。 du Pré 发现，免疫抑制药物在一定程度上可能有效，但长期使用可能会引起不良的副作用。

阻断炎症的单克隆抗体被用于治疗各种自身免疫性疾病，并取得了一些成功。我们能否通过阻断对特定自身抗原的免疫反应来避免药物的免疫抑制作用，同时又不影响免疫系统的其余部分？一些实验室正在尝试使用所谓的“逆疫苗”来实现这一点。其想法是引入自身抗原，对其进行修改，使其教会身体诱导耐受性。例如，将糖附着到致病肽上可能能够诱使免疫系统忽略它们，并且有几项计划正在试验这种方法。38

迄今为止，治疗类风湿性关节炎最有效的方法是使用针对细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF) 及其受体的单克隆抗体。39这个名字具有误导性：TNF 最初被创造出来是因为它会导致肿瘤细胞死亡、坏死。很快人们发现它与另一种叫做恶病质的分子相同，恶病质会因肌肉萎缩而导致体重减轻，这是晚期癌症患者体重减轻的主要原因之一。事实上，TNF 是炎症的中心枢纽，因为它会在细胞中释放一系列代谢途径。

发现 TNF 抗体用于治疗类风湿性关节炎的故事是两个人合作和坚持不懈的故事。澳大利亚人马克·费尔德曼前往伦敦研究自身免疫性疾病，他认为这可能有助于他找到刺激 T 细胞攻击癌症的方法。他对关节炎很感兴趣，因为可以从关节中获得 T 细胞样本，因此研究起来相对容易。费尔德曼与一位身材高大的临床医生拉文德·梅尼 (Ravinder Maini) 合作，梅尼被大家称为“小梅尼”，这有点不合时宜。我们现在认识到，炎症涉及大量细胞和化学物质，它们相互依存。费尔德曼和梅尼推断，如果他们能够阻断一种关键的炎症细胞因子，即细胞因子级联反应中的主调节器，他们就能够抑制炎症。他们早期用抗体阻断 TNF 的研究开始显示出希望，因为他们发现他们关闭了下游其他细胞因子的作用，但大型制药公司担心安全性和成本等因素，并没有让他们热情高涨。费尔德曼打电话给费城生物技术公司 Centocor 的一位前同事，他愿意接受挑战。在一项安慰剂对照试验中，他们给 20 名重症类风湿性关节炎患者注射了一种抗 TNF 的单克隆抗体，结果他们的疼痛、疲劳和活动能力奇迹般地得到了改善。之前丧失行动能力的患者现在可以上下楼梯了。结果非常惊人，以至于负责试验的护士可以预测哪些患者接受了这种名为英夫利昔单抗的抗体，哪些患者接受了安慰剂对照。然而，几周到几个月后，药效就会消失。解决方案是将抗体与一种阻断炎症细胞的甲氨蝶呤药物结合起来，这种方法现在已广泛应用于临床实践。在获得享有盛誉的拉斯克奖时，费尔德曼和梅尼承认了前同事和 Centocor 所发挥的作用，并表示：“我们团队的回报不仅在于见证了人类状况的改善，还在于获得了值得信赖的朋友。”

自身免疫性疾病的治疗还有很长的路要走。我们仍在努力区分某些疾病是否真的是自身免疫性疾病，还是有其他原因。有些人敢于提出，许多其他神秘的慢性疾病，最初被认为与免疫无关，如帕金森病，都是自身免疫性疾病。40还有人提出，由于自身免疫引起的炎症会影响冠状动脉疾病，而冠状动脉疾病是主要的死亡原因之一。41那么肌痛性脑脊髓炎（ME），也称为慢性疲劳综合征，又如何呢？其症状包括疼痛、注意力不集中、睡眠不佳和肠道问题，这些症状在体力活动后可能会恶化。四分之一的 ME 患者会足不出户。每个人都会有时感到疲倦，当 ME 患者进入手术室时，一些没有同情心的医生面对着一排患有癌症的患者，相当残忍地将其称为“我、我、我病”，换句话说，这是一种可能与抑郁症有关的心身疾病，他们对此无能为力。一些人怀疑感染了病毒，但目前还没有发现任何病毒，但长期新冠，一种没有被关闭的抗病毒反应，正在受到密切关注。通过比较严重 ME 病例和健康个体的免疫系统，已经发现一些 T 细胞差异。42一项针对 20,000 名患者的大型研究正在进行中，以寻找遗传差异。43

一种由大脑神经受体抗体引起的脑炎是其他罕见自身免疫性疾病的先例。纽约记者苏珊娜·卡哈兰在她的《大脑着火：我的疯狂之月》一书中写了自己罹患一种令人震惊的疾病的经历，这种疾病起初表现为流感样头痛，然后发展为令人不安的精神症状，包括偏执、精神病和其他不稳定行为。许多医生都无法解释这种疾病。直到卡哈兰画了一个钟，所有数字都在钟面的右侧，临床医生苏赫尔·纳加尔才意识到这些症状源于仅影响她一侧大脑的炎症。苏珊娜通过免疫抑制药物成功治愈。这种脑炎是由神经递质 NMDA 受体的抗体引起的，这一发现首次在 2000 年代中期描述。卡哈兰是世界上已知的第 217 位患有这种疾病的人，人们不禁想知道还有多少人未被诊断出来。

人们普遍认为同质社会更加和平，但专家发现，无论种族混合如何，内战的可能性都会随着民族国家的财富而降低。44这并不适用于自身免疫；任何人都容易受到影响，尤其是富裕国家的人。事实上，自身免疫性疾病和过敏症（下一章）可能是富裕程度提高的代价。

* http://www.beat-ms.org

* 正如第 3 章所述，“狼疮”一词源于严重感染患者的脸上出现的皮疹，就像被狼咬过一样，因为免疫复合物形成并刺激鼻侧皮肤。

* 这句话归功于哈里·S·杜鲁门 (Harry S. Truman) 和其他人。

† 某些形式的自身免疫是由单个主要基因缺陷引起的，但这种情况很少见。

* 我在这里使用“基因”这个词，就像在其他地方有时使用“基因”一样，作为等位基因（基因的一个版本）的简写。

* 遗传学家曾讲过一个老笑话，其讽刺意味只会让人产生困惑：如果孩子长得像父亲，那是遗传因素。如果孩子长得像送牛奶的人，那是环境因素！

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附带损害

超敏反应

我们的免疫系统具有惊人的破坏力，必须严格控制，以免失控。有时，复杂的分子调节会出错，导致免疫系统对原本无害的外来物质做出不适当的反应。在某些情况下，这些过敏反应可能会导致危及生命的免疫暴力。

2016 年，15 岁的 Natasha Ednan-Laperouse 在希思罗机场登机前从 Prêt a Manger 购买了一份洋蓟、橄榄和橄榄酱三明治。飞机起飞后不久，她因面包中的芝麻而产生强烈的过敏反应，发现自己无法呼吸。医生试图给她注射 EpiPens 来阻止这种恶性免疫反应，但毫无效果。EpiPens 会释放一种肾上腺素，这种激素在“战斗或逃跑”反应中起着重要作用。当危险迫在眉睫时，我们会变得脸色苍白，因为肾上腺素会使血管收缩并刺激心脏向肌肉供应氧气。它降低血管通透性并防止体液流失，从而升高血压。肾上腺素可能会产生戏剧性的效果；有些案例是，当孩子被困在汽车下面时，肾上腺素激增的父母会将汽车抬起来。在娜塔莎的案例中，虽然药物效果显著，但为时已晚，无法阻止血压急剧下降、哮喘、皮肤瘙痒和死亡。娜塔莎的父母发起了一项活动来资助研究，即娜塔莎过敏研究基金会。1

此类严重过敏反应会引发强烈的免疫反应，称为过敏反应（源于希腊语，意为抵抗保护）。除非注射肾上腺素或其替代品，否则当液体流出血管时，血压会急剧下降，从而损害内脏器官的功能。同时，由于喉咙中的软骨瓣（会厌）肿胀，呼吸变得困难。通过黄蜂或蜜蜂叮咬直接进入血液的被称为过敏原的物质可导致症状迅速发作，并导致许多过敏性休克病例。但是，如果食物中的过敏原或青霉素等药物迅速从肠道进入血液，则摄入这些过敏原也会导致过敏反应，就像娜塔莎的情况一样。少量通常无害的物质怎么会在某些人身上引起如此剧烈的反应，甚至危及生命？毕竟，免疫系统是为了保护我们而存在的，那么它为什么要将其致命力量转向我们呢？

为了回答这个问题，我们一直在研究各种免疫反应有害而非有益的情况，寻找线索。换句话说，过度反应，统称为过敏症，是一类从轻微到严重的疾病，包括哮喘、花粉症和食物过敏。2

与大多数对抗原的反应（如接种疫苗或感染）不同，超敏反应可能在几分钟内就感觉到，因为它们不依赖于抗体的形成；这些抗体已经预先形成，这是由于之前接触过过敏原。罪魁祸首是一种称为 IgE 的特殊抗体，这是一种在第一次接触过敏原时产生的免疫球蛋白，肥大细胞会用它包裹自己，为后续接触做好准备。IgE 从这些细胞的表面伸出，像海葵上的触手一样挥舞着，准备与过敏原结合。这种结合会导致肥大细胞爆炸，释放出包括组胺在内的多种强效化学物质，以刺激炎症。结果是液体和细胞从血管攻击疑似但实际上不存在的感染。对大多数人来说，后果只是轻微的刺激，但对少数人来说，后果是危及生命的。第一次接触会通过用 IgE 覆盖肥大细胞来启动肥大细胞，这些 IgE 可以识别特定抗原，因此它们会等待第二次接触时产生强烈的反应。

我们中的许多人会定期对无害物质产生轻微反应，例如花粉症，通常在夏季初。这些疾病并不新鲜——19 世纪就有关于花粉症*的定期传说。再往前追溯，有记录显示，一位埃及法老因蜜蜂蛰伤而死亡。奇怪的是，尽管过敏反应曾经很少见，但在过去几十年里，尤其是在富裕国家，过敏反应的发病率似乎迅速上升。如果你打开 20 世纪 60 年代之前出版的任何儿科教科书，几乎没有提到哮喘。1958 年至 1968 年间，伯明翰开始注意到哮喘发病率的增加，从那时起，哮喘的发病率逐年增加，自 20 世纪 90 年代以来，食物过敏3在几个富裕国家同时加剧。现在，超过 5000 万美国人患有过敏症，其中 3200 万与食物有关。 †

过敏、现代生活和微生物

现代生活方式似乎助长了这些慢性疾病。我们对免疫系统做了什么如此不同的事情，导致我们如此痛苦？追查原因很困难。过去几十年来，发达社会发生了许多变化，统计学家急于提醒我们，相关性并不等同于因果关系。现代生活方式的一些方面被认为起了一定作用，包括：抗生素的使用和滥用；高脂肪、高糖饮食；剖腹产；喂养婴儿配方奶；建筑环境；污染；疫苗接种；儿童感染。

卫生假说：我们接触微生物的机会很少，这一点在上一章中已经介绍过。根据目前的想法，我们在出生时或出生后获得的肠道、皮肤和泌尿生殖道中的微生物（即我们的微生物群）是研究塑造免疫反应的重点。4当然，小鼠实验揭示了肠道生物与食物过敏易感性之间的联系。最初，这样的实验似乎过于简单，甚至幼稚，但这些发现很难被忽视。例如，给保持无菌状态的小鼠喂食对牛奶过敏或不过敏的双胞胎婴儿的粪便。那些喂食健康婴儿粪便而非过敏婴儿粪便的小鼠，随后不会对牛奶产生反应。对不同动物肠道中细菌范围的分析发现，与受影响双胞胎相比，健康婴儿粪便中的微生物类型存在偏差。5

我们可以寻找实验小鼠以外的证据。6例如，剖腹产婴儿获得的肠道微生物通常与阴道分娩婴儿获得的肠道微生物不同。同样，配方奶粉喂养的婴儿获得的微生物与母乳喂养的婴儿获得的微生物不同，肠道细菌似乎通过调节对食物抗原的初始反应来影响过敏的易感性。这是如何起作用的，这是当前研究的主题，但其中一种方式可能是当我们第一次接触抗原时，微生物的副产物会刺激调节性 T 细胞。7因此，我们可以通过识别关键细菌或细菌群产生的活性成分来干预以预防或至少治疗疾病。8

我们能够追踪母乳中影响婴儿肠道微生物群的一些重要因素，包括抗体、复合糖和脂肪酸。母乳不仅仅是燃料；它也是一本说明书。9一些糖专门用于喂养肠道微生物群中的一些主要参与者，即双歧杆菌。在妊娠晚期，制造 IgA 抗体的 B 细胞会转移到母亲的乳房，为正在哺乳的婴儿提供 IgA，让婴儿受益于她过去与微生物打交道的经验。我们天真、傲慢也许，我们可以用白色粉末罐头代替母乳。头六个月是塑造婴儿免疫系统的关键时期。我们倾向于将婴儿视为“小大人”，但他们的防御系统却不同；它是可塑的，并且会通过接触微生物、抗体和抗原而塑造。9

和自身免疫一样，随着 20 世纪中叶卫生标准的改善，过敏的发病率也随之上升。弗吉尼亚大学的过敏专家 Thomas Platts-Mills 写道：“现在很难相信，即使在 19 世纪后期，饮用水和污水也是同义词，细菌致病理论尚未得到普遍接受，甚至医生也是如此。” 10 1881 年，美国总统加菲尔德去世，当时故意无知的医生使用不洁器械和未洗过的手治疗了一名非致命枪伤。现在我们对清洁和个人卫生非常敏感，以至于现代生活使我们接触到的微生物种类少了很多，或者至少是不同种类，尤其是在儿童时期。

如前所述，卫生假说最初是为了解释以下研究结果而提出的：家中兄弟姐妹越多，孩子患花粉症的可能性就越小。11、12后续研究支持了该假说，例如，阿米什人和胡特尔人等群体的哮喘发病率明显较低，因为他们接触并受其传统农耕生活方式相关的生物的影响。 * 、 13除了务农，饮用未经高温消毒的牛奶也有保护作用。14微生物和寄生虫感染的减少与现代生活中慢性病的增加之间的惊人联系表明，通过轻微的儿童感染接触抗原实际上可以保护我们免受过敏。11令人惊讶的是，在非洲部分地区，儿童继续饮用不干净的水并与牲畜生活在一起，因此哮喘病例很少。

我们应该小心谨慎，不要忽视公众对卫生的来之不易的认识，因为卫生是预防疾病的重要方法。换句话说，我们必须提倡防止接触危险的病原体，但同时也允许家庭内必需的、无害的微生物传播，旨在实现有针对性的卫生，特别是在生命早期。11但请注意，一些研究人员认为，家庭清洁和过敏之间的任何关联可能是由于肺部接触清洁产品造成的！ 15

随着我们对微生物组有了新的认识，卫生假说现在被认为过于简单。它让位于其他观点，例如老朋友假说，该假说认为，在狩猎采集时代，我们的免疫系统进化时存在的生物体，对于调节我们的免疫力比我们现在更普遍接触的微生物更重要。16 现代人类可能缺乏为我们的免疫力定下基调的古代生物体。如果老朋友假说是正确的，那么我们可以通过改变生活方式来改善我们的微生物组，从而扭转过敏症的上升。说起来容易做起来难。我们已经习惯了加工过的、同质的食物，而不是包括野生坚果和浆果在内的多样化饮食，这导致肠道微生物的范围有限。我们可能同样不愿意放弃现代生活的其他方面，包括我们对抗生素的依赖、剖腹产的便利、配方奶粉喂养、玩电脑游戏而不是团体运动，以及我们的城市工业生活而不是乡村生活。所有或部分因素可能会直接或间接地影响我们的免疫力。

我们现代富裕生活方式的其他方面也与过敏有关，包括农业实践的巨大变化，如意大利黑麦草被引入英国，豚草被引入美国。此外，全球变暖导致的气候变化似乎也延长了花粉季节。17 此外，我们倾向于住在温暖、无风的房子里，铺上地毯，摆放柔软的家具。有人怀疑，儿童时期的疫苗接种不仅能保护我们免受感染，还可能促进过敏。普拉茨-米尔斯甚至认为 20 世纪50年代引入专为儿童设计的电视节目是一个因素。在那之前，孩子们放学后常常在外面跑来跑去，而现在他们则躲在室内看屏幕。这些以及许多其他因素都被认为是过敏的原因，但很难找到证据。

我们或许应该记住，人们认为轻度过敏（尤其是食物过敏）的流行至少部分归因于人们意识的提高和诊断测试的普及。在这些测试中，只需在皮肤上刺一下，即可获得微量的不同抗原。它们会导致敏感个体出现红色肿块，看起来很像昆虫叮咬，因为局部肥大细胞会受到刺激释放组胺等炎症化学物质。这些测试会发现个体对该过敏原具有 IgE；然而，并非所有人都会出现临床反应。因此，建议只对有相关临床过敏史的人进行皮肤点刺测试，临床医生不鼓励进行多次过敏测试的“钓鱼式”测试。准确的食品标签可能可以防止娜塔莎死亡，但包装上的“可能含有痕量”标签抵消了这些积极方面，导致人们不必要地避免食用某些食物。

最近的一项进展是能够检测血液中过敏原成分的 IgE。这揭示出只有过敏原的某些成分与严重疾病有关。例如，约 97% 的花生过敏患者对至少一种过敏原（称为 Ara h 1、2 和 3）具有 IgE。Ara h 2 是最有效的花生过敏原之一，对其敏感的人出现严重症状和过敏反应的风险较高。相比之下，对其他一些成分的 IgE 在诊断真正的过敏方面用处不大。

过敏机制

您可能认为，通过编制一份常见过敏原清单，我们可以得到一些线索，了解为什么它们如此有效地欺骗免疫系统。所以，下面列出了一些过敏原，看看您能从中得到什么。桦树和豚草的花粉；食物，包括坚果、鸡蛋和海鲜；青霉素和阿司匹林等药物；昆虫产品，包括蜜蜂毒液和屋尘螨的粪便颗粒；动物产品，如猫毛和皮屑（皮肤混合物和唾液——很棒！）。没搞清楚？好吧，它们有几个共同点。首先，它们通常是小蛋白质，通常是蛋白酶（咀嚼其他蛋白质的蛋白质）并且高度可溶，因此可以扩散到呼吸道和肠道内壁的粘液中。它们也往往非常稳定，可以以干燥颗粒的形式存活。免疫学家已经确定了一些过敏原影响的潜在分子途径，但很难找到共同点。可能重要的是，我们通常会遇到低剂量的过敏原，这在某种程度上有利于特定的反应，诱导 IgE 的产生。

您的基因是否使您容易过敏？如果父母双方都过敏，孩子患过敏症的风险就会加倍，但就自身免疫而言，遗传因素只是一部分。根据人群的不同，多达 40% 的人容易患某种类型的超敏反应。他们被称为特应性患者，血液中的 IgE 水平很高。

如果 IgE 是如此糟糕的消息，那我们为什么还会有它呢？这种抗体的主要作用是控制寄生虫，例如热带国家常见的蠕虫。肥大细胞的激活会引起打喷嚏、瘙痒和呕吐——需要剧烈的肌肉收缩才能将蠕虫从胃肠道中排出。在某些情况下，这种反应是有益的。在富裕国家，我们几乎已经消除了寄生虫感染，但仍保持着 IgE 反应。由于我们在生命早期没有接触过寄生虫，也许我们没有得到适当的调节。如果正确的话，这种观点表明，当我们中的一些人对无害物质产生剧烈反应时，我们的免疫系统会误以为这是全面的寄生虫感染。

你是否曾数天或数周以来一直回避你怀疑会生病的东西？一系列有趣的实验表明，我们的免疫系统如何使我们避开过敏物质。给小鼠注射食物过敏原卵清蛋白和佐剂。这些小鼠随后会避免饮用含有过敏原的水，而更喜欢喝白开水，而未注射过敏原的小鼠则乐于饮用含有过敏原的水。这种回避行为取决于肥大细胞和 IgE，但确切的机制（即大脑如何被激活来触发恶心和厌恶）尚不清楚。18 在本书的最后一章，我们将讨论大脑和免疫力之间联系的其他方面。

哮喘

哮喘是另一个众所周知的因不适当的免疫反应而导致炎症的例子。哮喘这个词是拟声词——它是这种疾病的发音。这种超敏反应的发生方式与刚才提到的过敏有相似之处（尽管并非所有哮喘都与过敏有关），但在这种情况下，它会导致呼吸道慢性炎症以及立即出现症状。它被认为是按以下方式产生的。当上呼吸道首次接触吸入的抗原（如花粉颗粒）时，人体会对这种抗原产生敏感，此时会产生一种称为警报素的化学物质，促使先天免疫系统的细胞作出反应。同时，上皮的防御屏障细胞可能会被破坏。19抗原被抗原呈递细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）吸收，这些细胞会驱使幼稚 T 细胞变成一种特殊类型的 T 细胞，从而产生化学信使，如白细胞介素 4。这些 T 细胞反过来帮助 B 细胞产生花粉特异性 IgE，因为白细胞介素 4 会与 B 细胞表面的受体结合。就像过敏反应一样，产生的 IgE 会覆盖肥大细胞表面，为将来的接触做好准备。在第二次接触吸入的抗原之前，不会感觉到任何不良影响，抗原会与肥大细胞上的 IgE 结合，引发细胞内颗粒的释放，从而喷出炎性化学物质。

要测试一个人是否对哮喘过敏原有反应，不能像皮肤过敏测试那样让患者接触少量过敏原。他们需要吸入抗原，但只能在受控的研究环境中进行，因为此过程可能很危险。通常在几分钟内就会出现反应，这是因为呼吸道中携带过敏原特异性 IgE 的肥大细胞会脱粒。释放的化学物质（包括组胺）会使气道壁的肌肉收缩，促使通过咳嗽将有害物质排出。不适和咳嗽的急性期持续约一小时。然后是后期反应，大约六小时后，这是由于较慢释放其他强效炎症分子，即白三烯和前列腺素。这个后期阶段最具破坏性，如果持续存在，由于气道被粘液堵塞，病情可能会变成慢性。与过敏一样，哮喘的病因以及只有部分人患哮喘的原因尚不清楚。屋尘螨、病毒、香烟烟雾和污染等因素不一定会导致某人易患哮喘，但它们可能会引发哮喘发作或加重病情。在全球范围内，哮喘在英国最为普遍，是儿童死亡的主要原因，而且一般来说，哮喘似乎在英语国家最为常见。至于上面提到的过敏，剖腹产会扭曲我们的微生物群，一些以这种方式出生的孩子长大后往往会患上哮喘。20

寻找哮喘病因的线索将人们引向了大西洋上一个偏远的岛屿，这个岛屿以集邮爱好者而闻名。特里斯坦-达库尼亚群岛是一块面积不足 100 平方公里的孤立领土。这里没有飞机跑道，只能从南非乘船六天才能到达。1961 年 10 月，火山爆发导致所有 264 名居民撤离到英国，大多数家庭直到 1963 年才返回岛屿。哮喘专家诺埃·扎梅尔博士在博士论文中对特里斯坦-达库尼亚群岛的居民进行了研究，他发现超过一半的居民患有哮喘，20% 的儿童随身携带吸入器。21最初的假设是火山爆发的物质导致了这个问题，但扎梅尔发现岛上的强风使空气和世界其他地方一样纯净。岛民只有 7 个姓氏，因此存在很强的遗传关系。另一个岛屿上的居民，即巴巴多斯岛的居民，也患有哮喘和其他过敏症。这个岛屿经历了一段快速变化的时期，因此现代生活方式可能在某种程度上起了一定作用。接触环境污染会引发哮喘发作，人们普遍认为，日常接触环境会加重哮喘的发病率，但这一观点缺乏证据支持。令人惊讶的是，在进行对照研究的地方，过敏性哮喘似乎在某些城市不太普遍。例如，前东德的莱比锡就是这种情况，那里的空气污染严重（来自煤炭和重工业），但哮喘病例数少于污染程度不同的慕尼黑市（汽车产生柴油颗粒）。22

一项有趣的小鼠实验发现，哮喘的免疫系统和神经系统之间存在潜在联系。23研究人员利用基因工程使一些小鼠的特定神经元群失活，而其他小鼠则保持原样。然后，他们让所有小鼠吸入过敏原，随后测试它们是否有类似哮喘的反应。与正常小鼠不同，基因工程小鼠没有表现出类似哮喘的症状。这促使人们提出，过敏会促使免疫系统发出信号，使这些神经元敏感，而这些神经元受到刺激后会诱发症状。这在某种程度上可以解释为什么某些人会因压力、运动或仅仅是受寒而引发某种哮喘，但小鼠实验被认为是我们哮喘的一个非常糟糕的模型。

维瓦尔第患有一种哮喘，由出生时的喉部收缩引起，后来发展为严重的神经性哮喘。据推测，这种病就是现在临床医生所说的声带功能障碍。他的一些同行认为他装病是为了逃避履行牧师的职责，因为他受不了焚香，也是为了获得一群富有同情心的女性崇拜者，因为他独自一人只能走很短的距离。他的疾病成为了他身份的一部分，他是一个不落俗套、自负而又才华横溢的作曲家，激励他去实现更伟大的目标，仿佛他的思想在反驳身体的局限性。在维瓦尔第的《四季》中，《秋天》中一些哽咽的和弦被认为反映了维瓦尔第的病情。

基因图谱研究已发现，某些免疫基因在哮喘患者中比在健康人中更普遍，还有许多其他与肺功能有关的基因。多种基因变异都容易导致哮喘，似乎不仅仅是免疫力的问题，但经过数十年的研究，其根本原因仍然令人深感困惑。

患有另一种常见过敏症——花粉症的人会流鼻涕、眼睛发痒、鼻塞和打喷嚏，有些人的症状非常严重，甚至会影响睡眠和工作能力。同样，富裕国家的患者最多——高达 40%。在许多情况下，过敏原不太可能是干草，而是来自许多不同植物的花粉，这些植物的花粉在干草收获季节含量最高，包括黑麦草和鸡脚草等草类。树木花粉（如桦树）在春季引起症状，杂草在夏末引起症状。对屋尘螨的敏感性也可能导致鼻腔症状，主要是鼻塞，并可能加剧哮喘。另一种常见过敏症——湿疹，属于皮炎的范畴，其病因和症状差异很大。大多数过敏反应都很轻微，但仍然会造成很大的痛苦，尽管抗组胺药和类固醇等药物有助于抑制症状。

脱敏

说到预防过敏，不用说，一旦确定了诱发抗原，就应该避免。但娜塔莎却在不知情的情况下摄入了过敏原。大约三十年前，花生过敏症逐渐升级，导致患者刻意避免食用，伦敦儿科过敏学教授乔治·杜托伊特 (George du Toit) 指出，人们开始害怕营养丰富、饱腹感强的食物，如坚果和鸡蛋。24这很遗憾，因为现在人们认为，如果孩子在小时候完全不吃花生，他们以后可能会更容易通过微量摄入而产生过敏。这是违反直觉的，建议在孩子两岁前不要给他们吃任何含有花生和牛奶的东西，这可能是过去几十年来这种儿童过敏发病率飙升的原因之一。现在，父母被告知在婴儿的饮食中加入花生和牛奶（当然不是整颗花生，因为这些会导致窒息），含有花生酱的食物可能有助于降低对以后接触花生的敏感度。给父母的指导方针是 LEAP（早期了解花生过敏）等试验的结果。25在600名 11 个月以下患有某种过敏症的儿童中，一些儿童被提示食用含有花生碎的食物，另一些儿童则被提示避免食用。当他们五岁时，他们接受了花生“口服食物挑战”。研究发现，婴儿时期经常食用含花生的食物可将患花生过敏的风险降低 81%。消息传开得很慢，许多父母仍然对让婴儿接触花生持谨慎态度。一旦患者过敏，可以采用一种治疗方法，即给予少量花生并逐渐增加剂量。26这种被称为口服耐受的程序非常有效，至少在严格控制的条件下是如此，但这不是可以在家里尝试的。27

目前的研究表明，幼儿可能通过皮肤接触过敏原而对过敏原敏感，但在肠道中对过敏原产生耐受性：双重过敏原暴露假说。28这里的想法是，如果完全避免食物中的花生，婴儿在通过皮肤裂缝接触少量花生粉尘时可能会变得敏感，这可能是由于我们温暖、干燥的室内环境和现代洗涤剂所致。斯坦福大学免疫学家 Kari Nadeau 提出了以下口头禅：“过敏通过皮肤开始，通过饮食保持过敏。” 29她的另一个建议是五个 D：(1) 补充维生素D水平；(2)孩子小的时候养狗；(3) 周围有良好的土壤；(4) 避免皮肤干燥和使用强力洗涤剂；(5) 尽早多样化饮食。与此一致，一些研究表明，幼儿对花生过敏原的敏感可能是通过在发炎的皮肤上涂抹含有花生油的润肤霜而发生的！三十

特拉华州一家名为 Lifestyle Pets 的公司向过敏症患者宣传低过敏性猫 (ALLERCA)：“ALLERCA 小猫的价格为 3,500 美元，与目前市场上一些更奇特的猫品种的价格相同或更低。如果您是 ALLERCA 低过敏性猫的首批拥有者之一，我们敦促您立即使用我们的在线预订服务预订您的小猫。” Lifestyle Pets 的数据据称表明，编码 Feld1 的基因（一种导致大多数对猫过敏反应的分泌蛋白）在 Allercas 中已被删除。 《时代》杂志一则不同寻常的小报标题脱口而出： '喵，不阿嚏'，并将 Allerca 评为 2006 年最棒的发明之一。他们还做了一些免费宣传，声称提供一年的退款保证。31遗憾的是，低过敏性猫只是一个神话。Lifestyle Pets 的创始人 Simon Brodie 从未公布过有关这些猫的详细信息。一些顾客从未收到过猫，广播电台上充斥着不满意顾客的博客。ABC News 在 2013 年 7 月报道证实，Lifestyle Pets (Allerca) 出售的猫并不比其他猫过敏性低。一位 ABC 记者在伦敦拜访了 Simon Brodie，这位记者花了 7,000 美元买下了一只据称低过敏性的小猫，而 Brodie 是从一位普通猫饲养员那里花 200 美元买来的。32显然，还有另一种方法：一些低过敏性猫粮承诺可以阻止猫产生过多的 Feld1 抗原！

其他类型的超敏反应

IgE 引起的不良反应很普遍，统称为 1 型超敏反应，但这并不是唯一的表现；还有其他方式会导致不适当的免疫反应，例如其他抗体类别，例如丰富的 IgM 和 IgG（II 型超敏反应）以及 T 细胞。II 型反应通常是由化学分子与细胞外部结合引起的，这些化学分子形成的结构被免疫系统识别为外来物质并受到攻击。在这种情况下，IgM 或 IgG 结合（而不是 IgE）会导致补体或巨噬细胞的攻击，从而引起炎症。对青霉素的敏感性是 II 型反应的一个例子。在某些人中，这种常用的抗生素会导致一系列症状，从皮疹到喘息和流鼻涕。罕见病例可能更严重，甚至会导致过敏反应、癫痫和失去意识。这些人佩戴警示手环，以确保在紧急情况下得到紧急治疗。

第三种超敏反应是 III 型，是由抗体和抗原形成大的复合物并在血液中循环引起的。这些复合物在毛细血管壁和肺泡中形成沉积物，激活补体并引起炎症。它们可能导致其他症状，包括关节疼痛和肾脏问题。 III 型超敏反应似乎发生在持续感染或吸入大量抗原后，例如农民肺病和鸽友病（可能解释得不那么清楚）。 *

另一个 III 型反应的例子在肺炎患者接受高剂量血清治疗时更为常见，这种血清取自先前注射了引起肺炎的病原体的马。针对马血清产生的抗体导致抗体-抗原复合物的形成，引起发烧和关节炎，只有当复合物被清除后，发烧和关节炎才会消退，而这个过程可能需要长达两周的时间。注射含有适当抗体的外来血清仍用于治疗蛇咬伤，而不是西部片中通常的大男子主义方法，即英雄咬伤口并吸出毒液。如今，所谓的被动免疫，即向目标注射预先形成的抗体，无论是针对癌症还是新冠病毒，都使用“人源化”抗体，这种抗体经过修改以匹配我们一般的抗体结构，因此它们不会引发反应。

IV 型超敏反应也称为延迟型，因为这种反应与抗体介导的反应相比要慢得多。它由特定的 T 细胞介导，这些细胞需要 48-72 小时才能产生并释放细胞因子，进而招募巨噬细胞。对镍过敏是 IV 型超敏反应的一个例子；当皮肤接触到含有镍的硬币或珠宝时就会发生这种情况。少量的金属渗透到皮肤中并与蛋白质结合，产生新的抗原。目前流行的身体穿孔导致因对镍过敏而引起的湿疹大幅增加。对毒藤的反应是另一种 IV 型超敏反应。这种植物产生的一种名为十五儿茶酚的物质与 T 细胞识别的蛋白质形成复合物。触摸叶子时不会出现任何初始反应，但 1-3 天后会出现令人担忧的反应——一种接触性皮炎。咒语是“三片叶子，顺其自然”，指的是这种植物的三裂叶。

最后，一种新型的超敏反应是由对某些药物的特殊反应引起的，目前已发现有 30 多种药物。这种超敏反应是在一些患者对艾滋病药物阿巴卡韦产生剧烈皮肤反应时发现的。然而，只有某些患者会产生反应：那些具有特定 MHC 类型 HLA-B57 的患者。药物的片段在 HLA-B57 分子的肽槽中特异性地形成复合物，然后通过特定的 T 细胞受体被 T 细胞识别。

我们在上一章中谈到了感染造成的附带损害。神秘感染是否是过敏病例增加的原因？事实上，最近的证据表明，原本无害的真菌与哮喘的诱发有关，病毒感染也令人怀疑。一些病毒学家为了捍卫自己的专业，在会议上穿着印有口号的 T 恤：“这是病毒造成的，笨蛋！”他们的态度也许可以理解，但即使是病毒引起的，我们也不明白过敏反应是如何以及为何发生的。

一些难以确定的因素可能会加剧一种更模糊的附带损害，例如压力、与年龄相关的磨损以及酒精和其他滥用物质的影响（第 20 章）。这些因素可能导致各种与免疫系统无关的健康状况，例如 2 型糖尿病、肥胖症以及肺和心血管疾病。在这些情况下，慢性炎症负责募集 T 细胞和 B 细胞，尽管这些细胞本身并不是负责的。受损组织和死细胞会释放抗原，这可能导致致病性自身反应，而免疫系统再次加剧了损害，而不是保护。33

* 该名称来自德语单词 mast，意为“增肥”，因为人们错误地认为它们会为周围组织提供营养。肥大细胞位于组织与外部环境交界处，是炎症的关键。

* 这是一种错误的说法，因为花粉症不会导致体温升高，而且很可能不是由花粉引起的。花粉症的正式名称是季节性过敏性鼻炎，通常是由风媒植物引起的，例如树木和草，因为它们的小颗粒会散布在空气中。相比之下，昆虫授粉的花朵通常会产生较大的颗粒。

† 过敏哮喘网络

* 这两组人之间哮喘和过敏的患病率有明显差异，这被认为是由于阿米什人使用马车，而胡特尔人使用机械，因为他们在基因上相似。

* 奇怪的是，一些花生包装上带有警告：该产品可能含有微量坚果。

* 对于外行来说，人类饲养家鸽已有 10,000 多年的历史，家鸽最初是岩鸽的衍生物。有些是为了表演而饲养，有些是为了在战争时期传递信息，也称为“鸽邮”。被放飞到数百英里外的赛鸽可能以每小时 160 公里的速度返回鸽舍。不幸的是，一些鸽友一旦对吸入的蛋白质抗原产生过敏反应，就不得不放弃他们的爱好。

十三

职业

移植

人体的器官或组织从一个人移植到另一个人身上，免疫系统会将其视为一种威胁。免疫系统必须将免疫反应抑制到一定程度，才能防止器官排斥，同时还能抵抗感染。

为什么我们不能将随机捐赠者或事故受害者的器官（如肾脏）移植到有自身器官缺陷的患者身上？为什么我们的防御系统会说“不！”大多数生物默认会避开任何外来物体、骗子、搭便车者或不付钱就消耗资源的乘客的入侵。例如，一些海洋无脊椎动物遍布海底，如果遇到与自己基因匹配的细胞，它们会欢迎这些细胞并融合在一起形成一个和谐的整体。但对于基因不相容的入侵者来说，情况就不同了，它们会迅速中毒或被吃掉。裙带关系在自然界中很常见：植物、真菌、海绵、变形虫和细菌都喜欢与自己的同类为伴。我们的免疫系统的任务是阻止任何外来组织，即使是来自另一个家庭成员的组织，除非他们是完全基因相容的，比如同卵双胞胎。

输血

血液配型成功推动了利用他人细胞修复或替换受损或丢失的组织的梦想20 世纪初，输血疗法首次出现在人们的视野中。但在医学史上，人们对这种珍贵的红色液体的迷恋主要在于放血，而不是输血，这种做法在今天可能被视为自我伤害。然而，1666 年，皇家学会的理查德·洛尔成功地在两只狗之间进行了第一次输血，并报告说：“狗会从桌子上跳下来，摇晃着自己，然后跑开，好像什么事都没有发生过一样。” 1

路易十四的医生让-巴蒂斯特·丹尼斯 (Jean-Baptiste Denis) 首次为人类患者输血。患者死亡后，输血被禁止，尽管欧洲其他地方有志愿者被输牛奶、葡萄酒、啤酒和水银以及其他生物的血液的故事。同年，洛尔尝试将活羊的血液注入患有痴呆症的古怪学者亚瑟·科加 (Arthur Coga) 的手臂。当时人们认为智力是由血液携带的。幸运的是，令人惊讶的是，没有发生什么大事，但其他输血尝试肯定失败了。这是因为，如果没有仔细匹配，捐献的血液会被免疫系统排斥。

直到在维也纳工作的卡尔·兰德斯坦纳 (Karl Landsteiner) 制定了特定接受者可以接受的捐献血液的规则后，我们才摆脱了输血前的无知。他开发了一种识别和分类主要血型的方法，该方法基于两个人的血液混合在一起时凝集的能力。最重要的血型 A、B 和 O 以其抗原为特征，抗原通常是红细胞表面与蛋白质或脂质结合的糖分子链。对于 OO *血型的人来说，抗原仅由核心结构组成。对于 AA 血型的人来说，核心结构通过添加一种称为 N-乙酰半乳糖胺的糖进行修改，而对于 BB 血型来说，核心结构通过添加半乳糖进行修改。AB 血型的人同时具有这两种修改。我们可以容忍我们自己的任何 ABO 修改，但会对这些修改产生抗体我们没有。因此，OO 型血（不添加糖）的血液可以输给任何人——他们是万能供血者。相反，AB 型血的人是万能接受者。AA 型血的人可以给 AA 或 AB 型血的人输血，但不能给 BB 型血的人输血，BB 型血的人可以给 BB 或 AB 型血的人输血，但不能给 AA 型血的人输血。您可能想知道为什么人们首先会产生针对 ABO 抗原的抗体？人们认为它们是在生命早期接触表达类似糖分子的食物和微生物后形成的。

在大多数人类群体中，O 型血（OO）最为常见，其次是 A 型血（AA 或 OA）、B 型血（BB 或 OB），然后是 AB 型血，尽管不同种族群体中出现的频率有所不同。自兰德斯坦纳以来，科学家们一直在思考我们为什么会有不同的血型。有证据表明，OO 型血的人对疟疾的抵抗力更强，但对霍乱的抵抗力较弱。最近的数据还表明 OO 型血与较不严重的 Covid-19 症状之间存在联系。2

在一些东亚文化中，首先在日本流行的是，人们普遍认为一个人的性格与血型有关，就像其他文化中的星座一样，在某些情况下，一个人的血型被认为是他们被欺负、歧视或被剥夺工作机会的原因。一些婚介服务在决定兼容性时会使用 ABO 型，而某人的血型类似于某人的星座。另一种血型建议是吃与您的 ABO 型兼容的特定饮食。这种理念的领军人物是 Peter J. D'Adamo，他的书据称是畅销书。他断言 AA 型会导致最严重的宿醉，而 OO 型与完美的牙齿有关。有很多人通过他的饮食建议成功减肥：OO 型血的人应该吃高蛋白、AA 型食物、多吃水果和蔬菜等。2019 年，英国饮食协会在一长串名人饮食清单中将血型饮食列为应避免的五大饮食之一。

输血挽救了许多人的生命，但我们却将其神奇的复原能力视为理所当然。世界各地的现代血库里都放满了贴有标签的聚乙烯袋，里面装满了至关重要的深红色液体，这些液体经过冷藏，随时可以从架子上取下来，用于帮助不幸的事故受害者或手术患者。我们已经取得了长足的进步：当输血首次被引入时，并没有这样的血库，输血是通过一根长管直接从捐献者到接受者，管子位于一种成人脐带中。

除了 ABO，恒河猴是红细胞上另一种重要的抗原。1609 年，一位名叫 Louise Boursier 的法国助产士在监督双胞胎出生时遇到了困难。第一个双胞胎在分娩时几乎死亡，第二个患上严重的黄疸并在不久后死亡。这可能是恒河猴病的首次记录，这种疾病是由恒河猴 (RhD) 阴性血液的孕妇接触到婴儿的 RhD 阳性抗原（来自父亲）引起的。在第一次怀孕时，如果婴儿携带 RhD 抗原，RhD 阴性母亲就会对 RhD 抗原产生免疫反应。她产生的抗体会穿过胎盘，并在后续怀孕中损害正在发育的胎儿。直到 20 世纪 60 年代，抗恒河猴 D 抗体被开发出来后，这种疾病才得以治疗。这种抗体被注射到 RhD 阴性的孕妇体内，如果接触到 RhD 阳性的胎儿血液，她们的免疫系统就会停止产生抗体——幼稚 B 细胞会被灭活，因为免疫系统会将其视为一种“错误”记忆。20 世纪 50 年代，英国每年约有 1000 人死于恒河猴病，但现在这个问题已经基本消除。

器官移植

与输血相比，移植实体器官和组织的尝试起步并不那么大胆。公元 3 世纪，一对名叫科斯马斯和达米安的双胞胎因治病救人而闻名。他们是皈依基督教的阿拉伯人，被西里西亚总督吕西亚逮捕，因信仰和恶名而被判处死刑。他们似乎在大多数处决中都幸存了下来，但最终还是被斩首，他们行神迹的名声在他们成为烈士后传播得更远。他们最著名的奇迹，也是许多画作的主题， *是将捐赠者的一条腿移植到罗马教堂的司事身上，而这位司事自己的腿因坏疽而被截肢。在画作中，司事似乎在手术过程中睡着了，圣徒们以职业上的满意态度观察着他。在一些描绘中，这条腿是黑色的（尽管在其他描绘中是白色的），据信它来自一位不知名的埃塞俄比亚人。科斯马斯和达米安成为药剂师和医学的守护神， 3然而，由于免疫系统的排斥，第一次所谓的手术很可能注定要失败。

如果我们像蝾螈一样，科斯马斯和达米安的手术就没有必要了。这些两栖动物可以再生肢体。为什么我们不能做到呢？巨噬细胞可能是问题的一部分。在蝾螈中，这些细胞阻止疤痕组织的形成，为再生留下一片空白。在实验室中，缺乏巨噬细胞的蝾螈无法长出新肢体，反而会形成疤痕。4在人类中，巨噬细胞有助于阻止感染和引起炎症，为快速修复做准备，但它们不会阻止疤痕形成。对蝾螈的实验表明，它们没有特殊的“再生基因”。如果是这样的话，我们可能会学会如何在未来为自己表演这一技巧，通过调整免疫系统来防止疤痕组织，更换心脏等器官，甚至整个肢体。一项使用与我们 80% 相同的基因的微小淡水斑马鱼的研究项目旨在探索这种可能性。5

如果捐赠者和接受者的基因完全相同，换句话说，完全匹配，组织移植的成功率就会非常高。例如，在治疗烧伤时，将皮肤从身体的一个部位移植到另一个部位是很常见的。同样，如果使用同卵双胞胎作为肾脏捐赠者，成功率是肯定的，并且接受者几乎不需要或根本不需要药物进行免疫抑制。在实验免疫学中，近交系小鼠在基因上是相同的，在移植时表现得像同卵双胞胎。不幸的是，大多数需要移植的人没有顺从双胞胎的优势。大多数器官移植（称为同种异体移植）来自基因不同的供体个体，问题在于免疫排斥。

免疫系统有问题的证据是，同一供体第二次移植后，人体很快会排斥它。我们将在下一章讨论，适应性免疫系统具有记忆力，这是疫苗接种的关键。从不相容的供体小鼠移植到小鼠身上的皮肤会卷曲、脱落，十二天后就会被排斥。第一次接触外来移植物会引发免疫力，如果再次尝试从同一供体移植，排斥会更快，皮肤存活时间不到七天。

由于接受者体内产生抗体而导致快速排斥

我们已经知道，在适应性免疫中，检测外来物或“非自身”的主要武器是抗体和 T 细胞。如果接受者体内已有针对移植组织的抗体，则可能会发生极快的排斥反应。抗体与移植器官毛细血管内壁的蛋白质结合并激活补体，导致渗漏。更糟糕的是，血液凝结被激活，凝血阻塞血管，使移植的器官失去作用。接受者可能因为之前的移植而对潜在捐赠者产生了这样的抗体。例如，一个不幸需要两次移植的患者可能会产生针对第一次移植的器官的抗体，然后攻击第二次移植。克服抗体排斥的一种方法是利用化脓性链球菌的一种技巧。它会产生一种酶，降解抗体，使它们失效。用含有这种酶的药物（称为 imlifidase）治疗患者可以提高移植的成功率，但目前这种药物价格过高。6

如果接受者和捐赠者的 ABO 血型不相容，则可能会发生抗体引起的急性排斥，因为 ABO 糖存在于血管内壁和红细胞中。然而，最近的一项突破涉及在将肾脏植入接受者之前将一种酶泵入肾脏，以去除糖，并使捐赠的器官更像通用捐赠者的 OO 型。对于那些血型在当今组织库中不太常见的人而言，这一程序可能是一种救命稻草。

通过 T 细胞进行排斥

在绝大多数情况下，两个个体之间的器官移植都会选择 ABO 相容的供体，并对接受者进行针对供体器官的抗体筛查。T 细胞对供体和接受者之间组织差异的反应仍然是一个问题，尤其是 MHC 差异。如第 8 章所述，MHC 分子位于细胞表面，它们将小肽呈递给 T 细胞上的受体。任何与自身肽结合的 MHC 分子受体都会在胸腺中被消除，因此只有当 MHC 分子的凹槽中有非自身来源的肽时，T 细胞才会被激活。这些 T 细胞对 MHC 分子呈递的微量外来肽极其敏感，可能能够检测到细胞上的单个分子。（这种敏感性很难想象，但我很惊讶，在有人穿过一片空地 10 分钟后，警犬如何能够追踪气味。）除非供体的 MHC 与接受者的 MHC 完全匹配，否则移植的组织将含有充满各种肽的非自身 MHC 分子。在这种情况下，即使这些肽不是来自传染性病原体，也无所谓。只要受体体内数十亿种不同的 T 细胞受体中，只有少数几种偶然与非自身 MHC 肽结构结合，它们就会引发强烈的免疫反应，引发破坏性的炎症反应，刺激破坏性的巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞。

移植后，被排斥的肾脏会因淋巴细胞而肿胀，看起来就像遭到了攻击，就像一个恶性入侵者，而不是一个良性的救命器官，可怜的接受者必须面临另一项手术，并承受着随之而来的压力。捐献者和接受者在 MHC 上的任何差异都可能导致排斥，但即使 MHC 完全匹配，免疫系统也可能识别其他“次要”抗原。与 ABO 血型不同，没有通用捐献者和通用接受者。

某些组织移植不需要 MHC 匹配。角膜（眼睛前部的透明层）移植通常很成功，只需要极少的免疫抑制药物。就免疫力而言，眼睛是一个“特权”部位，可能是因为其血液和淋巴供应不足。通常移植的实体器官包括肾脏、肝脏和心脏，有时还会同时移植。对于 40% 的患有 1 型糖尿病的透析肾病患者来说，同时移植肾脏和胰腺的成功率越来越高。由于尚不明确的原因，肝脏几乎不需要免疫抑制，有时会包括在来自已故捐赠者的三重器官移植中，因为它可能有助于其他器官的接受。

肾脏移植现在已是常规手术，但并非总能找到合适的捐献者。必须权衡等待找到匹配度高的捐献者、透析患者健康状况恶化和捐献肾脏的质量等因素，才能做出决定。来自年老、已故捐献者的器官必须经过数百英里的运输，完美匹配的器官可能不如新鲜肾脏，即使匹配度不完美。在肾脏移植的早期，外科医生并不相信 MHC 匹配的重要性，但经过数十年的数据收集，情况已经变得清晰：匹配度越高，前景越好。

即使组织类型匹配良好，接受者通常也必须终生服用强效免疫抑制药物来防止排斥反应。移植前通常会进行某种形式的药物调节，通常是皮质类固醇，其抗炎作用与天然激素相似。另一种方法是使用单克隆抗体，它通过招募补体来杀死白细胞，例如 B 细胞和 T 细胞。移植后，可以使用硫唑嘌呤等药物来杀死分裂细胞，尤其是破坏性 T 细胞。

一种最有用的移植药物是偶然发现的。1969 年，瑞士制药公司 Sandoz 的员工 Hans Peter Frey 在挪威度假期间收集了土壤样本。该公司希望发现新的抗生素，但土壤样本中却含有一种真菌， Tolypocladium inflatum ，这种真菌被发现可以抑制免疫反应。它所含的活性化合物环孢菌素开创了后来的环孢菌素时代，这一重大进展使移植变得司空见惯。在偶然发现这种阻断 T 细胞激活的药物后，其他药物也相继被发现，现在有了另一种选择。这些药物的剂量受到严格监控，有助于防止移植排斥，同时保持足够的免疫力来对抗感染。患者需要终生服用免疫抑制药物，对于一些忘记服用的人或那些决定无法忍受每日服药的人来说，这是一种负担。后果可能是失去移植器官，但少数停止服用药物的患者可以安然无恙地存活下来。研究人员正在对这一群体进行深入研究，试图了解他们如何在没有免疫抑制的情况下保留 MHC 不相容的移植物。7

猪器官

肾脏和心脏等器官移植的一个关键问题是捐赠者稀缺。一些富有进取心的公司试图通过使用猪作为器官捐赠者来克服这一限制，即所谓的异种移植。对大多数人来说，这似乎是一个没有吸引力的提议，但是，由于猪易于饲养，而且它们的器官与我们的器官大小相似，所以先驱者们毫不气馁。一旦开始工作，他们就意识到有一些严重的问题需要克服。首先，我们发现我们倾向于对各种猪组织产生抗体，就像我们对 ABO 抗原一样。其次，在我们体内起作用的补体蛋白（如衰变加速因子（第 3 章））不能很好地跨物种发挥作用。这两个问题都可以通过一些巧妙的基因工程来解决，即有效地“人性化”猪器官上的某些分子。

到目前为止，一切都很好。1984 年圣诞节前夕，兽医大卫·比 (David Bee) 在苏塞克斯郡的一个农场里照顾了一头病牛。他以前从未见过牛出现体重减轻和姿势不稳的奇怪症状，但在接下来的几年里，这些症状变得很常见。疯牛病，又称牛海绵状脑病 (BSE)，是由于给牛喂食了由牛和羊的大脑和内脏制成的骨粉而引起的，骨粉中含有一种叫做朊病毒的错误折叠的传染性蛋白质。 *不久之后，人们意识到人类可能会因食用受污染的牛肉而感染疯牛病。小报报道的最坏情况是，食用廉价汉堡包会导致严重的神经退行性疾病流行。

事实上，人类感染病例只有几百例，而不是几万例，但这些事件让人们意识到，将来源不明的动物组织移植到我们体内是愚蠢之举。人们认为的危险不仅来自朊病毒，还有可能帮助跨物种传播的隐藏病毒。包括我们在内的所有动物都含有这些病毒。如前所述，我们大多数人在年轻时都会感染爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV)，我们能够忍受它们，尽管它们可能会导致成年后首次感染的人患上更严重的疾病。除了这些病毒外，我们的 DNA 还揭示了许多历史接触的证据，逆转录病毒，其中一些以完整或部分序列的形式保留在我们的 DNA 中。其他物种也有这些入侵者的版本，有些是可能跨物种传播的活病毒的宿主，例如臭名昭著的蝙蝠冠状病毒，以及猪和鸡的流感病毒。

如果器官移植唤醒了沉睡的传染源，会怎么样？这对于接受移植的个体来说已经足够严重了，但想象一下，一旦这种传染源从宿主物种中释放出来，就会对人类造成巨大破坏。这种风险可能非常小，但并非为零，一些实验发现有证据表明猪病毒可以感染人类细胞。此后，人们对猪器官移植的最初热情逐渐消退。然而，肺移植的最新进展可能会改变这种观点。肺从供体中取出后会迅速恶化，不适合移植到患者体内，因此，如果可以清除任何潜在感染，活体动物供体来源是可取的，即使不是必需的。在移植前将肺连接到呼吸机上并用血液循环，可以使肺从动物体内取出后保持更健康的状态。8

57 岁的杂工大卫·贝内特是第一个接受转基因猪心脏移植的人，移植者是马里兰大学的外科医生。9这颗心脏经过改造，删除了三个猪基因，插入了六个人类基因。他在接受器官移植两个月后去世，器官最终衰竭，尽管没有出现免疫排斥的迹象。在可能成为关键的研究中，最近转基因动物的猪肾和猪心脏被成功移植到人体中。10

入侵的外来细胞很少能克服宿主的排斥反应。袋獾中传染性肿瘤的扩散就是搭便车细胞逾期不归的一个例子。11 袋獾是一种食肉有袋动物，目前仅在与其同名的岛屿上发现，它们并不可爱。它们的咬合力很凶猛，喜欢寻找任何残留的肉，包括路毙的动物。20 世纪 90 年代，人们意识到它们面临着一种恶性肿瘤的威胁，这种肿瘤形成于口腔周围，具有传染性癌症的独特特征。袋獾面部肿瘤因这些动物频繁的咬人行为而传播。大多数物种，包括我们人类，都具有内在的癌细胞感染屏障，因为它们的 MHC 分子变化很大，任何两个不相关的人都不太可能拥有相同的组织类型。相比之下，一些袋獾的 MHC 变化很小，可能是因为种群规模小且基因同质。此外，肿瘤细胞可能对免疫系统不可见，因为它们的表面没有 MHC 分子。一些犬种也有传染性性病肿瘤，这些肿瘤通过舔舐、交配在动物之间传播或嗅探，几千年来一直如此。顺便说一句，包括猎豹在内的其他一些物种的 MHC 分子变化不大，但到目前为止，还没有证据表明这些大型猫科动物患有传染性肿瘤，这可能是因为它们的半游牧生活。幸运的是，没有报道过人类肿瘤在人与人之间传播的事件。

干细胞移植

第 2 章所述，造血干细胞是血液中所有特化细胞类型的祖细胞。移植这些细胞可以有效治疗白血病或淋巴瘤等白细胞癌症以及儿童免疫缺陷疾病。以前，从捐赠者身上提取骨髓并非毫无不适，而现在人们更倾向于直接从血液中获取干细胞，然后用细胞因子刺激它们在捐赠者的血液循环中增殖。另一个丰富的干细胞来源是脐带血，一些父母安排在婴儿出生时冷冻脐带血细胞，以防孩子或其兄弟姐妹将来需要完全兼容的捐赠者。

有办法解决从陌生人那里找到合适的干细胞异体移植匹配者的问题。一种方法是使用自己的细胞，即所谓的自体移植，就像替换严重烧伤后的一块皮肤一样。要对血癌患者进行此操作，需要用特定生长因子刺激干细胞，然后从患者血液中采集干细胞。然后使用化疗或放射疗法摧毁患者体内任何剩余的癌细胞。收集的干细胞（也清除了任何癌细胞）随后被输回患者体内，并在骨髓中定居。这种移植的优点是供体细胞是患者自己的，因此完全兼容。缺点是如果返回患者的干细胞中残留一些癌细胞，问题可能会再次出现。

伦敦安东尼·诺兰实验室等机构负责寻找匹配的干细胞移植捐赠者，并保存完整的类型个体。安东尼·诺兰出生于 1971 年，患有一种罕见的血液病，称为 Wiskott-Aldrich 综合征。唯一的治疗方法是骨髓移植，但当时没有系统可以找到无关的捐赠者，他的家庭成员中也没有匹配者。安东尼的母亲雪莉于 1974 年建立了世界上第一个骨髓登记处，从那时起，诺兰已经帮助为超过 16,000 名移植患者找到了捐赠者。其网站给出了严峻的数据：每十四分钟就有一人被诊断出患有血癌，每年英国有超过 2,000 人需要骨髓移植。英国 75% 的患者无法在其家庭中找到匹配的捐赠者，因此只能依赖无关的捐赠者。只有 69% 的患者能从非亲属捐赠者那里找到匹配者，而对于来自黑人、亚洲人或其他少数民族背景的患者，这一比例下降到 20%，这主要是因为数据库偏向于最常见的种族，在伦敦，该种族过去是白种人，但也因为非洲 MHC 分子总体上更加多样化。 *正在努力招募更多的少数民族，组织类型序列数据库现在已是国际性的，并且正在不断扩大。

在干细胞移植中寻找匹配供体的另一种方法是所谓的半相合或半相合移植。大多数患者不会有兄弟姐妹在父母的染色体上都有匹配的 MHC 基因；但是，他们可能有父母、兄弟姐妹、堂兄弟或其他亲属拥有一组匹配的 MHC 基因，即半匹配。这种方法的最大优势是即使不完全匹配，也可以随时找到愿意接受移植的家人。半相合移植的另一个优势是，移植或移植物通常会将白血病细胞识别为外来细胞并杀死它们。它们通常与一剂免疫抑制药物环磷酰胺一起给药。这种移植物抗白血病反应可能通过自然杀伤细胞起作用。这是一种肿瘤免疫疗法，我们将在后面的章节中讨论这个主题。这枚硬币的另一面是移植物抗宿主反应，其中移植的细胞会攻击接受者的组织，除非在移植前从干细胞中去除 T 细胞。移植物抗宿主反应会影响皮肤、肝脏和肠道，可通过免疫抑制药物治疗缓解。当一半的 MHC 分子都是外来分子时，这些移植仍然有效，这似乎很奇怪。事实上，并非所有干细胞移植都同样有效。它们似乎对急性髓性白血病最有效。在一些移植诊所，“黄金标准”仍然是完全组织类型匹配。

骨髓移植有一种极为罕见但幸运的副作用，就是可以有效治愈艾滋病毒，或至少使病情持续缓解。为了保持匿名，这两个病例最初被称为“柏林病人”和“伦敦病人” 。他们接受了造血干细胞移植，以治疗白细胞癌，移植者是携带 CCR5 蛋白质特定突变的捐赠者，HIV 使用该受体进入细胞。幸运的是，两名患者在移植后都能够停止抗逆转录病毒疗法。“柏林病人”随后被确认为蒂莫西·雷·布朗，他在 1995 年感染艾滋病毒，被诊断出患有急性髓细胞白血病，并于 2007 年接受了移植。十三年后，他于 2020 年因白血病去世。“伦敦病人”亚当·卡斯蒂略仍然活着，并且未使用药物就处于艾滋病毒缓解期。

伦理考量

移植现在已为人们所接受，并已司空见惯。首例肾移植手术于 1954 年实施，一些肾移植幸存者如今已活了 50 多年，身上还带着捐献的器官，通常来自活着的兄弟姐妹。如上所述，从已故捐献者那里获得器官通常不太成功，因为器官必须包装和运输，不利于维持脆弱的生理机能。20 世纪 70 年代，英国有一位急需移植的病人，安吉拉·邓恩，正在接受透析治疗，预计活不了多久了。剑桥的一位先驱外科医生罗伊·卡恩为她提供了一个机会，让她接受一名死于摩托车事故的男子的肾脏。令人高兴的是，半个世纪后，安吉拉还活着，而且肾脏移植已成为常规。

一个不为人知的故事是，一名妇女将自己的肾脏捐给了丈夫，而丈夫后来却与移植协调员私奔了。周日报纸报道的其他案例包括 41 岁的母亲萨曼莎·兰姆 (Samantha Lamb) 为丈夫安迪 (Andy) 进行了移植手术，甚至还尽职尽责地减肥以准备手术。在这次挽救生命的手术几年后，她得知安迪将要离开她，她想把肾脏要回来。12肾脏短缺导致其他无私的捐赠者参与活体肾脏捐赠计划，大约三分之一的移植手术属于此类。捐献部分肝脏是另一项慷慨的救命礼物。

另一方面，并非所有的移植手术都受到欢迎。1998 年，48 岁的新西兰人 Clint Hallam 在一次锯子事故中失去了右臂，他成功接受了手部移植手术，但他对结果并不满意，因为这是一只女人的手，比他完好手臂上剩下的那只手要小。他对结果感到失望，没有遵守免疫抑制药物治疗方案，最终选择切除手。13 Hallam 在接受移植手术的同时，似乎一直在逃犯法，而且似乎他的手指仍然能够使用信用卡，同时他躲过了法律的制裁。也许可以理解，有些人不明白为什么罪犯应该从挽救生命的移植手术中受益。David Bennett 接受了第一颗猪心脏，但被他刺死的受害者的妻子认为他不配接受手术。为日本一位有权势的黑帮头目移植肝脏的外科医生也受到了诽谤。

乔·迪米奥是一名比较顺从的患者，他接受了双手和面部移植手术，因此需要一个由面部移植项目负责人爱德华多·罗德里格斯领导的 140 名医护人员组成的团队。迪米奥是一名比较顺从的患者，他接受了双手和面部移植手术。迪米奥在下夜班回家的路上睡着了，他的车撞毁并起火，导致他大面积烧伤。他需要在重症监护室待 45 天，随后又在医院住了两个月，学习如何使用眼睑和新手。14

心脏移植是一个奇妙的、激发想象力的事物，正如梅丽丝·德·凯兰加尔的小说《修复生命》中所描绘的那样， 15 她记录了家属、医生和移植协调员在实施这项只有死亡才能成功的救命手术时激动的心情。在英国，每年有 15,000 名受益者，但只有大约 150 颗心脏可用。一些外科医生提出，未来可以通过人工心脏泵和干细胞疗法帮助更多人。16 人们非常乐观地认为，自体干细胞最终将用于替换受损组织甚至整个器官。它们甚至可以从皮肤或任何其他组织中获取，以生产实验室培养的器官碎片作为丢失组织的替代品。人类干细胞产生的肝脏碎片已被证明至少在移植到小鼠体内时能够发挥作用。17

克里斯蒂安·巴纳德 (Christian Barnard) 实施首例心脏移植手术时，人们最初认为这是不道德的。当时有些人认为心脏是灵魂的所在，而不仅仅是一个泵，跳动的心脏就是生命的代名词。1959 年，莫里斯·古隆 (Maurice Goulon) 和皮埃尔·莫拉雷 (Pierre Mollaret) 修订了我们的死亡概念，他们提出死亡与大脑有关，与心脏无关，因为心脏在人死后仍能继续运作。1976 年，死亡的定义被明确为脑干死亡，允许从使用呼吸机的捐献者身上摘除仍在跳动的心脏。虽然还必须克服其他道德、法律和伦理问题，但监管机构不得不应对 1967 年 12 月 2 日在南非开普敦发生的事件，当时 25 岁的丹尼斯·达瓦尔 (Denise Darvall) 被一辆超速行驶的汽车撞倒，脑部受伤致死。那天晚上，克里斯蒂安·巴纳德医生将达瓦尔女士的悲剧变成了 54 岁男子路易斯·沃什坎斯基的希望，当时他正饱受心力衰竭的折磨。关于首例成功心脏移植的宣传引起了各方的兴趣。巴纳德告诉沃什坎斯基，他的手术成功率有 80%。果然，病人恢复意识后能够与妻子交谈，但 18 天后却死于肺炎。1968 年，第二位接受移植的患者菲利普·布莱伯格存活了一年多。现在每年进行 5,000 例心脏移植，平均存活时间为 15 年。其中一位患者约翰·麦卡弗蒂活了 33 年，于 2016 年去世，享年 73 岁。克里斯蒂安·巴纳德一夜之间成为媒体焦点但名气冲昏了他的头脑。他与电影明星约会，据说是世界上最伟大的风流人物之一。讽刺的是，据报道，他于 2001 年死于心脏病，但尸检显示，他的死因更有可能是严重的哮喘发作。

通过中间动物直接展示器官置换潜力的实验来自一个臭名昭著的实验，即所谓的耳鼠实验，这种实验的背上似乎长着一只人耳。这只老鼠的照片是在马萨诸塞州总医院查尔斯·瓦坎蒂领导的团队的实验中拍摄的，引起了国际媒体的关注，并遭到动物权利活动家的谴责。18这只“耳朵”实际上是耳朵形状的软骨，通过将牛的软骨细胞植入模具中，然后植入老鼠皮下而生长而成。一种不那么引人注目的方法被用来为患有小耳畸形的儿童制作耳朵，小耳畸形的儿童外耳发育不全。19对儿童未受影响的耳朵进行扫描，在 3D 打印机上用可生物降解的材料制作该结构的镜像，并在其中打上小孔。然后，从儿童好耳朵中提取的软骨细胞被注入到小孔中，在实验室中生长三个月。当模具开始退化时，耳朵就会被嫁接到孩子身上，以达到与自然耳朵的对称性。

有些人不愿意等到技术完善，而且有广告称注射来源可疑的干细胞是违法的，有潜在的危险，而且大多数的科学功效也不确定。

当地一家报纸宣称，第一次心脏移植是令人憎恶的。它援引《圣经》，质疑移植接受者是否还有灵魂。它说巴纳德是个怪物，他的病人是个傻瓜。它说整个事情是对上帝、自然和人类的冒犯。这些反对意见很快就平息了，但器官商业交易中仍然存在一个令人不安的道德问题。2000 年，在罗马举行的移植学会国际会议上，当一辆黑色豪华轿车在踏板上由身穿黑色西装的保镖护卫的护卫下急速停下时，我们知道发生了一件特别的事情。它的乘客教皇约翰保罗二世告诉我们，器官捐献“以符合伦理道德的方式进行”，是给许多患者带来希望的可行方式。他担心将人体器官商业化或将其视为“交换或交易的物品”在道德上是不可接受的。例如，我收到过来自绝望人士的类似电子邮件，尽管我不是移植外科医生：“您好，我叫 [提供]，来自乌克兰。我在医疗网站上找到了您的电子邮件地址。我今年 34 岁。我不抽烟也不喝酒。我的血型是 O+，身体健康。我想成为活体捐献者。我寻找愿意支付高额费用的接受者。我准备捐献我的一个肾脏或部分肝脏，但我希望得到大笔补偿。”

大自然解决了不兼容的问题

我们或许可以通过研究自然来更多地了解移植免疫学：婴儿拥有父亲一半的基因，但它在母亲体内发育，不会受到母亲免疫系统的攻击。从这个意义上讲，婴儿及其胎盘（婴儿制造的第一个也是最大的器官）都是外来移植物。我们距离了解母亲如何容忍未出生的孩子还有很长的路要走，要探索这一点，我们需要以一种全新的方式思考分娩。

鉴于世界人口的迅速增长，你可能会认为生孩子自然是一个无痛、高效的过程，但许多母亲却不这么认为。即使采用现代干预措施，生孩子仍是一项艰巨的任务，在某些情况下甚至危及生命。阿什利·莫菲特教授一生致力于研究分娩问题。20她解释说，产科难题（与分娩相关的问题）是我们和我们独特的进化所特有的。其他灵长类动物在分娩时几乎没有困难；婴儿实际上是从母亲体内蹦出来的，母亲把它舔干净，就可以了。另一方面，人类进化出了两个不相容的特征：双足行走，能够用两条腿奔跑，需要臀部较窄，而母亲的骨盆和产道较窄。与此同时，大脑变得更大，可以处理交流所需的所有信息。这种几何学上的碰撞，即让不断增大的头部通过不断缩小的通道，需要母亲和婴儿之间的协商和权衡，而这在一定程度上是由免疫系统来调解的。

这种微妙的调解一旦出错，后果将非常严重：太小的婴儿可能无法茁壮成长；太大的婴儿母亲则会死于分娩，除非进行剖腹产。与其他灵长类动物不同，婴儿的头部和肩部必须旋转才能穿过狭窄的产道。 *即使这样，除了少数幸运的母亲外，产道还是太小了几厘米，因此婴儿的头部在挤过去时会经历一些重塑。洞穴潜水员用一个词来形容艰难的通道： gnarly ，这个描述可以适用于婴儿在进入光明之前必须穿过的洞穴。

免疫系统参与调节胎儿发育的线索来自对患有先兆子痫的母亲的研究，这是一种常见的疾病，由于母体对胎盘的血液供应减少而发生。在第一次怀孕期间遭受这种疾病的母亲发现，如果下一个孩子的父亲不同，问题就会减轻。虽然这不是推荐的医疗干预措施，但它带有特异性和记忆性的味道，这是适应性免疫的特征。这表明父亲的某些因素对怀孕的成功或失败有贡献；间接证据表明父母双方的免疫系统之间相互作用。

未出生的婴儿如何避免母亲免疫系统的免疫攻击？没有单一的机制，但令人惊讶的是，胎盘与母体子宫紧密接触的部分缺少通常会在移植过程中触发 T 细胞反应的主要 MHC 分子。实际上，正在发育的婴儿及其主要支持系统胎盘受到免疫保护。但奇怪的是，一些非典型 MHC 分子的表达水平较低，包括一种称为 HLA-C 的分子。多年来，人们认为这无关紧要，但现在看来却至关重要。母体子宫内膜（称为蜕膜）中的自然杀伤细胞受体与发育中的婴儿中的 HLA-C 分子之间的相互作用有助于调节供给正在发育的胚胎的资源。 *

在蜕膜中，自然杀伤细胞具有调节作用，不会杀死靶细胞，这与血液中的细胞不同。一些医生未能理解这一区别，并推销用于摧毁多次流产女性的自然杀伤细胞的治疗方法。他们从根本上误解了科学，但这并不能阻止诊所基于“任何名称中带有“杀伤”一词的东西一定是坏东西”这一观念而对可疑的程序收费。

一个奇怪的复杂因素是，HLA-C 及其受体在不同个体中差异很大，因此它们相互作用的方式必须进化以适应一些不可预测性。问题还在于 HLA-C 及其受体还有其他功能，其中最重要的是抵抗各种感染。进化赋予了这些免疫基因双重性格；它们面临着提供抗病能力的压力，但同时又受到调节子宫内婴儿大小的限制。大自然的神奇创造力确保未出生的孩子作为外来移植物，通常在子宫内平静地成长，没有丝毫不耐受的迹象。23

* AA、OA；BB、OB；AB 和 OO 反映由两条染色体表达的分子，通常为了简单起见称为 A、B、AB 或 O。

* 一幅 1370 年的佛罗伦萨画板，据说是马泰奥·迪·帕西诺的作品，现藏于美国罗利的北卡罗来纳艺术博物馆。我手上有一幅该活动约 1,500 幅画作中的一幅。

* 朊病毒是一种传染性粒子，不含核酸，只含蛋白质。它们的工作原理是刺激受体体内蛋白质发生错误折叠，就像一排倒下的多米诺骨牌一样。

* 由于智人最初来自非洲，非洲大陆上的人类进化历史和初始人口规模都更长。事实上，非洲人之间的遗传差异比非洲人和欧亚人之间的遗传差异更大。

* 除了大脑袋，还有人认为我们与其他灵长类动物的不同之处在于拥有其他婴儿特征，比如扁平的脸和短臂。21、22对此的科学术语是“幼态延续”，或者更确切地说是“幼年化”，即更长时间地保留儿童特征。我们作为一个物种的优势可能在于我们是智力迟钝的猿类，尽可能长时间地保持青少年状态，让我们在玩耍的同时发展情感。告诉那些声称他们照顾的年轻人拒绝“长大”的父母和老师这一点。

* 与 T 细胞受体不同，自然杀伤细胞上的受体会在 MHC 分子缺失时发生反应，这种情况经常发生在肿瘤上，因为它们无法被 T 细胞识别。这一激进的想法被它的发起者、瑞典博士生克拉夫斯·卡雷称为“自我缺失”假说。论文发表后，卡雷惊讶地收到许多精神病学家的复印请求，他们有兴趣跟进“自我缺失”的研究。

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战斗力十足

免疫记忆和疫苗接种

接种疫苗比任何其他医疗干预措施都挽救了更多生命。 *它通过无害地刺激免疫系统来增强和加速对后续感染的反应。在阅读本章的时间里，大约有五百人因接种疫苗而避免死亡，其中包括许多死于麻疹的儿童。与此同时，超过一千名五岁以下的婴儿将因未接种救命疫苗而死亡。

治疗宿醉的推荐方法就是第二天早上再喝一杯酒，即“狗毛疗法”。这个民间传说源于“咬你的狗的毛”这一说法——表达了一种古老的信念，即被疯狗咬伤的人可以通过将狗毛放在伤口中来治愈狂犬病。谁会想到，从某种意义上说，世界上一些最严重的祸害可以通过应用同样不可能的原则来征服，即接种疫苗——也就是说，故意暴露于（在这种情况下是事先）减毒的致病生物体。

公元前 430 年，雅典爆发大瘟疫，导致多达 10 万人死亡。它对社会的影响不仅体现在健康方面，因为此后法律变得更加严格，民主本身也受到威胁。希腊历史学家修昔底德记录道：“这场灾难是如此巨大，人们不知道接下来会发生什么，对宗教或法律的每条规则都漠不关心。”但至关重要的是，他指出，瘟疫幸存者在后来的几年里幸免于难，这表明即使在古代，人们也掌握了免疫记忆的一点痕迹。

意大利著名疫苗学家里诺·拉普奥利 (Rino Rappuoli) 的灵感来自于他成长地托斯卡纳的另一场毁灭性流行病。1锡耶纳是中世纪最繁荣的城市之一，曾雄心勃勃地想要建造世界上最大的大教堂。建筑者们修建了一堵巨大的墙，至今仍屹立不倒。但 1348 年黑死病袭击这座城市时，在三个月内，当时最强大经济体之一的人口从 10 万减少到 3 万，贫富不均。一块巨大的石板依然存在，成为有史以来最大的传染病纪念碑，这是雪莱名言“看看我的作品，你们这些强者，绝望吧！”在微生物领域的重新演绎。 *正如我们将看到的，今天，在疫苗问世之前，应对流行病的工具与当时几乎没有什么不同，即保持社交距离和讲究卫生。

幸存者受到保护

即使是最灾难性的流行病和大流行病也只会杀死一小部分人口。一些人身患重病，而另一些人虽然感染了病毒，但没有任何症状。部分原因是人类的差异，自然选择在起作用，青睐那些拥有编码免疫因子的基因组的人，这些基因组有利于对抗入侵的微生物。2但一个关键因素与先前接触病毒或细菌或其近亲所提供的保护有关。

当孩子患上传染病时，大多数曾经经历过这种疾病的父母都能够照顾他们，因为他们能够免受二次感染。这种保护的基础是对以前感染的免疫记忆所产生的增强反应。丹麦军医之子彼得·帕努姆 (Peter Panum) 意识到了这一点。1846 年，在获得医学学位后，他被派往冰岛和苏格兰之间的北大西洋法罗群岛，调查一场严重的麻疹疫情。3 1781年，这种传染性极强、危及生命的病毒感染了整个群岛，事实上，1846 年，所有 5,000 名居民都感染了这种病毒。但令他惊讶的是，帕努姆注意到，上次疫情的所有 98 名幸存者都对病毒有抵抗力。即使 65 年后，他们仍具有足够的免疫记忆来抵御第二次接触，因此，从感染中幸存下来的人获得了终身免疫力。

免疫记忆是如何起作用的？在初次感染中，如果病原体克服了先天免疫系统的障碍，适应性免疫反应就会被激活。T 细胞和 B 细胞的病原体特异性克隆数量会扩大，产生共同作用以消除感染的细胞。一旦实现这一点，随后第二次感染相同病原体就会更快地被抑制。直到最近，这种第一次感染记忆形成的机制仍不清楚。它是否依赖于抗原、抗体或细胞在体内持续存在，如果是，在哪里？残留抗体似乎不太可能，因为它们是只能存活数月的蛋白质，至少在血液中是这样。抗原的持续性现在似乎也不太可能，尽管很难排除这种可能性。可以想象，身体会在某个地方储存我们感染的每种蛋白质的一小部分，但寻找这种抗原的生物储存方式却徒劳无功。实验证据更倾向于记忆是由骨髓中存留的长寿淋巴细胞后备军维持的。每次我们感染疾病或对疾病产生免疫力时，就会留出一小部分记忆 T 细胞和 B 细胞，有些情况下会保留一生。第二次接触时，这些记忆细胞会被清除，并受到刺激迅速作出反应，而不需要从幼稚 T 细胞和 B 细胞重新开始反应。这些病原体特异性记忆细胞的数量是幼稚细胞的 100 倍以上，它们在大约四天内作出反应，而原发反应则需要八天。它们是更容易被激活，并且已经经过第 6 章提到的抗体精炼过程，因此已经增强并准备就绪。

疫苗接种通过提供感染的免疫体验，但不会发病，它利用以前接触的免疫记忆作为替代，提供快速、增强的反应，在感染发生之前清除感染。这一奇迹是通过用致命病原体的无害、通常无感染性的模拟物对人进行免疫来实现的。第一剂刺激原发性反应，第二剂加强剂则用于放大这种反应，为对任何未来感染的快速反应奠定记忆细胞。

与 B 细胞和 T 细胞不同，自然杀伤细胞没有重排受体。相反，每个自然杀伤细胞表达来自可用面板的几个固定受体。最近的研究表明，具有一组与特定病毒相关的固定受体的自然杀伤细胞在感染后也可能扩增，并且可能作为一种新的免疫记忆形式保持增加的数量。4

最近的 Covid-19 疫情提醒我们，没有必要夸大疫苗的价值。疫苗已经控制或消除了许多危及生命的传染病，挽救的生命比任何其他医疗程序都要多。毕竟，即使在有治愈方法的情况下，通过接种疫苗进行预防也比治疗疾病更好。预计在 2000 年至 2030 年期间，疫苗将避免中低收入国家 6900 万人死亡。5

天花疫苗接种

疫苗接种的最大胜利是消灭了天花，这通常归功于 18 世纪的英国医生爱德华·詹纳。但一种被称为接种或人痘接种的治疗方法早在几个世纪前就已开始使用，尽管其起源尚不清楚，但它在土耳其已经流行了几个世纪。6

接种疫苗的想法是在 18 世纪初由当地牧师科顿·马瑟 (Cotton Mather) 引入马萨诸塞州波士顿的，当时天花占所有疾病的 10%。死亡。为了表达对基督教徒的感激，马瑟的教区居民送给他一个名叫阿尼西母的非洲奴隶“礼物”。他们不知道阿尼西母带来了更大的礼物。当马瑟问阿尼西母是否得过天花时，他回答说是又不是，并继续解释说，将少量天花痂物质刮入皮肤后，可以防止随后的全面疾病。当海马号抵达波士顿时，船上携带着许多天花病例，该市的传染程度如此之高，以至于为每个死亡敲响的丧钟时间都必须定量。马瑟说服医生扎布迪尔·博伊尔斯顿博士尝试接种，他照做了，保护了 287 人。然而，有六人死于这一程序，当地医学大人物表示反对。一枚手榴弹被扔进马瑟的家中，这是反接种抗议的早期例子。一位反对者，约翰·威廉姆斯牧师，引用了耶稣的话说：“健康的人不需要医生，有病的人才需要”（马太福音 9:12），今天一些反疫苗者也表达了同样的观点。

人痘接种法是由才华横溢的玛丽·沃特利·蒙塔古夫人带到欧洲的。7玛丽夫人出生于英国贵族家庭，她与身为政治家的丈夫（英国驻君士坦丁堡大使）一起成为波西米亚旅行者。她是一位多产的作家，1717 年，她在一封信中记录了自己对土耳其接种派对的观察。在土耳其，一位聪明的女人带着一根针和一个“充满天花病毒物质”的坚果壳来到这里。与吸入和呼吸道感染相比，感染途径是故意刮擦皮肤以引入活的天花病毒，这可能是所谓的“人痘接种”成功的原因。她三岁的儿子是第一个接种疫苗的英国人，从未感染过这种疾病。

在英国，玛丽夫人对接种技术的热情遭到了嘲笑，就像在波士顿一样。毕竟，一个女人能教给杰出的男医生什么关于穆斯林粗暴做法的知识？不过，在她的第二个孩子在国王医生面前接种疫苗后，他们开始注意到了。在乔治一世的要求下，在允许皇室继承人接种疫苗之前，安排了测试。首先是六名囚犯，然后是十一名孤儿接受了治疗，这肯定是世界上第一次临床试验之一，也是显然不符合今天伦理道德的要求。事实证明，这种疗法非常成功，在国王的两个孙女（他的男性继承人被认为太珍贵了）接受治疗后，这种疗法变得更加普遍，为詹纳使用更为温和的牛痘进行疫苗接种打开了大门。

一个耳熟能详的故事是，年轻的爱德华·詹纳是一名乡村外科医生的学徒，他听到一名挤奶女工夸口说，她之所以肤色白皙，是因为自己曾患过牛痘。多年后，在格洛斯特郡伯克利当医生的詹纳给一个名叫詹姆斯·菲普斯的孩子接种了牛痘脓疱中的脓液，以验证这位挤奶女工的理论。菲普斯和其他几个孩子，包括詹纳自己的儿子，都接种了疫苗，从天花中幸存下来。

利兹大学的亚瑟·博伊尔斯顿博士在题为“挤奶女工的神话”的文章中对詹纳故事的真实性提出了质疑。8他的说法虽然不那么浪漫，但也有一定的可信度。博伊尔斯顿研究了 1796 年詹纳宣布天花之前的记录、信件和医疗笔记。当时，母亲们会把病人天花疮里的脓液刮到孩子身上来给孩子接种疫苗，这就是玛丽·蒙塔古式的接种方法。大多数（但不是全部）儿童在患上轻度天花后都能存活下来，并终生获得免疫力。许多人愿意冒着 1/50 的感染严重疾病的风险来换取终身保护，因为这种疾病本身会导致 1/4 的感染者死亡。

据博伊尔斯顿所述，一位名叫约翰·费斯特的乡村医生曾经邀请人们住在他的大房子里，直到他们从天花接种和随后的天花（希望是轻微的）中恢复过来。费斯特注意到天花幸存者对天花接种几乎没有反应，而之前未接触过天花的人最终手臂上出现了一个大疮。费斯特治疗的一些农民发誓他们从未得过天花，其中一位告诉他：“我最近得了牛痘，而且严重到难以想象。”在进一步询问了农业社区后，费斯特意识到接触牛痘确实可以预防更致命的天花。这种见解的传播可以归因于英国的传统直到今天，人们仍然记得一个流言，那就是在酒吧里喝啤酒时相识。Ship Inn 的一个非正式医学协会由两兄弟 Ludlows 参加。在一次这样的会议上，Fewster 传达了这样一种观点，即农民在接触牛痘后从未感染天花。1768 年，作为 Ludlow 兄弟的年轻学徒，Jenner 一定听到了这些流言。根据 Boylston 的说法，当 Jenner 长大后，他因痴迷于 Fewster 的见解而变得有点无聊，这早在几十年后他正式宣布这一消息之前。

疫苗接种源于拉丁语中的“牛”字vaccus。直到一个世纪后，天花病毒才被发现，詹纳只能想象疫苗接种是如何起作用的。现在我们知道，牛痘病毒会导致轻微的疾病，它所激发的免疫力可以预防天花和牛痘，因为这两种病毒具有相似的抗原。“在科学领域，荣誉属于说服世界的人，而不是第一个想到这个概念的人。”遗传学家弗朗西斯·高尔顿 (Francis Galton) 曾这样说过，在这种情况下，就像在其他情况下一样，他应该提到玛丽·沃特利·蒙塔古夫人，或者更恰当地说，君士坦丁堡的智者。

1980 年 5 月 8 日，世界卫生组织 (WHO) 宣布，全球已摆脱天花之害，这意味着不再需要为儿童接种疫苗来预防这种疾病。当时，疫苗接种率为 1，天花为 0。天花取得如此非凡的成功，部分原因是该病毒的基因序列相对稳定，而其他病毒（如 HIV）则并非如此，因为它们的变异速度很快。天花的另一个幸运之处是，它没有动物宿主，只感染人类，因此一旦被根除，它就无处可藏。幸运的是，在全球范围内消灭天花并不需要通过大规模疫苗接种完全覆盖人口。所采用的策略是环围接种，这可以比作通过燃烧缓冲区来阻止森林大火的蔓延，因为没有燃料，火就无法生存。9通过在每次天花爆发周围建立接种疫苗的人的免疫圈，病毒就没有宿主了。这需要追踪非洲和印度偏远村庄中剩余的病例，并针对与这些人有过接触的所有人进行疫苗接种。

20 世纪 70 年代以后出生的人不再接种天花疫苗。这意味着，如果出现新的人类痘病毒，他们无法获得保护。此外，我们仍然容易感染牛痘，现在很少有奶牛用手挤奶，所以牛痘极为罕见，但偶尔也会发生。例如，2018 年，威尔士的一名青少年感染了牛痘，尽管这种疾病此前已有 10 至 15 年没有出现过。10

天花疫情再次暴发将带来毁灭性的后果。实验室中剩余的病毒库存一旦“逃逸”到社区中，将是一个潜在的问题。官方说法是，只有两个库存还留存：一个在美国亚特兰大的疾病控制中心，另一个在俄罗斯新西伯利亚。极少数情况下，人们会在实验室的冰箱后面发现被遗忘已久的天花病毒样本，并小心翼翼地将其运送到安全设施进行销毁。11

已知的最后一位天花受害者是珍妮特·帕克，她是一名医学摄影师，1978 年在英国伯明翰医学院东翼的病毒学实验室感染了天花病毒。她是如何接触到病毒的仍不清楚。12事实上，这场悲剧有两名受害者：珍妮特·帕克本人和天花实验室负责人亨利·贝德森教授，后者悲痛欲绝，自杀身亡。他的遗书写道：“我很抱歉辜负了许多朋友和同事对我和我的工作的信任。”巧合的是，1967 年，我在同一个翼楼的细菌学系工作，当时我刚获得第一个学位。亨利·贝德森在我们十个本科生被允许从事任何实际工作之前，就给我们接种了牛痘，牛痘是一种衍生病毒，用于成功的天花疫苗。不幸的是，珍妮特·帕克似乎没有被包括在内——作为一名辅助人员。

脊髓灰质炎疫苗

天花之灾已被根除，人们正试图根除脊髓灰质炎。有记录以来最严重的一次疫情发生在 1952 年的美国，当时约有 1% 的受感染儿童发展为瘫痪，导致一些患者死亡，另一些人则留下精神和身体上都会留下创伤。与必须在人与人之间传播的天花不同，脊髓灰质炎病毒更容易感染，即使在被感染者污染的游泳池中游泳也是如此。在 20 世纪 50 年代的美国，人们非常担心儿童会因这种疾病而瘫痪，这种疾病每年夏天都会肆虐。第一种疫苗由乔纳斯·索尔克于 1955 年生产，由注射到皮肤中的灭活病毒制成。然而，自然产生的病毒首先感染鼻腔、咽喉和肠道的粘膜表面，因此，只要活病毒不会因摄入而降解，口服疫苗被认为是更好的选择。

阿尔伯特·萨宾研制的疫苗满足了这些标准，而且它的优点是，只需吃一块装有减毒活病毒（也就是失活病毒）的方糖即可接种。1988 年，脊髓灰质炎在 125 个国家流行，尽管做出了巨大努力，但巴基斯坦、阿富汗和尼日利亚仍然存在脊髓灰质炎。这个问题不仅仅是技术问题，公众的信任和政治也起着一定的作用。在尼日利亚，由于宗教领袖散布谣言，称疫苗受到了抗生育剂和艾滋病毒的污染，脊髓灰质炎疫苗接种陷入停滞。13由于疫苗株配制不当，一些儿童瘫痪，情况进一步恶化，政治极端分子煽动不信任，并杀害接种疫苗的人。14 2020年，非洲正式宣布根除野生脊髓灰质炎，该病曾每年导致 7.5 万名儿童瘫痪。过去 24 年，约有 180 万例脊髓灰质炎相关瘫痪病例通过接种疫苗得到预防，但仍有少数病例因疫苗中病毒株的变异而导致。世卫组织在 2021 年仅报告了 6 例脊髓灰质炎病例。最近在英国伦敦贝克顿处理厂的污水中发现脊髓灰质炎病毒，据信是来自一个仍使用活病毒进行疫苗接种的国家的旅行者，因为自 2004 年以来，英国只使用灭活病毒。15这提醒人们保持警惕并保持幼儿的疫苗接种率，目前疫苗接种率一直在下降。

随着灭活微生物方法的发现，其他疫苗也随之出现。它们对健康的影响如此深远，以至于我们往往认为它们是理所当然的。在引入白喉之前1921 年疫苗问世之前，美国每年有近 20 万例麻疹病例。同样，在 1955 年脊髓灰质炎疫苗问世之前，每年有多达 6 万例麻疹病例，而在 1963 年麻疹疫苗问世之前，每年有 80 万例麻疹病例。2017 年，全球范围内，麻疹仍然导致 10 多万人死亡，而疫苗问世前一年有 200 多万人死亡。

到 20 世纪中叶，通过简单的注射预防感染的能力以及抗生素的发现，使人们对传染病已被征服抱有乐观态度。白喉、破伤风、百日咳、黄热病、脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎和风疹都已通过疫苗接种得到控制——这是医学界真正了不起的成就。但其他感染，包括艾滋病和流感，仍然顽固地难以治愈。此外，与我们人类一起进化的病原体，例如导致结核病和疟疾的病原体，或巨细胞病毒等病毒，似乎随着时间的推移与我们的免疫系统形成了友好的关系，这使得它们顽固地抵抗疫苗接种。16

流感

我们中的许多人会因为“患上流感”而请假一两天。当然，流感也有轻微的症状，但我们常常会将其症状与感冒混淆，因为感冒是由完全不同的病毒引起的。与令人烦恼的感冒不同，流感可能是一种严重的致命疾病。我清楚地记得，当我感染了 1968 年流行的流感病毒时，我几乎一个星期都无法下床。

流感病毒膜上有两种蛋白质：血凝素 (H) 和神经氨酸酶 (N)。两者都是中和抗体的潜在靶标。问题是 H 和 N 蛋白有很多变体。目前至少有 17 种 H 型和 9 种 N 型。这些 H 和 N 变体以各种方式组合在不同的流感病毒株中，并相应地命名：如果病毒具有 H1 和 N1，则为 H1N1，依此类推。所有 H 亚型均已在鸟类中发现，而鸟类是大多数流感病毒的主要天然宿主。即使某人已经感染了该病毒，该病毒也可能导致反复感染之前就已经暴露过并且产生了抗体，主要是因为当它通过改变 H 和 N 类型而发生变异时，它逃脱了识别。

偶尔，动物宿主（如鸟类或猪）中的流感病毒株会传染给人类，例如 H5N1 禽流感和 H1N1 猪流感。H 蛋白是病毒与细胞结合所必需的，而抗体可能会阻断这一过程，因此抗体无法识别的新变种具有优势。当一个细胞感染两种病毒株（例如一种人类病毒株和一种鸟类病毒株）时，就会产生 H 型和 N 型病毒的新组合，因为这些抗原的序列会通过随机混合而发生改变，从而产生一种全新的病毒株。如果人类病毒株感染了鸟类 H 型病毒（而目前还没有人产生针对该病毒的抗体），这可能特别危险。在这种情况下，病毒可能会不受控制地传播，有可能成为流行病。

最具破坏性的流感大流行发生在 1918-19 年，当时有 4000-5000 万人死于 H1N1 病毒，死亡率为 1/40。1957 年出现了 H2N2 病毒，1968 年出现了 H3N2 病毒。1977 年 H1N1 病毒再次出现，但幸运的是，有些人体内有 20 世纪 30 年代流行的病毒株的有用抗体。2009 年，一种新的 H1N1 病毒株出现，源自墨西哥的猪。它在全球传播，但幸运的是死亡率不到 1/5000。在过去几年中，一种毒性极强的 H5N1 病毒株在禽类中引发了严重的禽流感疫情。这种病毒株已经传播到许多其他物种，包括人类。它的死亡率极高，超过 1/2，数百人死于这种病毒。值得庆幸的是，到目前为止，人与人之间的传播还很少见，但如果病毒获得这种能力，可能会极其危险。

多年来，标准疫苗一直是英国年度疫苗接种运动的支柱，它由两种最常见的甲型流感病毒株组成。一种是基于自 2009 年大流行以来流行的最新版本的 H1N1 谱系，另一种是基于存在时间更长的 H3N2。每年为疫苗选择的实际菌株是基于全球监测，以确定哪些菌株可能在流感季节最为流行，因为病毒在不断偏离原始病毒。必须提前做出决定，以留出疫苗生产滞后的余地，因此，如果不能准确预测六个月后流行的毒株，就会导致数千万剂疫苗的储存，而这些疫苗的用处有限；这就像试图提前几周预测天气一样。疫苗的第三个成分是基于目前最流行的、所谓的 B 型流感病毒株——抗原性与 A 型流感病毒株非常不同，但仍然能够引起相当严重的疾病。B 型流感病毒株的成分也会发生变化，近年来，有两种不同的 B 型流感病毒谱系在传播。因此，各公司已经开始生产四价疫苗，其中既含有 A 型流感病毒株，也含有两种不同的 B 型流感病毒株。

使用编码病毒蛋白的信使 RNA (mRNA) 分子来制造针对 Covid-19 的疫苗改变了游戏规则，这种方法现在正被用于流感。到目前为止，针对 20 种已知甲型和乙型流感亚型的“通用”mRNA 疫苗似乎在实验小鼠和雪貂中起作用，因为它能诱导针对所有 20 种流感病毒株的抗体。17人体安全性测试正在进行中。

对于麻疹等感染，一旦有人接触过病毒，并且产生了一定量的抗体，那么任何未来的感染都可以依靠记忆细胞来处理，而不是从一整套新的幼稚 B 细胞开始。流感也是如此，记忆细胞限制对感染毒株和原始毒株共有的表位的反应。但是，正如第 10 章所提到的，流感病毒可能会利用抗体反应中的致命弱点，这个弱点被诗意地称为抗原原罪。18总而言之，流感对我们驯服病毒的尝试是一个巨大的挑战，而高致命性的毒株可能会对我们的健康和经济造成灾难性的后果。新型冠状病毒 SARS-CoV-2 告诉我们，为防备大流行而花费的资金得到的回报远远超过投资。具有讽刺意味的是，有人可能会说，我们把如此多的精力集中在流感上，而忽略了对其他病毒的关注，比如 SARS。 2018 年，世卫组织在新冠疫情爆发前几个月发布的一份报告中指出，“X 疾病”即将引发全球大流行。人们担心疾病 X 可能是一种流感病毒，其破坏性后果与一个世纪前的流感相同。CNN 的一份报告提出：“大流感即将到来，这将是一场流感大流行。” 19你可能会说这是非常有先见之明的，只是它不是流感，而是 Covid-19。

其他形式的疫苗接种

大多数疫苗都是在无知的情况下制造的，并通过反复试验开发出来，而我们现在更有能力开发新的疫苗。詹纳和他的同时代人不知道从牛痘病变处刮取的奇迹是如何——当时有点神奇——保护人们免受致命的天花祸害。而直到十年前，我们的疫苗接种方法在原则上与詹纳的方法没有多大区别。现在我们详细地知道了注射一滴透明液体是如何引起血液和淋巴中大量细胞的疯狂攻击的，其中一些细胞仍然被分泌出来，为未来更危险的入侵做准备。尽管我们比詹纳聪明，但成功的疫苗只针对20种传染性病原体， 20种，其他的仍然具有挑战性。

活疫苗由正常生物体的突变株或减毒株组成。活病毒疫苗的优点是只需要少量剂量，因为病毒一旦进入组织就会复制。第二种主要疫苗包括已灭活的蛋白质和佐剂。更常见的是，通过基因工程制成的病毒片段用于诱导反应，但无法组装成复制结构。针对乙型肝炎病毒 (HBV) 或乳头瘤病毒 (HPV) 的疫苗就是以这种方式制造的。这些疫苗应该是安全的，因为它们不具有传染性，但缺点是它们通常效果较差，可能需要多次注射，并配合强效佐剂，才能诱导持久的免疫力。

信使 RNA 疫苗在 Covid-19 疫情期间证明了其价值，这是一种全新的疫苗接种方法。这些疫苗含有由脂质制成的颗粒，这些颗粒包裹着编码病毒蛋白质抗原的 mRNA 分子。注射后，这些颗粒进入细胞，指导抗原的产生，免疫系统就会对此产生反应。mRNA 疫苗的一个巧妙之处在于，在 mRNA 中包含一个序列，使其能够被细胞中的酶复制，从而产生多个副本。21此外，随着病毒变种的出现，可以快速对其进行测序，并将新的抗原整合到疫苗中。值得注意的是，第一批 Covid-19 疫苗的开发、测试和批准只用了不到一年的时间，而传统上生产一种新疫苗需要 10 到 30 年的时间。尽管在向普通人群推出之前必须进行严格的安全测试，但情况仍然如此。

许多疫苗需要两剂，一剂是启动剂量，然后是含有相同抗原的加强剂，以刺激有效的记忆反应，随着免疫力进一步减弱，可能需要额外的加强剂。我们中的一些人讨厌针头，有一种替代品，即所谓的基因枪，它通过皮肤将 DNA 或蛋白质包裹在重金属颗粒上，这一过程被称为生物弹道。在另一种变体中，微针皮肤贴片将疫苗包裹在由糖制成的微小尖刺上，这些尖刺可以穿透皮肤并分解。

为什么有些疫苗（如麻疹疫苗）可以终生保护，而其他疫苗（包括流感疫苗和 SARS-CoV-2 疫苗）只能保护几个月？简而言之，我们不知道。如前所述，一些病毒（如流感或 HIV）会迅速变异，因此无法被识别，但疫苗对一些更稳定的病原体的保护也会随着时间的推移而神秘地减弱。

疫苗争议

尽管疫苗接种是迄今为止最有效的医疗干预措施，但公众中仍有一些人表示担忧，其中最直言不讳的是那些通常被称为反疫苗者的人。22一些担忧是完全合理的。毕竟，与许多药物不同，疫苗是给原本健康的人接种的，通常是儿童，而且与药物不同，疫苗没有直接的好处。在所有干预措施中，包括所有现代疫苗，风险并非零，一旦出现安全隐患，当然要迅速彻底调查，但疫苗的标准比药品高很多，普通疫苗的不良反应极其罕见。

每位家长都面临着这些考虑，我们大多数人都不擅长评估风险，即使好处可能远远大于风险。当我们看到并意识到疾病本身的破坏性时，大多数人都会接受副作用的微小风险。然而，当疾病在人群中消退时，随着越来越多的人接种疫苗，我们往往会变得自满。公众对风险的认知往往是不理性的——我们倾向于高估遭遇罕见事件（如被蛇咬伤）的几率，而低估其他更可能发生的不良事件，如交通事故或蜜蜂蛰伤。事实上，在英国，蜜蜂蛰伤造成的死亡人数比恐怖分子还多，在美国，蜜蜂蛰伤造成的死亡人数是蛇咬伤的十倍，但蜜蜂蛰伤并不会成为头条新闻。

可以自私地欺骗系统。如果有足够多的人口接种了疫苗，一旦实现群体免疫，您可以选择退出，同时仍然享受其他人的社区精神的好处——疫苗接种免费。随着疾病发病率因疫苗接种而下降，感染该疾病的风险也会下降。疫苗对个人的潜在风险仍然很小，但与疫苗的已知不良反应相比，疾病的相对重要性降低了。父母可能会争辩：在疾病发病率低的人群中，为什么要冒险给孩子接种疫苗，无论风险有多小？如果疫苗接种率过低，这种策略可能会适得其反，麻疹有时就是这种情况。

美国的一项对照试验表明，强调不接种疫苗的危险可能会适得其反。研究人员将父母分成几组，向他们提供有关麻疹、腮腺炎和风疹联合疫苗（MMR）所预防疾病的危险的信息，并向他们展示儿童患病的图片，或讲述一个儿童死于麻疹的戏剧性故事。这些干预措施都没有改变人们的看法。令人担忧的是，对疫苗接种的好处持怀疑态度的人群的观点变得更加两极分化。一些国家选择强制接种疫苗，但个人自由和公共利益之间存在着一条微妙的界限。

坚决反对接种疫苗的人可能不到拒绝接种疫苗的人的 2%。他们反对的理由各不相同。有些人只是反对任何强制措施。还有一大群人，即中立者，他们担心疫苗安全问题，但如果医生向他们提供明确的信息，他们可能会改变主意。另一个重要的少数群体是意外不接种疫苗的人，他们无论出于什么原因，都无法带孩子去诊所，或者干脆忘记了。一些拒绝接种的人说，他们不喜欢体内有外来蛋白质。但事实上，病毒感染会导致几种不同蛋白质的循环水平大大提高。

接种疫苗几天或几周后，经常会有不明原因的罕见疾病报告，这引起了公众的担忧。奇怪的是，罕见疾病却很常见，因为罕见疾病种类繁多。如果每种疾病在人口中每 10 万人中只有 1 人患病，那么在 100 万接种疫苗的人中，预计会有 10 例病例。

安德鲁·韦克菲尔德 (Andrew Wakefield) 引发的著名疫苗争议导致英国 MMR 疫苗接种率下降，在中断 14 年后再次出现麻疹和麻疹相关死亡病例。23疫情仍在欧洲和美国爆发。支持 MMR 替代疗法的论点在父母看来似乎是合理的。例如，为什么不进行三次单独的疫苗接种，或者推迟到孩子长大后再接种疫苗，以避免免疫系统“超负荷”？没有科学证据支持这些策略的任何优势；相反，一些缺点显而易见，因为单独的麻疹、腮腺炎和风疹免疫接种率下降是由于父母和卫生当局必须管理三次单独的诊所就诊的负担。

拒绝疫苗安全性科学证据的其他复杂原因包括对制药行业、科学机构和专家的不信任。其他人则认为接种疫苗不符合自然规律，并认为让孩子感染疾病更好，这是现代社会的一种奢侈策略，因为年轻人感染传染病的几率很小。尽管说服反对者疫苗的价值会遇到很多挫折，但人们认为，自愿接种疫苗、以多种语言提供清晰的信息以及公共卫生支持以便在方便的时间预约接种疫苗，比强制接种政策更可取。

2009 年，少女娜塔莉·莫顿在接种人乳头瘤病毒疫苗后不久在学校晕倒并死亡。一些报纸大肆报道了这起悲剧，引发了人们对已安全接种了 100 多万女孩的 HPV 疫苗的担忧。事实上，娜塔莉的死只是巧合，与疫苗无关，因为尸检显示她死于心脏和肺部的大肿瘤。24三个月后，她的姐姐宣布她将接种疫苗，以帮助证明疫苗不是罪魁祸首。琼尼·米歇尔和尼尔·杨都从流媒体服务 Spotify 上撤下了他们的音乐，以抗议其支持疫苗接种错误信息。他们知道疫苗的价值，因为他们小时候都患过脊髓灰质炎。在脊髓灰质炎被根除之前，每天有 1000 名儿童瘫痪，由于免疫接种，这一数字现在每年减少到不到 10 名。 *

疫苗罕见问题

尽管疫苗取得了巨大的成功，并且十分安全，但偶尔也会有失败，这主要是由于人为失误造成的。这毁掉了疫苗接种先驱之一瓦尔德马·哈夫金的职业生涯，他开发了有效的霍乱和鼠疫疫苗。25他研制的鼠疫疫苗拯救了印度数十万人的生命，并于 1901 年被维多利亚女王封为爵士。一年后，灾难降临。旁遮普邦穆尔科韦尔村有 19 人死于一名嫌疑人所为的破伤风疫苗的失败和公众信任的破裂。后来发现，其中一瓶疫苗被破伤风细菌污染。尽管哈夫金有着出色的记录，并致力于拯救穷人的生命，但他还是被停职了。两年后，瘟疫夺走了 100 多万人的生命，哈夫金的疫苗挽救了无数人的生命，但他在伦敦蒙羞，作为一名科学家，他再也没有完全恢复过来。

在另一个案例中，由于失误，250 名 10 岁儿童接种了结核分枝杆菌，而不是减毒的实验室菌株牛分枝杆菌，导致 72 名儿童死亡。在美国，12 万名儿童接种了未经适当灭活的脊髓灰质炎病毒。许多人出现了短期脊髓灰质炎样症状，但 164 人瘫痪，10 人死亡，摧毁了公众对疫苗的信任。

疫苗生产成本高昂。任何一家对股东负责的公司都必须平衡其财务回报和支出。值得注意的是，当阿斯利康与牛津大学合作生产新冠疫苗时，它是以非营利为目的的。然而，在大多数情况下，制药公司在考虑开发疫苗之前都会进行严格的财务计算。疟疾疫苗可能会挽救许多生命，但如果非洲的穷人买不起，那么也许卖给富有老人的前列腺癌疫苗是一个更具吸引力的商业选择。即便如此，经过一个多世纪的尝试，终于，世界卫生组织认可的有效疟疾疫苗在非洲推广开来。26这些疫苗的价值是显而易见的，因为据估计，疟疾在历史上占所有死亡人数的 5%，其中大部分是儿童，而且它每年仍导致 50 万人死亡，大部分发生在非洲。

除了制造疫苗所面临的巨大技术挑战外，制药公司和政府还必须考虑生产和分发疫苗的后勤和社会问题。霍乱疫苗问世已有三十多年，但仍有数百万人死于该疾病。但当 2010 年海地爆发霍乱时，美国开始感到恐慌。考虑到交付和稳定性，我们意识到应该在最需要疫苗的地方生产疫苗。非洲，一个大陆该国人口为12亿，但其疫苗产量仅占其所需疫苗总量的1%。

总之，通过疫苗消灭天花无疑是人类最伟大的成就之一，快速研制新型疫苗的进展预示着未来的良好发展，正如新冠疫苗接种第一年全球避免了 1440 万人死亡所表明的那样。27新冠疫情带来的一个好处是，它刺激了新型疫苗技术的发展。

* “疫苗接种”、“接种”和“免疫”这几个术语往往可以互换使用，但严格来说：疫苗接种是指接种疫苗的行为；接种是指将病毒（通常是经过改造的、无害的）植入人体以刺激免疫反应；免疫是指使人对某种特定生物产生免疫力。术语“接种天花”用于指天花，最初从患者身上提取物质（天花病毒）以（希望）产生轻微但有保护作用的感染。

* 摘自珀西·比希·雪莱的《奥兹曼迪亚斯》。

* https://www.gatesfoundation.org

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叛徒

癌症

当细胞变得异常、生长失控并有时扩散到其他组织时，就会发生癌症。免疫系统很难对付癌症，因为肿瘤源自我们自己的组织，因此抗体或 T 细胞几乎无法识别外来物质。尽管如此，令人兴奋的新研究发现了利用免疫力和特异性来攻击恶性肿瘤的治疗方法。

2004 年，北爱尔兰唐郡的四个孩子的母亲 Sharyn MacKay 以为自己得了阑尾炎。1经过扫描，医生发现她的肾脏上有一个癌性肿瘤，于是手术切除了肿瘤。组织样本被送到格拉斯哥的实验室，然后送到伦敦，最后送到哈佛，专家诊断出这是一种极为罕见的肿瘤，即梭形细胞癌，通常见于骨骼。癌症扩散到 Sharyn 的肺部，医生说她只能活一年左右。进一步的手术不是一种选择，唯一可用的治疗方法是化疗，最多只能让她多活几周。尽管 Sharyn 非常沮丧，但作为一名虔诚的基督徒，她相信自己的病情是她必须承受的十字架，唯一的安慰是她可以期待天堂的回报。尽管如此，她并没有放弃治愈的希望。当她再次拜访她的顾问时，看到他桌上鼓鼓囊囊的文件，她问道：“我会死吗？”当他回答“没有”时，她很惊讶。最新的扫描显示肿瘤已经完全消失了，而且令人费解。放射技师们对此感到非常惊讶，因为他们知道这不可能是医学专家的功劳。虽然 Sharyn MacKay 相信她的祈祷得到了回应，但医学界认为她的免疫系统是摧毁肿瘤的关键，因为只有免疫系统才具有这种力量和特异性。

这并不是唯一一份关于癌症自发缓解的报告。一些幸运的前患者证明自己属于独家的“奇迹幸存者俱乐部”。你和我身上的其他癌症是否可能在被发现之前就消失了，因为我们的免疫系统会照顾它们？ 2

在英国，每四分钟就有一人死于癌症。我小时候，邻居们挤在灯柱下询问一位不太可能活着出院的叔叔的情况，他们只会用低声的、密谋的语气谈论癌症。这位叔叔通常是烟瘾很大的人。体内生长的恶性肿瘤是医生无法用药片治疗的。它通常意味着缓慢的死亡判决，伴随着无效的治疗，人们觉得做点痛苦的事总比什么都不做要好。

长期抗击癌症的斗争使我们对癌症有了更深入的了解

1971 年 12 月 23 日，理查德·尼克松总统向癌症宣战。太空已经被征服，所以癌症应该没那么难对付，不是吗？政府发现，面对一个可以辨认出来的外星敌人比面对一支叛徒、背叛组织的叛徒组成的秘密军队更容易，而癌症就属于后者。如果我们自己的细胞继续在它们不应该分裂的时候分裂并失去控制，就会产生癌症。很长一段时间以来，抗癌战争都是一场消耗战。可触及的肿瘤通过手术治疗，否则放射治疗和化疗等钝器是主要选择。这些破坏性程序力求识别和杀死癌细胞，同时保留正常组织。一些癌症的治疗有所改善，特别是一些儿童白血病和淋巴瘤（白细胞肿瘤），但许多常见的实体癌症仍然顽固地抵抗着。科学家们又回到了收集有关如何以及癌症形成的原因，以便尝试开发合理的治疗方法。凭借这些知识，过去半个世纪取得了稳步进展。一些癌症现在可以治愈，另一些可以控制，尽管许多癌症仍然顽固地具有攻击性。现在前景已经改善，我们可以更公开地谈论癌症，资助癌症研究的慈善机构敢于提及治愈方法，或者至少可以无不适地存活数年。还有很长的路要走，但乐观的主要原因是利用免疫系统攻击肿瘤的技术的力量。

随着我们对细胞癌变过程的了解越来越多，研究人员意识到，要驯服它们需要极大的创造力。细胞的生长和分裂通常受到严格控制。在显微镜下，生长在塑料表面上的正常细胞会形成规则的图案，一层厚，排列整齐的结构看起来像煎蛋：细胞核被细胞质包围。一旦癌变，它们就会失去所有的自我控制，在丑陋的混乱中相互攀爬。

大多数正常细胞被设定在某一时刻停止分裂。20 世纪 50 年代，费城解剖学家 Leonard Hayflick 发现，正常人类细胞在实验室中只能生长一定数量的细胞分裂* ，然后就会停止，从而衰老，但肿瘤细胞却逃脱了这一限制，实现了永生。这种有限的分裂潜力部分由染色体末端的长结构控制。每次细胞分裂时，这些称为端粒的结构都会变短。这样，端粒的长度就记录了细胞分裂的次数。当端粒变得非常短时，细胞就不再分裂。在必须无限分裂的精子、卵细胞和干细胞中，一种称为端粒酶的酶会在每次细胞分裂后恢复端粒的长度。癌症中的某些突变还会导致端粒酶出现在它不应该出现的细胞中，帮助它们逃脱 Hayflick 的限制并实现永生。

当一个生物体从受精卵发育而来时，许多基因通过细胞分裂的过程奇迹般地引导细胞的增殖，随后，细胞分化为不同的细胞，在不同组织中执行特定任务。一旦生物体完全形成，大多数细胞分裂就会停止，每个组织中只剩下干细胞继续分裂、服务、替换和修复。细胞分裂由一系列分子检查点精确控制，以确保在复制进行之前一切正常。任何损坏的基因都会得到修复，或者含有这些基因的细胞会通过第 4 章中提到的细胞自杀过程（称为凋亡）被消除。癌细胞是几千万亿分之一的细胞，它们会逃避所有的质量控制，拒绝躺下死亡，继续分裂。

一个细胞若要逃脱这些控制而变成恶性细胞，通常必须积累调控生长的几个基因的突变。我们的基因被编码在长长的螺旋状 DNA 分子中，这种分子由两条链组成，由于互补碱基对之间的相互作用而配对。每个人类细胞含有 30 亿个 DNA 碱基对，如果可以拉长，长度可达 2 米。所有这些 DNA 都紧紧地盘绕在染色体中，并挤在直径只有大约百分之一毫米的细胞核中。在这个狭小的空间里，细胞每次分裂时都必须精确复制其 DNA，即忠实地复印 30 亿个字母。出现错误并不奇怪。随着年龄的增长，细胞积累控制分裂和生长的基因错误的可能性会增加，这有助于解释为什么大多数癌症发生在老年人身上。

癌症突变往往发生在两种相反类型的基因中：一种是促使细胞分裂的基因，另一种是阻止细胞分裂的基因。第一组是致癌基因，编码促使细胞生长和分裂的蛋白质。它们包括生长因子受体或指示其他基因被激活的蛋白质。第二组是肿瘤抑制基因，其作用是防止不必要的生长。最著名的抑制基因编码一种称为 p53 的蛋白质，如果细胞的 DNA 严重受损，它通常会指示细胞凋亡。对许多肿瘤的 DNA 进行测序表明，编码 p53 的抑制基因经常发生突变。突变形式不再指示受损细胞死亡，而是允许它们不受控制地繁殖。导致癌症的突变往往会增强致癌基因的活性，或使肿瘤抑制基因失活。一旦发生突变，一旦一个细胞开始不受控制地分裂，随着时间的推移，它的一些后代就会获得对癌症有利的其他突变。最终，癌细胞摆脱了束缚，通过转移过程扩散到全身。

一些突变是从父母遗传的，一些则是后天获得的。辐射是导致 DNA 突变的原因之一，但是细胞具有修复此类损伤的复杂方式，绝大多数突变都会被消除。但矛盾的是，辐射经常用于治疗癌症。它对活跃生长的细胞特别具有破坏性，但是辐射也会激活免疫系统，这也许可以解释这种癌症疗法有益的原因。某些化学物质也会导致 DNA 突变。加州的 Bruce Ames 和他的团队设计了一种测试，即 Ames 测试，用于检测物质的致突变特性（致癌物），该测试依赖于一种特殊的鼠伤寒沙门氏菌菌株，该菌株经过改造，能够以一种易于监控的方式对诱变剂作出反应。3令人惊讶的是，测试显示，许多常见食物（包括一些天然蔬菜）都含有致突变物质。幸运的是，我们的细胞具有强大的系统来修复这种 DNA 损伤，如果这些系统失效，细胞就会自杀。除非我们运气不好，否则我们体内的 30 万亿个细胞都不会受到大多数化学和物理损伤的影响。然而，不可避免的是，在人的一生中，一些未修复的突变会持续存在，而其他突变则可能由其他因素（如病毒）诱发。

我们的免疫系统能保护我们免受癌症侵害吗？

我已经暗示过，我们的免疫系统有能力检测出任性细胞的改变，但它是否每天都在保护我们免受这种结果的影响仍存在争议。2000 年的一篇有影响力的论文题为“癌症的特征”，总结了一个世纪以来关于癌细胞如何逃避正常对照的研究，分为六类，如下（括号中为解释）： 4

1.它们通过生长因子维持刺激（油门踏板卡住了）。

2.它们对抗增长信号不敏感（刹车不起作用）。

3.它们逃避细胞凋亡（它们顽固地抵抗安乐死）。

4.他们不断分裂（他们无法停止生育）。

5.他们扣押血液供应（他们篡改血液计量仪）。

6.它们会转移（它们会迁移和定居）。

令免疫学家失望的是，该书没有提到癌细胞逃避免疫。十年后的更新版本几乎不情愿地添加了一些新兴特征，现在包括逃避免疫破坏，但警告称，免疫系统在消除肿瘤形成或进展方面所起的作用仍是一个未解决的问题。5

时至今日，免疫力在消除癌症方面的重要性仍值得怀疑。一方面，反对者指出，大多数接受免疫抑制药物治疗的移植患者患癌症的风险并不大。6 另一方面，支持者宣称，这类患者仍然具有一定的免疫力——他们能够监测和消除任何正在发展的癌细胞，而逃脱的癌细胞只是极少数。毕竟，免疫系统的作用是控制细胞的生长，就像它在伤口愈合方面做得很好一样。巨噬细胞甚至可以修复破裂的血管，但伤口愈合后，细胞分裂通常会停止。7在某些方面，肿瘤可能被认为是无法愈合的伤口。8

如果免疫系统确实在人体中寻找癌细胞，它一定有办法识别肿瘤细胞与正常细胞的不同。它们之间有何不同，才能让免疫系统识别并消灭它们？

首先，肿瘤细胞可能表达特定分子，即所谓的肿瘤特异性抗原。肿瘤特异性抗原产生的一种方式是通过修饰其蛋白质。例如，在它们到达细胞表面的过程中，糖分子会附着在糖基化过程中。由于肿瘤细胞的代谢与正常细胞不同，新出现的蛋白质有时会聚集对这些糖的修饰。如果能够识别肿瘤抗原，它们可能会成为癌症疫苗或携带毒素的单克隆抗体的靶标。

肿瘤细胞与正常细胞不同的第二个方面是故意显示警报信号以表明它们受到压力。它尽早消除此类细胞对我们的身体是有利的，因为随着癌症的发展，它会积累更多的遗传变异，并逐渐进化出更多逃避识别的方法。受压细胞表面会显示类似 MHC 的蛋白质，称为 MIC。与传统 MHC 分子不同，MIC 蛋白不会结合肽。它们出现在细胞上只是一面红旗，一个表明细胞受到损害的警报。自然杀伤细胞上的专用受体可以识别 MIC 并巧妙地派遣细胞。不幸的是，一些狡猾的肿瘤通过表达去除 MIC 的酶逃脱了这一过程。顺便说一句，某些病毒使用同样的技巧——从它们藏身的细胞表面去除 MIC，以避免触发警报。

肿瘤细胞被免疫系统识别的第三种方式是通过不适当的表达通常为胚胎发育保留的蛋白质。随着胎儿的发育，它会表达快速分裂所需的蛋白质，这些蛋白质通常不会在成人体内发现，至少不会大量发现。这些蛋白质可以成为攻击性抗体或 T 细胞的宝贵靶点，因为它们不会损害正常的成人组织。

癌症和正常细胞之间的第四种差异虽然微妙，但很重要。肿瘤细胞含有提供生长优势的基因突变，这些基因会产生突变蛋白。因此，T 细胞可能会识别肿瘤细胞，这些肿瘤细胞会呈现与细胞表面 MHC 分子结合的突变蛋白肽。事实上，研究表明，许多肿瘤不再表达 MHC 分子，这是一种让它们逃脱 T 细胞识别的策略。原则上，继续表达 MHC 分子的肿瘤可能会被 T 细胞消灭。

第 8 章所述，MHC 的发现源于给小鼠注射肿瘤的实验，这些肿瘤在动物之间转移时被排斥。令人失望的是，排斥是由于小鼠品系的组织类型不同，当供体小鼠和受体小鼠属于同一近交系时，肿瘤并没有被消除。这对癌症免疫来说是一个挫折，但该领域的巨头之一麦克法兰·伯内特 (Macfarlane Burnet) 并没有气馁，他继续相信细胞的真正作用免疫是为了排斥肿瘤——这一概念称为免疫监视。一些对免疫抑制动物进行的实验确实提供了免疫识别的次要作用的证据，研究证实了这一证据，这些研究表明，肿瘤中含有细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞的患者往往比没有这些细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞的患者有更好的预后。然而，许多对免疫抑制人类和小鼠的仔细研究表明，缺乏 T 细胞或抗体只会导致癌症发病率略有增加。这一确凿证据使许多研究人员相信，适应性免疫与此无关。因此，免疫监视领域几十年来一直不流行。

一些研究人员不顾反对者的反对，试图分离肿瘤特异性 T 细胞并证明它们可以杀死肿瘤细胞。许多肿瘤被 T 细胞包围或浸润，但它们似乎没有效果。就好像肿瘤指示 T 细胞停止工作。为了让我相信这一点，牛津一位魅力非凡的癌症免疫学家，已故的恩佐·塞伦多洛 (Enzo Cerundolo)，在显微镜下向我展示了皮肤癌黑色素瘤的切片。只要稍加训练，就很容易识别肿瘤细胞，因为它们与相邻正常组织的规则排列相比，形成了一个无序而杂乱的团块。在这些肿瘤细胞周围，我看到了 T 细胞，它们可以区分为具有大细胞核的小圆形细胞。“杀手就在门口，”恩佐告诉我，“但他们无能为力。”他想找到将 T 细胞从枷锁中解放出来的方法。已发现肿瘤产生的几种因素以及局部肿瘤环境会抑制 T 细胞。通常，肿瘤也会被调节性 T 细胞浸润，从而削弱任何杀伤反应。9通过在实验室测试中研究肿瘤中的 T 细胞，我们知道它们是强大的杀手，但它们似乎被肿瘤所抑制。

我们如何才能重新激活肿瘤中无能的杀伤性 T 细胞？道格拉斯·费伦在其职业生涯的大部分时间里都在研究这个问题，八十岁的他拥有了只有通过长期经验才能获得的深刻见解。他的想法是，肿瘤会诱使邻近组织产生一种趋化因子，这种趋化因子会覆盖肿瘤细胞并抑制 T 细胞。10他建议使用抗体来阻断这一过程，从而释放 T 细胞来摧毁肿瘤。

其他研究人员决定探索抗癌 T 细胞被训练来识别什么。比利时的 Thierry Boon 领导的团队在偶然观察到小鼠肿瘤细胞系的一些变体被排斥，即使将它们注射到同一品系的小鼠体内，他们也确信 T 细胞能够识别肿瘤。Boon 推断，注射细胞中的一些改变的肽被 T 细胞识别。他的团队花了很多年时间识别这些肽，发现它们与 MHC 分子的凹槽结合，并且它们对癌细胞具有特异性，在正常成体细胞中不存在或很少见。在肿瘤内部和周围招募这种 T 细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，是由美国国家癌症研究所的 Steven Rosenberg 博士率先提出的。11他对癌症治疗的想法是分离 TIL，在实验室中培养它们，然后将它们重新注射到患者体内，换句话说，通过增加清除者的数量来为大自然提供帮助。

疫苗在病毒引发癌症时可能有效，这一事实在一定程度上鼓励了免疫系统在抗击癌症中的作用。在上一章中，我提到了一种针对人乳头瘤病毒 HPV 开发的成功疫苗。1976 年，德国病毒学家 Harald zur Hausen 提出了宫颈癌是由一种与普通疣病原体相关的病毒引起的这一观点，当时，就像许多激进的想法一样，这一观点并未受到重视。两年前，他参加了在佛罗里达举行的一次会议，当时有人宣布与疱疹病毒有关，而不是 HPV，或者至少是某些实验室版本的 HPV。zur Hausen 毫不气馁，澄清了这一混淆。他指出，在大约 100 种不同的病毒版本中，只有某些 HPV 亚型（16 和 18）是罪魁祸首。 12这一发现得到证实后，澳大利亚昆士兰州的一个研究小组最终发现，在女性和男性开始性生活之前接种疫苗可以大大降低宫颈癌的发病率。研究人员花了七年时间设计和测试由病毒样颗粒制成的疫苗，换句话说，这些颗粒是病毒外层的蛋白质，没有 DNA，因此不会引起感染。在这种情况下，疫苗是针对病毒蛋白的，而不是癌症本身。其他一些癌症可能与病毒有关，包括卡波西肉瘤，它是由人类疱疹病毒引起的，这种病毒在艾滋病患者中尤为常见。此外，一些淋巴瘤与爱泼斯坦-巴尔病毒有关。6

如果存在癌症特异性 T 细胞，为什么我们不能接种疫苗来预防最常见的癌症？在没有危险信号的情况下（第 10 章将对此进行解释），新抗原（例如即将变成癌症的细胞中的突变蛋白）可能会诱导耐受性而不是消除。事实上，DNA 测序表明，正常人类细胞通常携带改变蛋白质的突变，而这些细胞不会被免疫系统识别为危险细胞。13大自然提供了一个引人注目的例证，即母亲通常会容忍孩子的“外来”细胞进入血液循环，这种情况被称为微嵌合体。14这种做法的好处尚不清楚，但它们可能有助于抑制对后续怀孕的反应。15在怀孕期间，孩子组织类型的免疫细胞（如果是男孩，很容易被识别为含有 Y 染色体，并表达一些父亲的 MHC 蛋白）可能会转移到母亲体内，并在怀孕后的几十年内在她的血液循环中建立起来。

从所有这些研究中我们可以得出什么结论？免疫系统在消除肿瘤方面是否重要？也许是，但也许它受到了抑制。我们能给它一臂之力吗？

我们可以利用免疫系统来攻击癌症吗？

尽管存在着怀疑的暗流，一些研究人员仍然坚信可以利用免疫的力量和特异性来瞄准和杀死癌细胞。毕竟，免疫系统具有高度特异性和高度破坏性的特性，只要它的导弹——细胞毒性细胞和抗体——能够被激活就好了。我们敢希望研制出一种抗癌疫苗吗？

19 世纪末，纽约的骨外科医生威廉·科利 (William Coley) 发现，几名骨癌患者在遭受细菌感染后奇迹般地康复了。16受此启发，他故意感染患者，以测试他的免疫反应细菌引发癌细胞攻击。科利的成功使他确信他的治疗是有效的，尽管他的两名患者死于他所施予的感染。他的解决方案是使用死细菌的组合，这种疗法被称为科利毒素。然而，其他医生未能重现疫苗的效果，而且与 X 射线照射和化疗等新兴疗法相比，结果难以预测，因此科利毒素失宠了。最近，人们尝试在临床试验中而不是逐案研究毒素，结果好坏参半，但它们继续引起人们的好奇心。科利有什么发现吗？研究人员仍然不确定，但使用某种佐剂刺激对癌症的免疫反应的想法很有吸引力。尽管科利的想法基本上被遗忘了，但最近的研究表明他的直觉可能有一些价值。事实证明，一些肿瘤通常会被细菌和真菌浸润，因此针对这些生物的疫苗接种可能确实会通过激起炎症来提供一些保护。 17、18、19

有一种癌症确实对细菌疗法有反应，这给了我们希望。膀胱癌可以通过向膀胱中注入与结核病疫苗相同的细菌 BCG（即牛分枝杆菌卡介苗）来成功治疗。20这些活细菌会激活膀胱的免疫系统来抵抗癌症。患者可能会出现几天的流感样症状和膀胱灼热感，但这种免疫疗法发挥作用后，这些症状就会消退。BCG 已经伴随我们一百多年了，被认为是安全的。21

除了细菌和真菌侵入癌症之外，有迹象表明，一些癌症含有休眠病毒，这些病毒在被唤醒时会产生新的蛋白质，而这些蛋白质可能是抗体的靶标。我们的 DNA 中很大一部分包含病毒序列，这些病毒在进化过程中整合到我们的 DNA 中，并且大部分保持沉默。一些肿瘤似乎会刺激这些休眠序列中蛋白质的表达，为利用抗体或 T 细胞的新疗法提供靶标。22这些序列通常不会在健康细胞中表达，被称为肿瘤的“暗物质”。

另一种巧妙的方法是使用一种经过改造的“溶瘤”病毒来攻击癌细胞而不伤害正常细胞；重新编码病毒来治愈癌症。这种病毒只有在癌细胞中才能复制和杀死癌细胞。流感、脊髓灰质炎病毒和牛痘（与天花病毒有关）的某些版本可能被改造成无害的，但会感染肿瘤细胞并引起炎症，从而刺激免疫系统攻击病毒和肿瘤。23在禁用阻碍免疫的病毒基因后，如果与检查点抑制（见下文）相结合，这些病毒可能最有效。如果病毒可以直接注射到肿瘤中，这种方法可能会最有效。

其他研究人员对 T 细胞进行了改造，使其更具攻击性地进入癌细胞。为此，研究人员对 DNA 分子进行改造，使其编码已知可与肿瘤上的抗原或 MHC-肽复合物结合的抗体的可变区。该 DNA 分子可以与编码激活 T 细胞的蛋白质的 DNA 和编码使 T 细胞增殖的蛋白质的 DNA 偶联。然后将整个 DNA 组装体引入从患者体内提取并在实验室培养的 T 细胞中。当这些细胞被重新引入同一个体时，这些细胞（称为 CAR-T 细胞，即嵌合抗原受体 T 细胞）被武装起来，当受体特异性地与肿瘤细胞上的目标蛋白结合时，它们就会被激活。自然杀伤细胞也可以以类似的方式被人工靶向以攻击肿瘤。

CAR-T 细胞研究历经三十年才成熟。这些“活体药物”在用于杀死血细胞肿瘤时显示出巨大的前景，但到目前为止，一些最常见的实体组织反应不佳。它们的使用需要高质量的医疗环境以及安全的制造设施。截至 2023 年，每位患者的治疗费用约为 30 万美元。没有一个实验室可以指望掌握所涉及的所有步骤，因此需要团队合作。俗话说“如果你想走得快，一个人走；如果你想走得远，一起走”很贴切。我们还可以加上“永不放弃”，因为即使进展如此缓慢，最终的奖励也是值得的。此外，为 CAR-T 细胞疗法开发的技术已经衍生出其他应用，并且正在考虑将经过修饰的 T 细胞版本用于治疗自身免疫性疾病，在这种情况下，通过对它们进行工程改造降低免疫反应。现代分子生物学使我们能够以拜占庭方式修改 T 细胞、自然杀伤细胞或抗体，重新利用它们，改善自然，即使只是为了完成一项特定的任务。

癌症免疫疗法的其他方法正在出现。如前所述，罗森伯格提出，浸润肿瘤的 T 细胞（TIL）可以在实验室中扩增，然后重新注入患者体内。多年来，这一程序已进一步发展成为一种最复杂的个性化医疗形式。举一个具体的例子，一名患者接受治疗，其肿瘤含有一种名为 KRAS 的基因突变，该基因使细胞具有失控增殖的能力。该突变导致 KRAS 蛋白发生单个氨基酸变化，即 G12D 突变，从而产生一种癌症特异性肽，能够与与 T 细胞受体结合的 MHC 分子结合。在实验室中识别并培养了对含有 G12D 肽的肽具有特异性的 T 细胞。当十亿个这样的 T 细胞被重新注入患者体内时，它们消除了癌症。24

增强肿瘤抗原向免疫系统呈递的其他方法包括将携带肿瘤抗原的抗原呈递细胞（如树突状细胞）引入患者体内。这种方法是分离患者的细胞，在实验室中培养，将肿瘤抗原加载到细胞中，这些细胞会将抗原与 MHC 分子结合，然后将其注射回患者的血液中。有人提出，这些细胞会在脾脏中定居，并将抗原中的肽呈递给辅助 T 细胞和一些杀伤性 T 细胞，从而刺激对肿瘤的特定反应。从理论上讲，这种治疗方法（有几种变体）应该有效，但尚未得到普遍认可。

终于取得突破

所有这些方法都有其优点，但它们都被一种通过释放“刹车”来增强 T 细胞的优雅方法的开发所掩盖——这是恩佐·塞伦多洛一直坚信的。这项突破是使用检查点抑制剂，即阻断 T 细胞“关闭”信号的单克隆抗体。例如，针对受抑制的 T 细胞表面的 CTLA-4 蛋白的单克隆抗体可解除阻碍，使 T 细胞得以发起攻击。最初，黑色素瘤患者对抗体的输注反应最好。临床医生们很兴奋，因为一些患者，甚至是那些晚期转移且所有常规疗法都失败的患者，肿瘤都出现了显著消退，随后健康状况也有所改善。到目前为止，多达一半的病例有反应，有时结果非常惊人，黑色素瘤癌组织像阳光下的雪一样急剧融化。在其他患者中，一些残留肿瘤仍然存在，最终会复发，但预期寿命仍然显著延长。

我们体内的 T 细胞受到限制，从而抑制其活动，这是一个自然过程。例如，在感染过程中，T 细胞被激活，但一旦感染被清除，它们就会被关闭，以避免过度破坏。一些肿瘤利用这些过程并抑制 T 细胞以避免其攻击。或者，T 细胞在长时间受到刺激后会“精疲力竭”，逐渐丧失功能。因此可以理解，检查点疗法偶尔会导致炎症和自身免疫等副作用，这可能是通过增强 T 细胞免疫力所预期的。

人们竞相研究为何只有某些“热”肿瘤（如皮肤和肺肿瘤）对检查点疗法有反应。一般而言，无反应的“冷”肿瘤靶向突变较少，并且可能还进化出关闭对免疫刺激反应的机制。25 通过将检查点抑制剂与其他治疗方法（如放射疗法或溶瘤病毒）相结合，可能可以克服这一限制。T 细胞和抗原呈递细胞表面的 PD-1 和 PD-L1/2 是另一对检查点蛋白，而针对这两对蛋白的抗体则提供了另一种增强 T 细胞对肿瘤反应的方法。

有时，数十年的艰苦努力和微不足道的回报可以带来一线成功，然后进步的速度就会成倍增加。现在，我们尝到了成功的滋味，可以开始公开谈论治愈癌症了。这一切都是通过给予 T 细胞的精准特异性和力量来提供帮助。现在免疫疗法令人兴奋癌症临床医生想知道它是否可以用作预防措施。携带 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的女性容易患乳腺癌，研究人员发现，在 BRCA 突变携带者患癌之前，她们的乳腺组织中存在“耗尽的”T 细胞。26可以为这些女性提供免疫疗法作为预防乳腺癌发展的早期干预措施。

值得注意的是，检查点疗法对一些正在接受抗生素治疗的癌症患者效果不佳，因为这些抗生素会损害其天然细菌。27如果小鼠接受对疗法反应良好的患者的肠道微生物群移植，它们就会对专为小鼠设计的类似疗法产生更强烈的反应。给无反应小鼠补充某些菌株的细菌也可以恢复它们对检查点抑制剂疗法的反应。这种效果可以追溯到小鼠肿瘤中浸润的特定 T 细胞亚群。这些实验表明，免疫系统和微生物群之间的相互作用对于这些疗法和其他疗法都很重要，人们正在努力寻找产生有益效果的细菌。

检查点疗法的成功启发了研究人员去探索如何利用免疫力。如果只关注已知的适应性免疫模式（根据从疫苗接种和移植中获得的规则制定），我们可能会忽略一些东西。也许我们把重点放在了我们最了解的那些 T 细胞上，而这些 T 细胞具有 MHC 分子和肽的受体，这让我们找错了方向。免疫宝库中还有其他珍宝，包括不以众所周知的经典 MHC 分子为目标的其他类型的 T 细胞。28、29其中一种类型是非常规的伽马德尔塔 ( γδ ) T 细胞，它们一直处于更知名的 T 细胞的阴影之下。它们的作用尚不清楚，尽管它们的发现者、确定抗体基因结构的诺贝尔奖获得者利根川进 (Susumu Tonegawa) 预测它们将参与免疫的一个全新方面。30它们的功能之一可能是检测应激细胞，一些 γδ T 细胞擅长攻击不再表达 MHC I 类分子的肿瘤细胞。 31当我们深入研究这些细胞的稀有亚群时，我们发现一些细胞（通常只有百分之几）具有一组不会发生重排的受体（如第 7 章所述），人们认为这些细胞可能对抗癌症有用。32

免疫系统并不总是具有保护作用

因此，至少在我们自然生命过程中，免疫系统在预防癌症方面有多有效尚无定论。但事实证明，人工增强其抗癌能力和特异性是有效的，如果进一步调整，有望治疗其他顽固癌症。

这些都是积极的，但如果我们不提及免疫力如何既能解决癌症问题，又能同时抑制和促进癌症的发展，那么我们就太疏忽了。对小鼠癌症的研究表明，适应性免疫力无法控制癌症，可能导致最具侵袭性的肿瘤细胞存活下来。33鲁道夫·菲尔绍(Rudolf Virchow) 认为炎症过程本身可能导致癌症，他也许是对的（第 5 章）。我们知道，无论什么原因，慢性炎症都会增加患癌症的风险。例如，肝炎可能导致肝癌，从石棉纤维到肺间皮瘤的炎症也可能导致肝癌。当组织中的流氓细胞失控生长时，它们会吸引其他炎症细胞，如巨噬细胞和粒细胞，这些细胞会分泌细胞因子，促使毛细血管生长，为肿瘤提供氧气和其他营养物质。炎症为新生的肿瘤细胞提供了“肥料”，没有它，它们就会枯萎。我们可以通过避免慢性炎症来预防癌症吗？虽然这看起来不太可能，但每天服用少量阿司匹林，通过抑制炎症，被推荐作为癌症预防剂。不幸的是，它对老年人可能产生相反的效果，一项针对 19,000 名 70 岁以上健康人的临床试验表明。34

空气污染物引起的炎症可能部分解释了从未吸烟的人患肺癌的原因。伦敦查尔斯·斯旺顿领导的一个研究小组发现，一种名为 PM 2.5 的污染物不会引起突变，但它会唤醒肺部携带随着年龄的增长，癌症突变自然发生。同样，通过阻断炎症，我们可以预防癌症的形成。35

根据悉达多·穆克吉 (Siddhartha Mukherjee) 的癌症传记36 ，癌症是万病之王，一个多世纪以来，它一直吸引着成千上万的才华横溢的研究人员。他在书的结尾指出，问题不在于我们是否会在一生中遇到这种不治之症，而在于何时。讽刺的是，当我们努力追求长生不老或至少长寿时，我们死于癌症的几率却增加了。不久，我们将看到，帮助我们延长寿命的策略需要免疫系统与之匹配。下一章揭示，延长寿命可能需要同时保持我们的免疫力年轻。

* 通常为 50–100 个部门。

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投降

老化的免疫系统

在儿童时期，我们的免疫系统尚未发育成熟，因此很容易受到感染。随着年龄的增长，我们可以期待健康的中年生活，但随着我们步入老年，由于防御能力下降，我们越来越容易生病。此外，不适当的炎症也可能成为一个问题。最终，我们的防御系统会失效，即使是轻微的感染也可能夺走我们的生命。我们能否依靠免疫系统延长我们的健康寿命和健康寿命？

婴儿受到母亲在怀孕期间穿过胎盘的抗体以及在出生后最初几个月从母乳中获得的抗体的保护。这些抗体可以在一定程度上抵御母亲以前可能接触过的细菌，但任何未能通过这些方式抑制的感染对婴儿来说都是新感染，因为婴儿正进入一个免疫系统尚未成熟的脆弱时期。2020 年，超过 250 万儿童在出生后的前 28 天内死亡，主要死于感染。为什么婴儿的免疫系统反应不强烈？一种观点认为，婴儿的免疫系统被主动抑制，以避免细菌感染可能引起的破坏性炎症。1在度过关键的最初几个月后，婴儿会建立自己的记忆 B 细胞和 T 细胞池，这些细胞可以防止常见病原体的再次感染。

随着年龄的增长，我们通常会保持健康和活力的稳定状态，直到生育年龄，之后我们的身体和精神能力会在漫长的衰退过程中逐渐衰退，其一生的轨迹就像自行车场馆头盔的形状。然后，在 70 岁左右时，我们大多数人会更容易患上关节炎、胸部感染、癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病，以及新冠病毒等传染病，所有这些疾病都与我们的免疫力有关。2这就像我们天生就具有衰老的倾向，人为地限制了我们的使用寿命。富裕国家的许多常见疾病现在都是衰老的结果，对许多人来说，最终是感染夺走了我们的生命。我们对疾病的防御能力是如何以及为何会放弃我们？

什么是衰老？

人们认为，衰老是由一种预先设定在不同物种身上的机制决定的；加拉帕戈斯象龟的寿命为 90 年，而老鼠的寿命不到 4 年。一种理论认为，作为其他动物的猎物的物种（例如老鼠）在生命早期投入了大量精力以达到性成熟，这不利于它们的长期生存。相比之下，天敌较少的动物则倾向于玩生物的长期游戏。对于像我们这样的“照顾”物种来说尤其如此，祖父母参与抚养孩子。根据这一理论，衰老不仅仅是细胞和器官磨损的问题。3 相反，衰老是繁殖和养育子孙后代的能力与成为稀缺资源的负担之间权衡的结果。

科学家们正在就衰老的构成达成共识，衰老是一系列生物事件的标志。3、4 这一共识的核心是衰老细胞，它们不再能够分裂。损伤的累积会导致此类细胞的积累，这些细胞不会死亡，但随着它们的堆积，它们不仅会导致皮肤皱纹，还会导致骨质疏松症，并引发炎症。当我们年轻时，衰老细胞会被免疫系统主动清除，但随着它们在生命后期增殖，衰老系统清除它们的能力会下降。衰老细胞会产生一种名为 PD-L1 的蛋白质，这种蛋白质会使 T 细胞杀死它们的企图化为泡影。5顺便说一句，癌细胞也倾向于表达 PD-L1 以逃避 T 细胞，正如我们在上一篇文章中看到的那样基于阻断 PD-L1 的现代癌症疗法也可能用于抗衰老治疗。5

我们还可以假设衰老是 DNA 突变积累的结果，有证据表明 DNA 损伤与衰老密切相关。6与此相反，有人认为，实验小鼠中 DNA 突变的出现似乎不会过早衰老，而且，无论如何，所有哺乳动物在其不同寿命中积累的基因组突变比例大致相同。DNA 化学修饰模式的变化，即表观遗传改变，也可能对衰老产生影响。事实上，DNA 甲基化的程度——所谓的“表观遗传时钟”——可以准确预测某人的年龄。端粒缩短，即每次细胞分裂时染色体末端逐渐磨损，也与衰老有关。我们可以通过将端粒缩短与 DNA 甲基化和其他分子特征相结合来相当准确地测量“生物年龄”（而不是年龄）。

基因直接参与生物衰老的一个线索是，罕见的基因变异会导致衰老加速，这种情况就是狄更斯《荒凉山庄》中斯莫尔韦德一家的原型。7同样，一些基因变异可以延长实验动物的衰老时间。实验室中可以选择一种生活在土壤中的线虫，即秀丽隐杆线虫的突变体，它们的寿命比平均寿命长得多。8单个基因 Daf-2 的突变可以使蠕虫的寿命翻倍，该基因被提议诱导抗菌功能的表达。9果蝇的相关基因突变也可以延长其寿命。在这种情况下，可以看到果蝇在实验室密封玻璃管中的食物山上憔悴不堪，尽管食物诱人，但突变果蝇摄入的热量却比正常果蝇少，突变蠕虫也是如此，这说明摄入更少的热量可以促进长寿和苗条的寿命。与此一致，Daf-2基因家族的主要功能与营养感应有关。

这些实验传达出一个简单而深刻的信息：禁食可以延长生物的寿命。如果我们接受这个事实，那么一个简单的方法延长健康寿命的方法可能是少吃。 *持续禁食可以延长寿命，这一点已在多项动物实验中得到证实，尽管对寿命与我们相似的恒河猴进行的实验效果不大。尽管如此，这些发现还是激励人们在自己身上尝试这种实验。现在说这种策略是否适用于所有人还为时过早。

为什么少吃（即限制热量）可以延长寿命？其机制是什么？Jan Hoeijmakers 认为，答案可能来自对人体修复 DNA 方式的研究。10他指出，每个细胞每天都会在其 DNA 中发现数十万个断裂。蛋白质组专门用于修复损伤，但并非每个断裂都能修复，并且由于基因无法转录并翻译成蛋白质，细胞和组织会随着时间的推移而受到损害。基因的长度各不相同，长基因更容易在其长度的某个地方积累突变和断裂，导致蛋白质失衡，而短基因则不然。11 Hoeijmakers提出，热量限制将新陈代谢转变为“生存模式”，允许 DNA 修复，从而有利于更公平的蛋白质平衡，并有效地增强细胞和器官的维护。

除了持续感到饥饿之外，禁食还有其他坏处吗？纽约西奈山的一个研究小组发现，不吃饭实际上可能在短期内对免疫力不利。与一组醒来后立即进食的老鼠相比，那些不吃早餐的老鼠在几个小时后血液循环中对抗感染的白细胞单核细胞要少得多，导致炎症激增。12单核细胞撤退到骨髓，当再次进食时又涌回血液中，导致炎症加剧。如果禁食会触发大脑中的应激反应，而大脑控制着血液和骨髓之间的单核细胞交换，那么这项研究或许可以解释为什么我们会感到“饥饿”（饥饿时会生气）。

不禁食也能延长寿命吗？

自从吉尔伽美什被派到海底寻找灵丹妙药，不幸在尝到之前就被蛇吃掉了，从那以后，人们就梦想着研制出长生不老药。 *一颗延缓衰老的药丸，一颗青春永驻的药丸，是一个激发人们想象力的梦想。一些候选的“抗衰老”药物在一定程度上有效，至少在老鼠身上是这样。 13恢复细胞活力的一个简单方法是添加一些因子来关闭表观遗传修饰，从而将它们转化为干细胞，换句话说，诱使它们通过暂时转变为胚胎状态重新开始。 14当这些因子注射到老鼠体内时，它们会重新编程细胞并延长寿命。然而，我们距离在人类身上使用这种治疗方法还有很长的路要走，而且担心它们可能会增加患癌症的风险。 15

二甲双胍因被发现可以减轻体重和减少食欲而登上头条新闻，这可能会延长寿命。16一类新兴的杀死衰老细胞的药物，即所谓的衰老细胞清除剂，提供了进一步的合理方法。17、18在小鼠实验中，衰老细胞清除剂可以预防或减少大多数与年龄相关的疾病，目前它们正在进行人体试验。19其他研究表明，携带降低细胞蛋白质制造机制活性基因的人往往寿命更长。与此相符的是，用于预防器官移植排斥的雷帕霉素等药物通过降低蛋白质合成活性来调节免疫系统。20研究发现，小分子牛磺酸可以延长实验室小鼠的寿命。服用牛磺酸的小鼠不仅寿命更长，而且在力量、记忆力和协调性等衰老特征方面也有所改善。21牛磺酸在红肉中含量丰富，作为膳食补充剂销售；然而，其作用机制尚不清楚，其益处有待进行适当的试验。哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱 (David Sinclair) 推崇白藜芦醇，这种化学物质在红酒和巧克力中非常常见。22不幸的是，缺乏确凿的证据证明其益处，但据说辛克莱每天早上服用白藜芦醇和二甲双胍，加上一些其他补充剂，并进行间歇性禁食。

尽管大肆宣传，富有的企业家也投入了大量资金，将衰老视为一种可治愈疾病的尝试并没有得到主流认可，尽管想法有很多。23留着大胡子的 ZZ Top 会钦佩的科学家——奥布里·大卫·尼古拉斯·贾斯珀·德格雷——于 2007 年与人合作撰写了《终结衰老》 。他认为衰老是由于线粒体（菱形细胞电池）的累积损伤造成的。 *德格雷提出，避免被高反应性破坏性原子（称为自由基）轰击的一种方法是在细胞核中保留线粒体的备份，就像重新加载损坏的计算机程序一样。他还声称，第一个活到 1000 岁的人已经活着，但矛盾的是，很少有人能亲眼见证他。一种避免死亡的奇怪方法是，在你死后，将你的头（花费 80,000 美元）或整个身体（花费 200,000 美元）冷冻在液氮中，希望技术能够足够进步，以便克隆你自己。通过这种方式，你可能会获得永生，但正如人们所说，生活有它的问题，这些问题不会因为你休假而消失。例如，当你最终获得好处时，你可能会收到一张巨额账单，考虑到你可能要等 50 年才能复活，光是利息就可能让人难以承受。提供人体冷冻服务的公司 ALCOR（以北斗七星中一颗暗淡的恒星命名）冷冻了劳伦斯·皮尔格拉姆的头部，而根据他的家人的说法，他应该接受更昂贵的全身体验：据报道，他的儿子库尔特曾说：“你不能把汉堡包变成一头牛。”如果我们相信这份报告，那么关于他是否拖欠每月保险费的争议就愈演愈烈。双方律师都对此给予了高度关注。24

健康老龄化和免疫

免疫系统与这些影响寿命的尝试有什么关系？首先，除非我们能预防伴随衰老而来的疾病，否则这些尝试就没有什么价值。25免疫系统会随着年龄的增长而变得不那么高效，这一概念称为免疫衰老。在发现胸腺对 T 细胞教育至关重要之后，人们震惊地发现胸腺的大小和功能都在下降，甚至在我们离开学校之前就开始了。65 岁以上的人胸腺功能所剩无几。因此，我们产生的新的、幼稚的 T 细胞就会减少。老年人 T 细胞活性的降低在实验室中很容易得到证实， 26这导致人们认为老年人无法清除衰老细胞，因为他们的 T 细胞（适应性免疫系统的支柱）受到了破坏。

等等，你可能会说，难道我们到了 80 多岁，仍然会对新的感染和疫苗产生反应，所以一定还留有一些胸腺吗？确实如此，但随着年龄的增长，我们越来越依赖在巅峰时期形成的记忆 T 细胞。要直观地了解其工作原理，我们必须重新思考 T 细胞受体的功能。最初，免疫学家认为每个 T 细胞都针对一个目标抗原，即特定的肽。但如果是这样的话，一个人肯定没有足够的 T 细胞来看到宇宙中所有可能的抗原！牛津研究员唐·梅森 (Don Mason) 在 1998 年的一篇论文中指出了这一点，当时人们并没有意识到这一重要性，但后来证明这是有先见之明的。27梅森认为 T 细胞具有交叉反应性；任何单个 T 细胞都可能识别数百万种抗原（如 MHC 分子中的肽），只要它不识别任何自身抗原。因此，一旦你拥有一批交叉反应性 T 细胞，只要那些与自身相互作用的 T 细胞被清除，其中许多细胞将对来自病原体的多种抗原有用。当实验室开发出高通量方法来测量单个 T 细胞上的受体识别多少肽时，这一想法就成为可能。答案确实是数百万。28因此，在胸腺衰退之前留下一套完整的 T 细胞应该能让我们很好地应对任何出现的病原体——既然可以使用久经沙场的后备力量，为什么要依赖新兵呢？

另一个问题是，随着 T 细胞的衰老，它们的能量代谢会下降。年轻人拥有大量新鲜的 T 细胞，而不是那些疲惫或已经编程的 T 细胞，后者往往会积累受损的线粒体。为了证明这一点，巧妙的实验涉及对影响线粒体功能的基因进行离散改变，但仅限于 T 细胞。拥有这些懒散的 T 细胞的老鼠会早逝，并患有心力衰竭、心血管问题、肌肉萎缩和认知能力下降——与我们随着年龄增长而出现的情况类似——此外，它们还更容易感染、对疫苗接种的反应降低、伤口愈合不良。为了证实 T 细胞是造成这些重大影响的原因，可以通过将这些老的 T 细胞转移到健康的受体体内来诱导虚弱和衰老。29这些实验表明，我们可能能够使用促进线粒体的药物来增强我们的 T 细胞。事实上，减少卡路里的饮食至少在一定程度上可以通过影响 T 细胞代谢来发挥作用。

一些慢性病毒负责扩大和耗尽 T 细胞克隆。以这种方式占据大量免疫带宽的病毒是巨细胞病毒 (CMV)，它编码了大量基因，专门用于阻止免疫系统将其清除。一旦我们被感染，短暂的免疫反应之后，CMV 就会在我们的细胞中持续存在。病毒蛋白在潜入细胞并再次进入细胞时周期性产生，足以不断刺激 T 细胞。在富裕国家，我们中有超过一半的人感染了 CMV，在较贫穷的国家，感染率几乎上升到每个人。大多数感染者只遭受轻微后果，但有人怀疑 CMV 可能不是那么温和，因为它吸收了太多的 T 细胞活性。30或者，CMV 可能会通过放置一组有利的 T 细胞来帮助我们。事实上，对小鼠版本的 CMV 的实验发现，年长的老鼠（感染了慢性小鼠版本的 CMV 感染）在受到无关生物感染的挑战时反应有所改善。 31我们大多数人还携带另一种持久性病毒，即爱泼斯坦-巴尔病毒，这种病毒会导致单核细胞增多症，并与某些癌症有关。我们还可能携带水痘带状疱疹病毒，这是水痘的病因。当我们年轻时，水痘病毒受到强大的免疫系统的控制，但在老年人中，病毒可能会再次爆发，导致使人衰弱的感染，即带状疱疹。我们确实不知道这些慢性病毒对我们有多大的危害或益处（但请参见下文与认知能力下降的关系）。

在所有疾病中，新冠肺炎疫情是年轻人和老年人易感性差异最大的一次。感染 SARS-CoV-2 的婴儿中，不到百万分之一死亡，而 80 岁以上的人中，死亡率为六分之一。造成这种年龄差异的根本原因，以及为什么肥胖、糖尿病、高血压和心血管疾病患者的病情似乎更为严重，令人费解。然而，一项大型研究发现，患上严重新冠肺炎的人的生物年龄往往比实际年龄大 10 至 14 岁。32因此，老年人和其他疾病患者的病情更严重可能是因为他们的免疫系统更老。

随着年龄增长，T 细胞的衰退并不只发生在 T 细胞上。巨噬细胞（梅契尼科夫细胞，负责吸收碎屑）也与此有关，但矛盾的是，这并不是因为它们缺乏活性。相反，随着巨噬细胞的衰老，它们可能无法关闭，变得过于贪婪，并被死亡和濒死细胞以及堵塞血管的脂肪颗粒堵塞，从而导致动脉粥样硬化。动脉的分支点特别容易积聚脂肪团块，引发炎症并困住巨噬细胞，而巨噬细胞会成为问题的一部分，而不是解决方案。碎屑会堵塞血管，阻碍伤口愈合，增加感染的可能性。

寻找机制来解释免疫衰老和炎症如何使我们更容易受到感染，这一研究由来已久。巨噬细胞的发现者埃利·梅契尼科夫在年老时并不想放弃研究，他意识到“人越接近死亡，就越珍惜生命”。33他是衰老直接由感染引起的早期支持者，他认为衰老是可以治愈的，如果我们一直没有疾病，正常的寿命将超过一百岁——这是一种非常现代的观点。他的想法被媒体采纳，他与媒体的关系类似于一位现任媒体人物。《纽约时报》称他为“乐观的使徒”。他提出，衰老是由大肠中的毒素促进的，这些毒素是细菌产生的废物，对身体有害。受大型动物寿命比人类更长这一规则的启发，他提出了“乐观主义的使徒”。亚里士多德指出，结肠越长，寿命越短。为了减轻肠道毒素的影响，他成为了一个臭名昭著的洁癖者，不吃生食，饮料也要过滤。然而，他认为喝发酵牛奶和酸奶（后来才发现含有有益的乳酸杆菌）可以减少泥土中的细菌对生食的有害影响。他的影响力如此之大，以至于在 1904 年 6 月 8 日在巴黎向法国农学家协会发表演讲后，乳酸杆菌培养物制成的片剂和粉末在欧洲和美国迅速销售。问问任何百岁老人他们的好运归功于什么，他们通常会回答是食物或饮料，尽管直到十年前，很少有人会提到活酸奶。梅契尼科夫花了一百年的时间才被证明乳酸杆菌有益，尽管他的观点是错误的。他于 1916 年 7 月 15 日去世，享年 71 岁。肠道影响免疫力的怀疑当然并不新鲜，但我们不得不等待一个世纪才意识到微生物组的深远影响。一些实验表明，年轻的无菌小鼠在吃老老鼠的粪便时会以某种方式衰老得更快。（这并不难安排——如果把它们放在一个笼子里，它们会自愿这样做。）相反，老老鼠从年轻老鼠的粪便中受益。34

无论免疫力下降是由于 T 细胞、巨噬细胞还是其他机制引起的，这种影响通常被称为炎症老化。当没有明显感染时，免疫系统会释放炎症细胞因子，如 TNF 和 IL-6——点火钥匙已关闭，但引擎仍在运转。慢性炎症不但无益，反而充当烟幕弹，使疫苗效果降低，并促进心血管、神经退行性疾病、自身免疫、骨骼和代谢疾病。

我们可以做一个简单的事情来延缓免疫力随着年龄增长而下降，那就是骑自行车。伯明翰大学炎症和衰老研究所所长珍妮特·洛德教授表示，年龄在 55 岁至 79 岁之间的 84 名男性和 41 名女性定期骑自行车的人表现出免疫衰老的减少迹象。35他们胸腺产生的新 T 细胞更像 20 岁年轻人，其他免疫力下降的迹象也有限。当然，这不仅仅是骑自行车能带来这些好处，但任何一种习惯性运动都无法与之相比。在另一项研究中，在大约 25 年的时间里保持合理体力活动的老年男性在接种流感疫苗后产生的抗体比久坐不动的男性更多。这些发现证实，随着年龄的增长，免疫力下降并非不可避免。36当然，运动对我们有好处并不是新闻，尽管我们大多数人更喜欢坐车，而不是听从公元前 400 年希波克拉底的建议，即步行是最好的药物。

为什么体育锻炼能提高我们的免疫力？我们知道，活跃的骨骼肌会产生抗炎细胞因子，而当我们不活动时，这种保护作用就会消失。此外，如前所述，淋巴液的流动依赖于运动：这也是住院病人在手术后尽快下床休息的一个很好的理由。然而，任何自然活动（如睡眠或进食）的影响都受到许多其他变量的影响。我们都知道一些健康的退休老人声称他们从未做过任何运动，还有一些二十多岁的年轻人在健身房过度锻炼并生病——活动过多，免疫系统可能会缺乏能量。但将大量活跃的老年人与久坐不动的同龄人进行比较，可以发现先天性和适应性免疫方面都有可衡量的益处。骑自行车、公园跑步和马拉松的流行表明，我们中的许多人都认真对待体育锻炼，一些开明的医生除了建议健康饮食外，还开出体育锻炼的处方，而不是依赖药物治疗。

失智

药物、保持身体健康或禁食带来的任何延长寿命的回报都可能因痴呆症的发作而残酷地抵消。这让多达三分之一的老年人及其家人越来越担心。但随着我们发现免疫力和大脑随着年龄增长而退化之间的相互联系，人们希望免疫系统能够拯救他们。

基因研究已经确定了免疫系统基因的变异会增加患阿尔茨海默病的风险，其中一些基因编码可能成为治疗药物或单克隆抗体靶向的蛋白质。大脑中一种可能导致认知能力下降的蛋白质是 β-淀粉样蛋白，它会形成大量粘稠的细胞碎片沉积物，称为斑块。另一种蛋白质是 tau，它会形成扭曲的纤维，称为神经原纤维缠结。β-淀粉样蛋白的沉积发生在症状出现前几十年。它本身可能不会导致认知能力下降，但它可以加速 tau 缠结，表明这两种分子都与聚集和疾病有关。既然疫苗接种可以摧毁和清除传染性生物，那么它是否也可用于清除碎片？为了测试这一点，为了模拟阿尔茨海默氏症，表达 β-淀粉样蛋白和 tau 的人类基因的小鼠接种了这些蛋白质的疫苗。这些小鼠产生的抗体可以缩小缠结蛋白质的大小37 ，与未接种疫苗的小鼠相比，它们表现出的症状更少。

临床试验表明，直接注射单克隆抗体比接种疫苗更能有效清除 β-淀粉样蛋白沉积物。这些药物似乎可以减缓患者的认知能力下降，尤其是在疾病进展早期进行治疗的情况下。报纸头条称这些发现是治疗阿尔茨海默病的“转折点”，但必须权衡抗体的微小效果与治疗对某些患者的不良影响及其成本效益。38

某些退化可能是由于某种类型的 T 细胞过度积累而导致的，这种 T 细胞会产生干扰素，从而引发破坏性的炎症连锁反应，并导致神经元之间的连接丧失。39有趣的是，这种随年龄增长而出现的病理效应可能反映了早期生命中一种重要现象的适应不良，即随着我们的学习，神经元之间的连接会被修剪或修改。40这些发现表明，我们可能能够通过制造药物来阻止干扰素等炎症分子进入大脑，从而干扰与年龄相关的退化。第 21 章将对此进行更多介绍。

病毒与神经退化有关吗？对于我们大多数人来说，疱疹病毒感染引起的唇疱疹只是一种刺激，但单纯疱疹病毒-1 (HSV-1) 却有更黑暗的一面。有时，它会到达大脑，引起一种脑炎，一些研究人员这表明这可能导致阿尔茨海默病。41、42此外， Epstein-Barr 病毒和其他病毒因其在痴呆症中的潜在作用而受到关注。例如，感染巨细胞病毒的小鼠会加速认知能力下降。这可能归因于进入大脑海马区的 T 细胞，该区域与记忆和学习有关，这表明抗病毒或抗炎药物可能提供有益的治疗方法。

帕金森病是一种令人不安的疾病，由中脑部分神经元的损失引起，导致多巴胺的损失，而多巴胺是一种控制身体运动和许多其他功能所必需的化学物质。一些 MHC 基因的遗传变异在患者中更为普遍，这表明免疫系统在这种疾病中发挥了作用。43受影响的脑细胞含有一种称为 α-突触核蛋白的变异蛋白质沉积物，这种蛋白质会触发 T 细胞的免疫反应，这种反应在帕金森病患者中更为强烈，可能导致神经元死亡和症状恶化。44这种毁灭性的疾病很难在实验室中进行研究，但缺乏产生多巴胺的神经元的基因工程小鼠提供了一种实验模型，可以在该模型中跟踪免疫系统对这种疾病的影响。45

最后，我们的微生物群是否会通过影响免疫系统来影响神经系统疾病？肠道和大脑不仅通过神经元和激素相互沟通，还通过免疫系统相互沟通，因此肠道微生物的组成可能会对许多疾病产生影响，从肌痛性脑脊髓炎 (ME)、神经系统疾病和慢性疼痛，到衰老本身。46通过肠脑通讯高速公路干扰神经元健康是一个新兴的研究领域， 47、48也是印度数千年来实践的阿育吠陀医学的一个重要特征。49 事实上，粪便微生物群移植早在 4 世纪就已用于中医，当时黄汤 ( sic )被用于治疗食物中毒，如今这些移植已成为艰难梭菌感染的标准治疗方法。现代疗法以胶囊的形式以可口的方式提供。46随着年龄的增长，两性在肠道微生物群方面存在差异。易患大多数慢性疾病。 *自闭症、注意力缺陷多动症、早发性精神分裂症和帕金森病在男性中更常见，而女性则更容易患焦虑症、抑郁症、神经性厌食症、阿尔茨海默病和多发性硬化症。对此的一个解释是，性别差异影响我们肠道微生物的复杂性和多样性，反过来，肠道微生物影响我们性类固醇激素的产生，但目前还没有确凿的证据支持这一观点。

老兵永不死，他们的记忆永存。 †这可能是免疫力的合适墓志铭，尽管最终我们所有人的免疫记忆都会逐渐消失。如果我们能找到恢复免疫力的方法，谁知道我们能活多久。正如我们将在第 17 章中看到的那样，改善自然是困难的，一旦我们过了黄金时期，我们可能只能在提高免疫力方面取得有限的进展。

* 根据《穷理查年鉴》 ，1737 年本杰明·富兰克林超越了他的时代，提出了“要想长寿，就少吃饭”。

* 吉尔伽美什史诗（公元前2150-1400 年），美索不达米亚。

* 1956 年，丹汉·哈曼 (Denham Harman) 提出了细胞累积损伤是由一种名为自由基的不稳定原子造成的观点。

* 有趣的是，许多物种的雌性比雄性更能抵抗感染，但它们也更容易患上自身免疫性疾病。

† 事实上，一首古老的民谣歌曲中有这样一句歌词：“老兵不死，他们只是逐渐凋零”。

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创新策略

获取新型防御基因

在整个进化过程中，我们的免疫系统从未停滞不前。一些增强免疫防御能力的基因是从其他物种转移而来的，包括来自其他原始人类（如尼安德特人）的抗性基因。由于 MHC 基因对抗击疾病至关重要，因此它们通过交换序列片段进行创新，以最大限度地提高其多样性，从而领先传染性微生物一步。

微生物比其他物种具有优势，因为它们能够快速变异，从而克服免疫防御。宿主物种，比如我们，在整个进化过程中都对这些威胁做出了反应。我们从其他物种获得的某些版本的抗性基因，以及其他一些基因，如 MHC 基因，具有确保种群内多样性的机制，从而为病原体的传播提供了多重障碍。在这里，我们将首先研究病毒如何通过捕获基因获得优势，然后再展示我们的祖先也这样做过。

病毒窃取基因

直到几十年前，生物体交换核酸序列的前景还未引起主流关注。但一种癌症病毒捕获了与我们类似的 DNA 序列，这一观点在一夜之间被彻底改变。1 20世纪 80 年代之前，测序找到单个蛋白质的序列是一项重大成就，而主要的公共数据库只包含 310 种独特蛋白质的序列。加利福尼亚州一位名叫 Russ Doolittle 的有进取心的爱好者，通过从科学文献中收集任何新的序列，建立了自己的简易数据库。他慷慨地将他的数据库提供给其他人，包括伦敦一家癌症研究所的研究员 Mike Waterfield，他把一盘磁带寄给了其他人。当 Waterfield 将他最新的一种名为血小板衍生生长因子 (PDGF) 的蛋白质序列与 Doolittle 数据库中的序列进行比较时，他惊讶地发现，该序列与一种导致肿瘤的猴子病毒——猿猴肉瘤病毒的基因几乎完全匹配。其含义立即显而易见：该病毒已经占用了与灵长类动物基因相关的序列来控制细胞生长。它没有费心发明一种新的生长因子，而是简单地捕获了一个宿主版本并利用它来使其寄生的细胞不受控制地生长。Waterfield 知道，其他实验室得出同样的结论只是时间问题。事实上，一家美国实验室刚刚在美国顶级期刊《科学》上发表了一篇关于 PDGF 序列的论文，但他们尚未注意到这一匹配。他根据这一发现起草了一份论文，然后飞往希腊罗得岛度过一个预先计划好的假期。

与此同时，周六早上，杜立特正在放松，他把美国的 PDGF 序列输入数据库，立即发现了匹配。他想：“不知道还有没有人知道这个？”他告诉了美国同事他的发现，并开始在《科学》杂志上发表文章。碰巧旧金山有一个大型会议，蛋白质测序团队的一名成员问杜立特是否介意在会上提及这一发现。杜立特非常慷慨地同意了，他没有想到在挤满人的礼堂里发表演讲后，媒体会如此狂热。纸上的一个短字母序列与另一个短序列几乎匹配，现在看来是如此微不足道，但对当时的研究人员来说，这和翻译罗塞塔石碑一样重要。沃特菲尔德的一位合作者参加了旧金山的会议。他立即打电话给伦敦的实验室，被告知沃特菲尔德正在希腊的海滩上。一封电报如期而至实验室接到指示，将沃特菲尔德桌上的论文草稿提交给《科学》杂志的英国竞争对手《自然》。人们寄予厚望，两篇论文在一周内相继发表。现已停刊的《世界新闻报》以离奇故事闻名，该报刊登了这样的标题：“癌症疫苗即将问世”。

事实上，我们现在意识到，自然界中充满了获得新核酸序列的生物体。人们对基因工程和在植物和动物之间人工转移基因感到十分担忧，但基因转移是自然发生的，即使在完全不相关的物种之间也是如此。例如，聪明的土壤细菌农杆菌通过一个微小的伤口将其部分 DNA 转移到植物中。2来自细菌的基因随后指示植物制造激素，这些激素会导致肿瘤样生长，这种生长被称为瘿，这是一种生产细菌生长所需的重要氮源——冠瘿碱的工厂。更近一点，免疫球蛋白基因重排的基础，即适应性免疫反应的基石，使我们能够产生数万亿种不同的抗体，这是由于 5 亿多年前我们的祖先从另一个物种获得了 RAG 基因（见第 6 章）。

现在许多病毒都已测序，很明显它们特别擅长从宿主那里窃取基因并利用它们为自己谋利。基因是生命的软件。通过窃取一段新的核酸序列，单个、看不见的病毒粒子可以将其影响传播到全世界。除了拾取基因使细胞生长得更快之外，一些病毒还会收集基因，用作一种逃避免疫的伪装。大型病毒是多产的借用者；疱疹病毒（引起唇疱疹的那种）和痘病毒（如导致天花的病毒）拥有大量宿主基因，这些基因在每一步都阻断宿主的免疫防御，其中大多数基因已被修改以使病毒受益。包括艾滋病病毒 HIV 在内的几种病毒产生的分子是由一种名为 CD59 的宿主蛋白重塑而成，这种蛋白通常保护细胞免受补体的攻击。病毒巧妙地将 CD59 整合到自己的包膜中，从而保护自己免受攻击。疱疹病毒还会产生受体，使抗体相对于细胞表面颠倒过来，阻止它们清除受感染的细胞。干扰素和细胞因子的功能最容易被痘病毒破坏。巨细胞病毒最喜欢使用的伎俩是利用偷来的基因来精心设计宿主 MHC 蛋白的版本，从而诱使宿主的杀伤细胞不活动。我们大多数人都感染了这些擅长躲避免疫系统的大型病毒。不激活免疫系统的后果之一是，它们通常对我们伤害不大，而且可以被容忍。

如今，高中生只需用智能手机在几秒钟内就能搜索到包含数十亿个序列的公共数据库。摩尔定律指出，计算机的处理能力每两年就会翻一番。自 20 世纪 80 年代以来，已知蛋白质序列的数量以更快的速度翻一番（每 18 个月一次），因为从基因的 DNA 序列推断蛋白质序列变得轻而易举。在短短三十年内，我们已经从杜立特数据库中的 310 个蛋白质序列发展到近十亿个。我们可以选取任何生物，例如蚂蚁，并将其 DNA 序列与任何其他生物的 DNA 序列进行比较。只有 20% 的基因具有独特的序列，约 33% 的基因与人类基因明显相关，从而揭示出我们共同的起源。 3 DNA 序列在传播过程中像语言一样不断演化，新词很少被创造出来，而旧词在不同文化中逐渐被改变，有时其含义也会改变，就像糖在任何语言中都是甜的一样： sheqer （阿尔巴尼亚语）、 Zucker （奥地利语）、 suiker （比利时语）、 sukara （中非语）、 azukar （西班牙语）、 sucaro （马里语）、 zucchero （意大利语）。基因之间的进化关系就像可以追溯其起源的词，形成层级结构，层级结构的分支越接近，语系就越接近。基因会随着时间的推移以一定的速率变化，因此序列关系可用于校准准确的进化时钟。一些外来基因，如猿猴肉瘤病毒版本的PDGF，可能不能很好地融入其谱系，就像“dungaree”、“shampoo”和“pyjamas”等词都是英语中的外来词，前两个词源于印地语，最后一个词源于乌尔都语。

我们也偷了基因

正如病毒劫持了我们的一些基因一样，在进化过程中，我们也将病毒的一些基因整合到了我们的 DNA 中。我们的染色体上散布着来自古老病毒的基因，其中一些对我们有益。与病毒相比，脊椎动物的进化速度非常缓慢，但通过偶尔捕获和驯服一些有用的序列，脊椎动物的进化速度得到了加速。例如，从逆转录病毒（一种基因组整合到宿主基因组中的病毒）中捕获的一个基因为人类和猿类提供了形成胎盘的关键功能，胎盘可以滋养未出生的婴儿并保护其免受母亲免疫系统的侵害。该基因及其编码的蛋白质合胞体素使细胞在胎盘发育过程中融合形成大型聚集体。事实上，我们基因组中约有 5% 是从逆转录病毒中夺取的，胎盘是表达逆转录病毒序列的有利场所，这被称为分子驯化。4

是什么阻止病毒永久地将其 DNA 整合到我们的基因组中以达到自己的目的，从而控制我们的细胞？在大多数情况下，新整合的逆转录病毒基因被一种缩写为 HUSH 的人类蛋白质复合物有效地抑制。这就提出了一个问题：HUSH 如何将逆转录病毒的“非自身”DNA 与人类的“自身”DNA 区分开来。事实证明，中断人类基因蛋白质编码区域的非编码序列片段（称为内含子）可防止 HUSH 抑制基因。相比之下，逆转录病毒基因通常不包含内含子，因此它们是 HUSH 抑制基因的目标。5

在进化史上，我们的一些基因来自非常密切相关的物种。根据一些计算，人类进化与尼安德特人的进化在大约 70 万年前就出现了分歧。另一群古人类，丹尼索瓦人，本身在大约 50 万年前与尼安德特人分离。这两种类人猿传统上都被认为是与智人不同的物种。物种被定义为一组密切相关的生物，彼此相似，通常能够杂交产生可育的后代。最近的证据表明，人类与尼安德特人与现代人类杂交了数千年，并与他们交配，或者至少与一些中间的人类祖先物种如博登人种 (H. bodensis)交配。6这可不只是一夜情——我们肯定已经养育了数代混血家庭，即使姻亲的举止远非无可挑剔。

生物学术语“基因渗入”是指从相关物种中获取基因版本并保留这些基因。实际上，在第一次接触时，后代是混血儿，在一组染色体上包含全套尼安德特人或丹尼索瓦人的基因。随着时间的推移，与人类等单一物种反复交配会稀释古人类的基因贡献，但有用的基因（具有选择优势的基因）可能会保留下来，尤其是当这些基因有利于生存时。

人类和尼安德特人的基因组之间差别不大，但我们发现的细微差别却很能说明问题。我们从尼安德特人和丹尼索瓦人那里获得的许多重要基因变异都在免疫系统中发挥作用，包括 Toll 样受体基因和 MHC 基因变异，它们控制着免疫反应的质量和数量。8、9我们还通过丹尼索瓦人的 TNFAIP3 基因获得了免疫增强，这种基因可以调节免疫反应。7在我们遥远的过去，曾有过一场土地掠夺，这增强了我们的免疫力。30万年前，智人走出了非洲，而那时尼安德特人已经在欧亚大陆生活了大约 10 万年。现在的欧洲人和亚洲人有高达 4% 的尼安德特人 DNA。非洲人的比例普遍远远低于 1%。目前尚不清楚非洲人从哪里获得这些基因，因为尼安德特人生活在离他们很远的地方，但有一种可能性是，这些基因来自从欧亚大陆迁回非洲的人。通过比较古代和现代 DNA 序列的地理分布，以及一些基因侦查，我们可以找到一些线索，说明随着人们迁徙到不同的环境，某些基因对调节免疫反应有多重要。我们从古人类那里获取基因，并采用他们的生存手段，现在我们中只剩下一种人，即智人，即智慧人。

古人类 DNA 测序的故事始于 2008 年，当时马克斯·普朗克进化研究所的 Svante Paabo莱比锡的人类学家成功从尼安德特人的骨骼中提取了 DNA。帕博还成功从西伯利亚阿尔泰山脉的一根手指骨碎片中获得了序列。人们认为这根标本有 30,000-50,000 年的历史，来自另一个尼安德特人，结果却来自丹尼索瓦人。尽管好莱坞大肆宣扬利用古代 DNA 复活恐龙的理念，但实际上这不太可能实现，因为超过 150 万年的 DNA 已经降解过度。不到 100,000 年前的类人生物的 DNA 也被分解成微小的碎片，但它们仍然足够大，可以用现代大规模并行序列分析方法来解释。具体方法如下。想象一下，你把大英百科全书*的所有 32,640 页撕成小碎片，每页只有几个字，然后大部分都丢失了。即便对于拼图游戏爱好者来说，将文本拼凑起来也是不可能的。现在想象一下，你将 100,000 份相同的百科全书撕成几个单词的随机片段，并且再次丢失了许多单词。将所有这些字符串输入计算机，一段时间后，这些单词可以拼凑成短语，称为重叠群。重叠的片段一起产生一个共识序列，因为撕破的片段位于不同的词组之间。例如，通过比较数百个随机片段（如：the quick br/uick brown f/wn fox jum/jumped ove/d over th/he laz/e lazy dog）的共性，可以将the quick brown fox jumped over the lazy dog拼凑起来，甚至可以将其与the lazy dog jumped over the quick brown fox 区分开来（如果这在文本的其他地方出现）。DNA 测序的发展如此之快，以至于 20 世纪 80 年代需要数周才能完成的工作，现在现代计算机可以在几秒钟内完成，因为数十亿个短片段被输入到组装中。就像拼图盒的正面一样，手边有一份完整的序列副本作为参考很有用，这样任何可识别的细菌序列（不可避免地会污染样本）都可以丢弃。最新的测序仪是纳米工程的奇迹，可以插入笔记本电脑。DNA 穿过微型设备中的孔，一次一条链穿过每个孔。随着随着链的进展，电流会随着碱基 G、A、T 和 C 以不同的组合通过而发生变化，并以电子方式读取序列。并且，如上所述，由于读取了数千份重叠序列，因此任何错误都会在多次迭代中得到解决。 *

补充 MHC 变异

斯坦福大学结构生物学教授 Peter Parham 面试其实验室的新博士后研究员 Lisbeth Guethlein 时，她偶然提到自己有一种罕见的 MHC 基因 HLA-B73。他给她提供了一份工作，并在她离开面试现场前询问他是否可以抽取她的血样。自从 1993 年首次对 HLA-B73 进行测序以来，Parham 一直对它着迷。正如我们在第 8 章中讨论的那样，HLA 分子在个体之间差异很大，但 HLA-B73 却超出了范围；它看起来更像是黑猩猩或大猩猩的基因空降到了人类体内。从零碎的数据来看，可能的解释是，它是从一种古老的类人猿物种（很可能是 Lisbeth 的祖先之一的丹尼索瓦人）中渗入进来的。当帕勒姆的团队进一步研究时，他们发现丹尼索瓦人和尼安德特人身上有其他版本的基因，这些基因在非洲很少见，但在欧洲和亚洲很常见，这表明这些基因是在人类走出非洲后才出现在人类群体中的。该团队对许多版本的 MHC 基因进行了仔细分析，结果表明欧洲人中超过 50%、亚洲人中 80% 和巴布亚新几内亚人中 95% 的 MHC 基因变体都是源自古代的。当然，直接证据很难获得，但如果正确的话，可能的解释是，由于尼安德特人和丹尼索瓦人比现代人类早 10 万年离开非洲，他们的免疫系统有时间适应他们遇到的疾病。当我们智人出现时，我们不需要再花 10 万年去适应，我们走了捷径，从这些亲戚那里获得了一些经过测试的版本：一点当地知识大有帮助。8由于MHC 分子对抗病至关重要，因此它们是掠夺的主要对象。

第 8 章所述，MHC 基因的新变体具有选择优势。在小群体中，MHC 变异有限。通过研究南美洲的孤立群体，研究人员发现了如何使 MHC 基因变异最大化。30,000 至 12,000 年前，亚洲和美洲通过一座陆桥连接起来。第一批美洲印第安人可能利用海平面下降，通过三次人口浪潮从亚洲移居到加拿大，他们或乘船，或徒步穿越一片叫做白令陆桥的土地。然后他们沿着太平洋海岸向南一直扩散到南美洲。其他人可能直接穿越太平洋。9考古证据并不完整，但 DNA 测序令人信服地表明了东亚人和美洲原住民的基因组之间存在着密切的关系。美洲最古老的基因完整的人类骨骼就是如此，它可追溯到大约 13,000 年前，是在尤卡坦半岛的水下洞穴中发现的。这具骸骨属于一名女孩，她以希腊神话中的水仙女 Naia 命名。其他发现表明，她所属的创始种群在 30,000 多年前从亚洲分离出来。我们倾向于从欧洲人的角度来思考美洲殖民化的艰辛；乘坐篷车向西穿越落基山脉，最终抵达加州的茂密土地。但数万年前，第一批定居者的旅程要艰难得多。许多人肯定在途中丧生，而南北美洲的土著人口可能是不到 100 名幸存者的后代。既然种群中 MHC 基因的变异对于抵抗感染很重要，那么这么多的个体是如何在疾病中幸存下来的呢？

为了回答这个问题，研究人员分析了美洲各地土著居民的 MHC 序列，从南美洲的瓦拉尼人、凯恩冈人和瓜拉尼人到北美洲的祖尼人。他们发现，新大陆最初是由先驱者定居的，他们的序列与一些人群的序列相似在亚洲，由于迁徙的人群规模很小，他们在携带的 MHC 变异数量方面处于劣势，这使他们更容易受到致命感染。看来，生物学解决方案是通过混合和匹配可用序列以将它们重新排列成新组合的过程来创建新的变体（就像拉动老虎机上的手柄会将预先存在的符号混合成不同的组合一样）。10、11

疾病的传播、适应和 MHC

尽管小规模、孤立的群体可能具有有限的遗传变异，但它们的优势在于，它们与依靠人与人接触传播的传染病无关。例如，天花不会在美洲分散的人群中传播，即使病毒在欧洲人到来之前就已经存在（没有证据表明它存在）。天花的病因天花病毒似乎是在 8 世纪左右进化而来的，并通过贸易路线缓慢传播到亚洲、非洲和欧洲。几百年来，这种疾病一定只在三个大陆上存在。当科尔特斯入侵墨西哥时，病毒在土著居民聚集时对他们造成了巨大破坏。最终，这种疾病也消灭了多达 90% 的北美原住民。新大陆的孤立人群几乎没有机会，因为他们之前没有接触过病毒的变种，这意味着他们没有机会产生抗体。也许从基因上讲，他们没有其他大陆上存在的 MHC 基因范围。欧洲人除了输出天花外，还很有可能输出麻疹、肺鼠疫和流感。

是否有可能确定幸存者的哪些基因赋予了对这些疾病的抵抗力？在似乎承受着强大选择压力而多样化的 5,000 个人类基因中，超过 300 个与免疫系统有关。鉴于 MHC 基因的极端多变性和在应对疾病方面的作用，它们可能发挥了重要作用。土著居民的 MHC 类型与其他地方的 MHC 类型之间存在一些差异，这是一致的经过筛选。12一项研究调查了移居到苏里南并感染黄热病和伤寒的荷兰殖民者。百分之六十的人死于疾病。与他们来自的荷兰人群相比，幸存者似乎拥有不同的免疫基因谱。13

现代社会中，人口大规模的全球流动创造了一个巨大的自然实验，我们才刚刚开始着手解决这一问题，试图了解流行病中生存的遗传基础。与此同时，DNA测序给我们带来的最大好处之一是，我们所有人都是紧密相连的，都是同一个大家庭的一部分。

* 对于后谷歌和维基百科时代的人来说：信息存储在大书中。

* 令人警醒的是，研究的进步往往需要依靠技术而非细致的实验和深思熟虑才能实现。人类基因组序列一下子就提供了人类的零件清单。现在，更艰巨的挑战是确定这些零件如何组合在一起形成人类。

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不同的策略

比较免疫学

不同物种以各种不同的方式解决对疾病的抵抗力。我们可以通过研究其他物种来了解免疫力。

纵观人类历史，我们一直认为自己是优越的物种，是地球上生命的巅峰，但从长远来看，卑微的微生物将比我们更具优势。为了生存，每个生物物种，无论多么小或微不足道，都必须以自己独特的复杂方式解决防御、竞争和利用其他物种的问题。我们的发现为技术带来了一些关键的进步。

细菌防御

细菌有免疫系统吗？有一点。它们容易被一种叫做噬菌体的病毒感染，这种病毒可能是地球上最丰富的生物。就像感染我们的病毒一样，噬菌体将其 DNA 注入猎物体内进行自我繁殖。细菌不会轻易翻滚——它们有一种狡猾的防御策略。它们能识别任何非自身 DNA 序列。该系统于 20 世纪 50 年代被发现，导致了限制性酶的发现，而限制性酶对 DNA 克隆的发明和现代分子生物学。这些酶通过在称为限制位点的特定序列处切割任何进入的 DNA 来保护细菌。这些位点通常是回文序列，换句话说，它们正向和反向读取相同。已鉴定出 3,500 多种不同的限制性酶，其中大多数在独特序列处切割。例如，最先发现的限制性酶之一 EcoR1 识别序列 GAATTC。另一条互补链的序列在相反方向读取时也是 GAATTC，因为 G 与 C 配对，A 与 T 配对。EcoR1 进行交错切割，留下四个自由挥动的核苷酸，这对我们来说很方便，因为它是准备好与用相同酶切割的另一个片段或 DNA 环上的对应物配对的 DNA。

- - - - - G - A - A - T - T - C - - - - -

- - - - - C - T - T - A - A - G - - - - -

经 EcoR1 治疗后：

- - - - - GA - A - T - T - C - - - - -

- - - - - C - T - T - A - A G - - - - -

产生限制性内切酶的细菌会确保自身 DNA 中的任何此类位点都通过甲基化进行化学修饰，从而阻止它们被识别和切割。如果进入的噬菌体有裸露的位点，没有受到这种微妙改变的保护，它就会被撕碎。

一些细菌拥有更有趣的自我和非自我识别系统，其涉及一种不同于我们先进的适应性免疫系统的记忆形式。CRISPR-Cas9 之所以成为头条新闻，是因为它提供了一种“编辑”或修复人类缺陷基因的方法。CRISPR 代表细菌基因组中的一簇短 DNA 序列（首字母缩略词代表成簇的规律间隔的短回文重复序列），细菌从入侵的噬菌体中捕获这些序列，并将其作为自身 DNA 中的参考库。细菌会复制这些序列的 RNA，如果入侵者再次出现，这些序列会特异性地粘附在入侵者的 DNA 上，然后 Cas9 酶会切割与 RNA 结合的 DNA。实际上，细菌携带着一份入侵者黑名单，作为以前入侵的参考。当它们分裂时，它们会将这份黑名单像一组条形码一样传递给后代，以便后代识别。病毒是狡猾的生物，它们会用自己的防御系统进行反击。例如，攻击霍乱细菌的噬菌体携带着自己的 DNA 序列库，这些序列库与宿主的 CRISPR DNA 序列相匹配。噬菌体使用 CRISPR 系统作为对策，攻击宿主的病毒攻击基因。1像许多病毒一样，它从宿主那里学到了现成的技巧，并将其转化为优势。

为了在实验室中利用 CRISPR，我们制作了一种“向导”RNA，它针对我们打算修改的基因组中的特定序列。然后，我们向其中添加一段定制的 DNA 片段，该片段具有所需的序列改变，可能是代码的单个字母。然后，细胞的修复机制将新序列整合到基因组中。CRISPR-Cas9 是一种非常有用的工具，可用于修改人类患者的基因。它有望修复导致囊性纤维化或镰状细胞病等疾病的缺陷基因。但是，在改变人类基因组方面存在伦理问题。例如，为了缓解个人肺部囊性纤维化而改变体细胞的 DNA是可以接受的，因为它们不会遗传给下一代。但影响生殖细胞精子或卵细胞的改变则是另一回事。一些人主张，应该允许改变生殖细胞以治愈后代的一些严重遗传疾病，但改变其他特征，如身高、眼睛颜色或智力呢？ 2目前，人类生殖细胞工程在 70 多个国家被视为不道德且非法。3事实上，中国科学家贺建奎因从事此类行为被判处三年监禁。4

细菌似乎并不满足于这些防御系统，它们还进化出了许多其他防御系统。5我们之所以知道这一点，是因为在对数千种细菌的 DNA 进行测序后，我们发现它们倾向于将防御基因聚集在“DNA 岛”上，在我们的研究中，我们挖掘了这些“DNA 岛”的宝藏。为了找出这些基因的作用，我们将它们放入实验室细菌（如大肠杆菌）寻找其功能的变化。通过这种方式，人们发现了大量新的防御系统。像这样挖掘基因组表明，我们可以利用的新防御模式和分子工具并不缺乏。而且，我们在生命的任何地方寻找得越多，发现的多样性就越多。

无脊椎动物免疫

“来这里吃饭吧——5000 万只苍蝇不会错”是 20 世纪 30 年代一个搞笑的餐厅招牌，这个梗至今仍然很流行。苍蝇和蜣螂真的会吃粪便，这让我们难以想象。我们吃了普通苍蝇的食物就会生病，为什么它们不会生病呢？研究遗传学、发育以及最近的免疫学的主要生物是不起眼的果蝇，我们操纵这种苍蝇 DNA 的能力为了解许多物种的免疫进化开辟了道路。

果蝇无处不在，但它们通常不被注意。在我写这篇文章的时候，这些小生物中的一些正围着我厨房柜台上的半个柠檬转圈，虽然它们渴望的是水果上的酵母，而不是水果本身。早在 1920 年，赫尔曼·穆勒就因证明 X 射线会导致果蝇突变而获得诺贝尔奖。受辐射的果蝇看起来很正常，但它们的后代却显示出隐藏的缺陷，这让人们意识到辐射对我们可能造成的危害。（这大约是我们尝试利用核裂变的时候。）剑桥大学拥有 30 多个研究果蝇的实验室，甚至还有一个剑桥果蝇“俱乐部”。果蝇是遗传学的绝佳模型的原因之一是雌性每天产卵 100 次，持续 20 天，胚胎只需 10 天即可长成可育成虫。此外，它们的染色体很简单，我们拥有使任何基因成为易于操纵的靶标的遗传工具。苍蝇很容易被麻醉，可以用低倍显微镜进行检查，用儿童画笔将不同的突变体推入视野。苍蝇遗传学家是一群富有创造力的人，他们有为突变体起有趣名字的传统，例如：格劳乔（以格劳乔·马克思的名字命名的额外眼毛）；刺猬（有额外鬃毛的胚胎）和音速刺猬（与刺猬有关）；印第（我还没死），比大多数昆虫活得久一点；肯和芭比（缺乏可见的外生殖器）；便宜的枣（非常容易受到酒精的影响）。他们对突变体的基因筛选与我们息息相关。例如，影响阿尔茨海默病的基因筛选需要检查昆虫的多面眼睛，因为那里有大量人类淀粉样蛋白错误表达。

研究人员花了一段时间才确定了苍蝇的免疫系统。由于苍蝇体型很小，寿命很短，因此研究人员最初认为苍蝇不需要免疫防御也能生存。事实上，我们这种适应性免疫（产生抗体和免疫记忆的能力）只在脊椎动物中起作用，也就是说，5% 的动物和无脊椎动物（包括昆虫、蜘蛛、蠕虫）依赖于先天免疫系统（第 4 章讨论）。考虑到苍蝇的饮食，它们一定特别能抵抗细菌感染。像我们一样，它们维持着肠道微生物群，并部署强大的机制来抑制感染。6通过小口径针头注射到苍蝇腹部的细菌被巨噬细胞吞噬，伤口通过血液凝固过程愈合，一些补体蛋白被激活。这些即时反应之后是强效抗菌肽的合成，恰当地称为防御素，它们就像洗涤剂一样，通过溶解细菌的外膜来杀死细菌。这些肽是由苍蝇的脂肪体产生的，脂肪体大致相当于我们的肝脏。杀死一个细菌需要一百万个肽分子，但足够多的肽分子足以有效对抗大多数感染。

苍蝇也有吞噬细菌的吞噬细胞。多细胞生物大约在 10 亿年前进化，形成了海绵和大象等多种多样的生物。但是，尽管它们的亲缘关系如此时间久远，所有这些生物都具有某种吞噬细胞，即吃虫子的细胞，这些细胞显然在进化早期就发展起来了，大约与多细胞生物本身的进化同时。昆虫的其他防御机制在人类免疫中没有直接对应，但因其他原因而可识别。例如，果蝇使用黑色素（皮肤中的色素，赋予我们的头发和皮肤颜色）来实现完全不同的功能：将病原体包裹在伤口处。7

两种代谢途径在果蝇体内产生防御素。值得注意的是，这些途径与人类先天免疫系统中发出“危险”信号并引发炎症的某些途径相似。这些系统可识别真菌、细菌和病毒中的 PAMP * ，如第 4 章所述。例如，Toll 与 PAMP 结合，是导致果蝇产生防御素的途径之一的头部。事实上，人类受体与果蝇Toll 相似，并以其名义命名为 Toll 样受体或 TLR。另一条途径，即果蝇的免疫缺陷 (IMD) 途径，与另一种主要的炎症引发因子肿瘤坏死因子 (TNF) 相似，后者是单克隆抗体药物用于预防类风湿性关节炎炎症的靶标。TNF 引发的炎症途径在果蝇体内有两个分支：一个分支导致炎症，另一个分支关闭炎症，大概是作为一种反馈机制，一旦不再需要炎症。未来更智能的药物可能不再针对 TNF，而是选择性地关闭导致炎症的分支。在果蝇中发现这些途径的成分意味着，可以很容易地筛选 DNA 数据库以查找匹配项并发现其他物种中的相关基因。在生物学中可以随处找到类似的基因，这表明这种代谢途径很古老。

我们之前提到过的另一种模型实验室生物是秀丽隐杆线虫，这是一种通常在土壤或腐烂堆肥中发现的线虫，虽然它很小，只有 1 毫米左右，但你可能从未注意到过8这种微小的生物对遗传学家来说有几个优势：它从卵发育成成虫仅需三天，寿命为三周，雌雄同体亲本可以产生 300 个基因相同的后代。每个成年个体恰好由 959 个细胞组成，当透明的蠕虫从受精卵发育而来时，每个细胞都可以在显微镜下识别和追踪，受精卵在培养皿中的大肠杆菌中生长。秀丽隐杆线虫通过制造与病毒产生的“正义”RNA 互补的“反义”RNA 分子来阻止病毒感染。病毒 RNA 的降解是由核酸配对引起的。

秀丽隐杆线虫以细菌为食，因此它们必须区分营养丰富的细菌和有害的病原体。我们会毫不犹豫地告诉孩子哪些食物会让他们生病，而这些小蠕虫显然也有办法告诉它们的后代什么是危险的生物。在发现这一点时，研究人员给蠕虫喂食了添加了来自有害细菌的不同成分的食物。9引人注目的是，他们发现，来自这种细菌的一种名为 P11 的小 RNA 分子（它本身无害）会从蠕虫的肠道传递到它的卵子和精子，随后传递到控制回避行为的神经元。更重要的是，它存在于生殖细胞中，使得后代也能避开有害细菌。从某种意义上说，这种蠕虫通过优雅地检查序列来识别危险细菌，就像我们一样，无需举起移液器。

鸟类和鱼类

和苍蝇一样，秃鹫的食物在我们看来也令人作呕。为什么它们不会生病呢？原因很简单，它们的胃很结实！它们似乎能够忍受这些具有挑战性的食物，部分原因是它们的胃肠道酸性极高，肠道内有多种微生物群，其中以细菌为主，而这些细菌对大多数脊椎动物来说都是致病的。10 它们实际上受益于细菌分解它们所吃的腐肉，而且它们对细菌毒素的耐受性极强。

许多其他物种对饮食并不像我们那么挑剔。也许它们有优越的免疫系统，但可能有一些更简单的解释。例如，许多食肉动物的消化道肠壁又短又光滑，食物在肠壁上停留的时间非常短，细菌需要在那里立足，才能有时间分裂出足够多的细菌。我们的胃非常敏感，需要检查员检查我们的餐馆，看是否有丝毫感染的迹象。从我的办公室，我可以看到黑鸟喝着水坑里的脏水，而我们中的许多人则购买塑料瓶装水，误以为塑料瓶装水比自来水更纯净。

尽管鸟类和哺乳动物的进化在 2 亿多年前就出现了分化，但它们免疫系统的主要组成部分是相似的。鸡可能是研究最广泛的鸟类，因为它们的基因、免疫力和癌症病毒。此外，鸡蛋提供了一种生产流感疫苗的方法，这很方便，但有时也存在问题，因为在鸡蛋中生长时，病毒可能会发生突变。如今，世界上大约每人有 10 只鸡。你可以说，从生物学上讲，鸡比我们更成功，尽管这取决于你如何定义成功。我们餐桌上的家鸡是红原鸡的衍生物，但你不会把它们误认为是肉鸡，肉鸡的寿命只有几周，重量是红原鸡的五倍。动物福利倡导者谴责养鸡业“高效”地大规模饲养鸟类。它们的免疫健康状况也令人担忧。与其他家畜一样，养殖鸡的饲养目的是实现利润最大化。公司对其繁殖计划的细节保密，但有人怀疑大公司会从少数几个品种中繁殖数十亿只鸡。11缺乏多样性使鸡更容易受到疾病的快速传播，当流感来袭时，数百万只鸡被处理掉，形成了大量病毒库。此外，在一些国家，肉鸡中沙门氏菌感染占主导地位，因此必须用氯水冲洗它们。12

用于研究免疫力的另一种更不寻常的动物是斑马鱼，因其身体上有水平条纹而得名。这些小型淡水鱼与我们共享约 70% 的基因，但与秀丽隐杆线虫一样，繁殖迅速（每 10 天一次），一次可产下多达 300 个卵。斑马鱼胚胎内的一些细胞运动和反应可以在显微镜下直接观察到，因为它几乎是光学透明的。分子生物学实验室的 Lalita Ramakrishnan剑桥大学的生物学家使用斑马鱼来研究结核病。等一下——鱼没有肺吧？没错，但它们确实会感染分枝杆菌，这种细菌与导致人类结核病的细菌属于同一家族。这种疾病现在值得更多关注，因为 2012 年，全球有 860 万例活动性结核病——其中 50 万例具有耐药性——并导致 130 万人死亡。斑马鱼的免疫系统在感染分枝杆菌时会以与我们类似的方式做出反应——细菌被隔离并聚集在一种称为肉芽肿的细胞结构中。如第 5 章所述，人们认为肉芽肿是我们试图限制无法摧毁的细菌，但最近的研究表明，也许细菌本身可能会通过引起我们咳嗽来诱导肉芽肿以促进其生长和传播。13

我们喜欢将我们的免疫系统视为“先进的”，因为它具有重排基因以产生抗体的能力。在像我们这样的有颌脊椎动物中，如前所述，RAG 基因的捕获预示着基因多样化。因此，令人惊讶的是，原始物种（如无颌七鳃鳗和盲鳗）以不同的方式独立解决了从有限的基因库中产生多样化蛋白质序列的问题。这些物种通过从数百个供体可变片段的盒式磁带中组装一个基因来制造一组可变的抗原受体，然后将其组合并复制到主干中以实现所谓的组合多样性。14这种拼凑式组装最终产生超过 10 14 个单位的库，数量与人类免疫球蛋白多样性相当。该机制似乎完全独立于我们的系统进化，因为它涉及一个称为基因转换的过程。

观看任何一部关于海洋生物的纪录片，你都会惊叹于海洋生物的多样性和适应性。研究人员惊讶地发现，不起眼的大西洋鳕鱼缺乏 MHC II 类和 CD4 基因，换句话说，缺乏一些标准的 T 辅助细胞机制。15如果我们失去了这种能力，我们将无法存活太久，因为我们将无法抵抗感染。对这种损失的补偿似乎是 MHC I 类基因的扩展和对先天免疫的依赖。鮟鱇鱼的情况更为极端。16这些深海生物进化出了一种独特的性交方式寄生繁殖，雄性小鱼紧紧依附在雌性大鱼身上，慢慢被雌性同化，包括睾丸，睾丸随后被用来繁衍后代。DNA测序揭示了雌性不排斥外来雄性组织的原因：实际上，这些鱼缺乏适应性免疫系统，包括用于抗体基因重排的 MHC 基因和 RAG 基因。

植物免疫

如果没有植物，我们谁也不会活在这里，但几十年来，植物免疫研究资金一直不足。后代会想知道，为什么我们对植物疾病如此自满，因为我们完全依赖植物来获取食物、药物和更多东西来维持我们的健康。

与大多数动物一样，植物依赖先天免疫。它们没有循环免疫细胞，没有抗体，但它们确实与我们有一些共同的特征。它们有数百种不同的模式识别受体，与昆虫和人类的 Toll 受体相关，这些受体显示在细胞表面，用于识别真菌、细菌和病毒。植物细胞内有识别来自病原体的核酸的分子。当受到威胁时，植物会产生毒害病原体的化学物质，它们具有防御的物理适应性，例如更厚的角质层和细胞壁。植物还具有通过称为 RNA 干扰的过程沉默其基因来防御病原体的关键机制。17

植物和一些昆虫（如蜜蜂）还有另一个共同的聪明技巧；它们能够让后代做好准备，应对它们自己面临的挑战。18 （我们这样做的程度有限，因为母亲的一些抗体会使用一种经过特殊改造的受体穿过胎盘，新生儿 Fc 受体和其他抗体会转移到母亲的乳汁中；某些鸟类和鱼类也会在卵子中沉积抗体。）植物免疫启动的非凡之处在于，它不仅可以促进下一代，还可以促进再下一代。同样，大黄蜂后代的抗菌活性是由卵子中转移的因子启动的。跨代启动的水平取决于威胁的程度，或母株植物或蜜蜂暴露于威胁的次数。这是有道理的，因为包括我们在内的任何物种的免疫系统激活都会给稀缺资源带来压力。因此，在没有威胁的情况下，针对某些威胁做好准备的植物产量会降低，或者更容易受到其他威胁的攻击，因此存在权衡。同样，对于蜜蜂来说，保护是有代价的：如果母亲接触了细菌病原体，则会触发特定的生化途径，而牺牲另一种途径，然后后代更容易受到锥虫等寄生虫的攻击。尚不清楚先天免疫记忆是如何代代相传的。基因组序列的变化被排除在外，因此更有可能的是表观遗传机制在起作用，通过甲基化等机制化学修饰基因，或修饰修饰 DNA 上的蛋白质（称为组蛋白）。

1979 年，罗瑟姆斯特德研究中心的雷蒙德·怀特 (Raymond White )发现阿司匹林注射剂可阻止烟草花叶病毒繁殖，由此确定了阿司匹林在植物免疫中的作用。19大多数植物在感染时，其体内的水杨酸水平会升高，因为它会与多种蛋白质结合，发出活性变化的信号。一旦感染，植物就会发出其他信号，但水杨酸具有多种功能，除了免疫反应外，它还对植物有其他作用。

这和我们有什么关系？阿司匹林在人体中的作用是阻断一种叫做环氧合酶的蛋白质的活性，这种蛋白质会产生前列腺素，这是一种激素样化合物，反过来又会诱发炎症。 †我们每年要吃掉 1000 亿片阿司匹林，这可是很头疼的事情。人们越来越意识到，就像在植物中一样，水杨酸在人类身上也有其他作用靶点。20植物激素水杨酸对植物和人类都有作用，这是巧合吗？许多动物，包括我们自己，都吃植物，我们经常接触水杨酸。柳树作为止痛药的用途已为人所知数千年，希波克拉底曾开过处方早在制药公司开始研究之前，2500 年前，人们就发现了柳树皮。一个有趣的想法是，食草动物饮食中的化学物质随着时间的推移导致我们体内靶受体的进化，成为一种“天然”药物。换句话说，在我们遥远的祖先物种中，一种受体分子进化出来，可以对自然界的某种东西作出反应。一些动物可能避开了寻找柳树来咀嚼，因为它们似乎已经进化到可以自己制造水杨酸了。20

当你看到你的猫在花园里吃草时，它可能是为了其他目的，因为草不含水杨酸。一种理论认为，它是大自然的 Alka-Seltzer，有助于消化，或者通过催吐来驱除寄生虫。

早在人们建议每天服用小剂量阿司匹林来预防心脏病、中风和癌症之前，我母亲就是阿司匹林的粉丝。她会把药片放入插着鲜花的花瓶中的水中。小时候，我就想知道植物是否会头痛。这种活性成分水杨酸以柳树命名，美洲原住民用它作为止痛药。当然，柳树制造这种药物并不只是为了我们。一种意想不到的来源提供了有关其作用的线索，那就是通常生长在印度尼西亚苏门答腊岛上的巨型巫毒百合。21当地人称它为“ bunga bangkai ”或尸花，因为它有令人作呕的气味。剑桥大学植物园棕榈屋中的一株标本每隔几年才开一次花。它有时被称为魔芋百合，但因为这意味着畸形的阴茎，所以我们就称之为巫毒百合吧。它的开花消息吸引了大批前来欣赏它的人们，他们来这里是为了闻一闻腐肉的味道！形状奇特的花朵在繁殖时会升温，吸引食腐苍蝇来为花朵授粉。这种植物的辐射器需要的呼吸频率与飞行中的蜂鸟一样快。在开花前，植物中的水杨酸水平会激增至正常水平的 100 倍，以触发所需的呼吸增加，这一观察结果证实了水杨酸是一种植物激素，一种信号分子。

有多少物种就有多少种免疫系统，解决类似防御问题的方法也有很多。尽管这些方法很有趣，但你可能想知道为什么要花钱研究整个动物园的生物。为什么不坚持研究人类系统呢？毕竟，人类的正确研究对象是人？ *这个问题的答案是，了解其他物种是值得的，正如我们从限制性酶和细菌中的 CRISPR-Cas9 的例子中所看到的那样。另一个例子可能来自蚊子。当雌蚊吸血时，疟原虫会通过叮咬传染给人类。在肯尼亚维多利亚湖岸边，研究人员发现了一种真菌，微孢子虫，它生活在蚊子的肠道和生殖器中，在那里它可以激发蚊子的免疫系统对抗引起疟疾的寄生虫。这一发现有可能通过大量释放微孢子虫孢子来感染蚊子，从而杀死疟原虫，从而根除疟疾。 22

研究除我们自身以外的生物的防御系统有助于我们了解我们自身的免疫力。而由此产生的副产品也是无价的。例如，对限制酶和 CRISPR-Cas9 的“蓝天”研究刺激了生物学和健康领域的令人振奋的进步。在下一章中，我们将看到生物在逃避宿主免疫系统方面有多聪明，以及我们能否从它们的技巧中学到更多。

* 噬菌体的复数形式是噬菌体，或噬菌体，任你选择。

* “体细胞”是指体内除精子和卵子、生殖细胞以外的任何细胞。体细胞突变会影响个体，但不会遗传给后代。

* 提醒 - PAMP 代表病原体相关分子模式：微生物群体共享的对其生存至关重要但在宿主中不存在的分子。

* 成立于1843年，是世界上最古老的农业研究机构。

† 长期使用水杨酸会导致胃病，而阿司匹林是一种更可口的版本，即乙酰水杨酸。

* 亚历山大·蒲柏，《人论》，第二书信（1734 年）。

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低调飞行

逃避辩护

微生物和肿瘤使用创造性的方式来感染和逃避免疫攻击。

微生物具有一些特征，使它们能够逃避我们容易忽视的明显防御措施，比如它们的大小、复制和变异速度。根据定义，微生物足够小，肉眼无法看见。由于我们无法察觉它们的存在，因此我们必须依靠模糊的线索，比如腐烂物质的气味和味道。在 1676 年显微镜先驱安东尼·范·列文虎克观察到微小微生物之前，没有人会怀疑它们是致病原因。即使有了现在的了解，我们仍然倾向于在对传染的毫不怀疑和对传染的恐惧之间摇摆不定。我们越了解微生物如何感染我们以及我们如何应对，我们就越能够与无害的微生物建立健康的关系，同时抵御有害的微生物。

许多危险的病原体利用了我们对互动的需求，大多数感染都是通过身体接触或气溶胶传播的。我们现在生活在如此密集的人口中，即使我们试图避免与陌生人及其微生物接触，也无法避免，无论如何，人与人之间的接触对我们的健康和生存至关重要。1不管你喜欢与否，随着 Covid-19 等危险的呼吸道流行病的出现，我们可能不得不习惯戴口罩。具有讽刺意味的是，在我参加的一次大型免疫学疾病会议上，至少有一半的代表最近，一位朋友在乘坐满载乘客的飞机时没有戴口罩，与久违的同事握手拥抱，回家后感冒了。他们本应知道这一点，但现代生活中还有许多其他感染情况很普遍，包括托儿所和游戏小组。

耐寒微生物

一些细菌和真菌会形成孢子，这些孢子如果不进行适当处理，可能会在数月或数年后发芽并导致罐头食品变质。真菌（霉菌）孢子在潮湿的房屋中尤其成问题，因为它们可能导致呼吸问题、皮肤过敏反应或哮喘发作。它们甚至可能导致免疫系统较弱的人死亡。微生物生命的坚韧促使备受争议的天文学家弗雷德·霍伊尔提出，微生物是作为彗星或陨石的乘客来到地球的，而第一批生命起源于太空。2如果是这样的话，它们必须非常耐寒，但它们不必是休眠孢子：研究人员将耐辐射球菌（也称为细菌柯南）附着在国际空间站外部，使菌落暴露在极端温度、大气压力和辐射下。3这些细菌在三年的严酷考验中幸存下来，这使得霍伊尔的想法可能没有一些人声称的那么疯狂。4

一个奇怪的例子是战争与孢子微生物学的交汇，这个名字相当不合时宜的行动就是“素食者行动”。1942 年，英国军方制定了一项计划，将感染炭疽孢子的亚麻饼散播到德国。5炭疽毒素会破坏免疫系统，使炭疽梭菌增殖并杀死宿主；它在《出埃及记》中被称为埃及的第五次瘟疫。这些饼是为了让牛吃掉，以引起粮食短缺。但有一个小问题，那就是这些牛不仅会被纳粹吃掉，还会被数百万德国公民吃掉，从而导致更广泛的人员死亡。可行性测试在苏格兰西海岸的无人居住的格鲁纳德岛上进行。八十只羊被划到小艇上，装满炭疽孢子的罐子被迫击炮发射到岛上。更妙的是，惠灵顿轰炸机投下了一颗孢子胶囊。所有 60 只羊在几天内死亡，实验被宣布为巨大成功。直到这次演习完成后，人们才意识到，如果计划继续进行，该岛，更不用说德国城市，几十年内都将无法居住。细菌孢子非常顽强，在没有食物和水源的情况下几乎可以无限期地存活，这使得它们在罐头食品中成为一项艰巨的挑战。据了解，有些孢子从古老的琥珀中提取后会产生活细菌6 ，并被认为与北极驯鹿炭疽病的爆发有关，因为受感染的动物尸体在融化的永久冻土中被发现。 7这座中毒岛屿仍然禁止入内，但这并没有阻止两位度假者，德国人 Peter Schultz 和比利时人 Paul Dewet，划船出去钓鱼和野餐。回来后，他们受到了全套个人防护装备的工作人员的欢迎，他们脱下衣服，用消毒剂擦洗。 1945 年，格鲁纳德岛的主人要求归还他那座荒芜的岛屿，但政府无限期地将其隔离，或至少在岛屿净化后才允许，当时政府承诺，只要主人支付 500 英镑，就可以将其买回来。1981 年，一个恰当地代号为“黑暗收获行动”的组织要求政府净化格鲁纳德岛，为了强调他们的观点，他们从岛上挖出的一袋袋土壤被倾倒在英国军事细菌战机构波顿唐，以及布莱克浦的保守党年会上，以防万一。这促使政府采取了一些行动，到 1986 年，在清除表土后，政府使用数吨甲醛海水净化被污染的土地。为了测试效果，政府随后使用一群绵羊来净化土壤，就像谚语中的煤矿金丝雀一样，结果让所有人都松了一口气，没有一只绵羊死亡。 1990 年 4 月 24 日，格鲁伊纳德正式被宣布安全，并按照协议以象征性的价格卖回给原主人。它尚未被列为度假手册中的目的地。

聪明的寄生虫

有些微生物很难避免。在《猫和老鼠》等动画片中，就像在现实生活中一样，猫痴迷于追逐老鼠，一种名为弓形虫的寄生虫利用了这种行为。多达一半的人感染了弓形虫，我们食用的肉类中多达 40% 含有这种生物。弓形虫之所以能成功传播，部分原因在于它可以寄生在广泛的宿主身上，包括猫和狗、兔子、海豚、海獭、啮齿动物、鸟类、熊、反刍动物、鹿和人类。它还能够不被免疫系统发现，同时改变宿主的行为以帮助传播，这就是所谓的操纵假说8 ，这是一种确保将病毒传染给下一个宿主的奇怪方式。猫是弓形虫的最终宿主，而猫是唯一通过交配完成生命周期的物种。它在猫的肠道细胞内生长，导致猫粪便中脱落具有高度传染性的卵囊。在中间宿主（例如老鼠）中，会进行快速的无性繁殖，产生休眠形式的寄生虫，称为缓殖子，它们寄生在动物的大脑中。只有当猫吃了感染缓殖子鼠脑时，生命周期才会完成，因此存在强大的选择压力来确保这种情况发生。

据信，为了促进这种生命周期，这种寄生虫会操纵老鼠的大脑，使它们很容易成为猫的猎物！我们为什么会怀疑这一点？老鼠的嗅觉受体基因数量是我们的两倍，而且嗅觉非常灵敏，尤其是对尿液的嗅觉。它们甚至有基因在尿液中制造特殊蛋白质来帮助这种做法，它们会留下自己的尿液来标记自己的领地。通常，猫尿是一种危险信号，警告任何有自尊心的啮齿动物远离它们。但是，感染弓形虫的实验室啮齿动物不会回避猫尿，也不会那么害怕猫。它们成了容易的猎物。一旦驯服的受感染老鼠被猫吃掉，弓形虫的生命周期就会在新的宿主中重新开始。

弓形虫的小鼠防御力下降似乎是由于其大脑神经元之间的连接被重塑，从而改变了小鼠的大脑功能，以消除其天生的恐惧感。弓形虫这种影响宿主行为的奇特能力让一些研究人员认为，弓形虫感染可能导致我们一半感染弓形虫的人出现一些精神症状，如精神分裂症或躁郁症。有机体。一项使用性格测试问卷的研究发现了一些证据，这些证据强化了一些常见的刻板印象：感染弓形虫的男性更有可能无视规则，而女性则变得更加热心和道德。9但要注意，其他研究得出的结论是，几乎没有证据表明弓形虫与精神疾病有关。

弓形虫感染是否会影响我们的行为，使我们不再惧怕猫，或者以其他方式影响我们的行为？这在人类身上很难确定，除非感染促使人们将毕生积蓄留给猫咪。据报纸报道，一只黑色流浪猫被留给了 1000 万欧元，当时它的 94 岁女主人确保它心爱的 Tommaso 能享受一生的奢华生活，再也不用愤怒地举起爪子去追老鼠了。10我们大多数人都认识一些有点像《辛普森一家》中的疯狂猫女 Eleanor Abernathy 的人。

恶性疟原虫是一种引起疟疾的寄生虫，它是一种能够躲过宿主免疫系统监视的微生物的典型例子。该物种与人类共同进化了大约 10 万年，自农业开始发展以来，在过去 1 万年中迅速扩张。如第 1 章所述，它是一种非常成功的寄生虫，尤其在撒哈拉以南非洲造成了破坏，每年 2 亿至 5 亿例病例中有 90% 发生在那里。

恶性疟原虫在人类和蚊子宿主体内具有复杂的生命周期，对感染的免疫反应也同样复杂。部分病理是由于引起炎症的细胞因子失衡造成的。在寄生虫逃避免疫的各种方式中，例如阻断补体溶解，最有趣的机制是通过改变其抗原，从而避免被抗体识别。该生物体生命周期的一部分发生在人类细胞内，寄生虫会对其进行修改，以防止其被免疫系统识别。PfEMP1 蛋白由由大约 60 个Var基因组成的多样化家族。Var 基因家族的多样性通过类似于 B 细胞如何改变其产生的抗体的机制进一步放大。寄生虫经常改变其用于合成 PfEMP1的 Var基因。结果是，受感染的个体可能在短期内产生免疫力，但随着新的 PfEMP1 蛋白（尚未产生抗体）的表达，会遭受额外的免疫活动波，因此疾病的病程会波动。

另一个典型的移动靶标的例子是锥虫，这种生物会引发昏睡病和恰加斯病。它们在血液中复制，并被一层变异的表面糖蛋白 VSG 所修饰。人类免疫系统对 VSG 作为一种外来抗原有有效的反应，但这种生物有超过一千个基因编码不同的 VSG 变体，并且每次只表达一种变体，从而形成了一个移动靶标。

聪明的病毒

自然界中还有其他不那么极端的例子，微生物会秘密操纵宿主的行为以获取优势。例如，呼吸道感染会引发打喷嚏和咳嗽，这有利于引起症状的病毒的传播。感冒和流感药物经常被谴责为无效，因为它们主要是治疗症状而不是治愈疾病，但阻止症状是有价值的，即使只是为了坐在我们旁边的公交车上的人。“咳嗽和打喷嚏传播疾病”这句口号是在第一次世界大战期间提出的，但直到后来人们才意识到咳嗽会产生 3,000 滴传染性飞沫，打喷嚏会产生 40,000 滴，可传播约 6 英尺。11

流感病毒可能还有其他方式微妙地影响我们的行为和免疫力。一项规模较小的研究表明，流感最初使我们变得更加善于交际，操纵我们混在一起，从而传播感染。12但是，正如我们在第 14 章中讨论的那样，流感病毒通过频繁改变其抗原，有更直接的方式来削弱免疫防御。而 SARS-CoV-2 具有传染性在症状出现的前几天，我们去聚会，毫不在意地在不知不觉中感染了我们的朋友。

艾滋病病毒 HIV 因逃避和破坏宿主的免疫系统而臭名昭著。感染后，病毒会在辅助 T 细胞中复制并杀死它们。随着 T 细胞数量的减少，刺激 B 细胞和细胞毒性 T 细胞产生抗体的帮助越来越小，免疫缺陷开始出现。数十亿美元已投入到开发有效疫苗的尝试中。问题是 HIV 在感染个体中不断发生变异，因此尽管产生了针对一种病毒株的中和抗体，但其他病毒株也出现了，病毒得以自由运行。HIV 变异非常快，因为用于复制其基因组的酶容易出错。我们习惯于认为基因组复制中的错误是一件坏事，但对于 HIV 来说，它们是有利的。在 HIV 感染患者中，每天会产生多达一百万个不同的病毒序列，因此通过制造不再与 MHC 分子结合的肽来逃避免疫的机会是巨大的——因此，随着一些变异病毒突破防御，HIV 成为一个移动目标。

幸运的是，由于受感染社区的持续游说，艾滋病毒药物的研发取得了巨大成功，已有 25 多种抗病毒药物获准用于患者。这些药物并不能完全治愈艾滋病毒，因为病毒仍留在患者体内，但它们可以抑制病毒。随着病毒的变异，病毒可能会对一种药物产生耐药性。解决办法是同时使用几种药物，使病毒难以同时对所有药物产生耐药性。这种方法对艾滋病毒患者的预期寿命产生了巨大影响。最初，联合用药治疗费用昂贵，但制药公司的压力以及盖茨基金会和世界卫生组织的慷慨帮助使治疗费用变得可以承受。

新药定价是一个有争议的问题。ACT UP（艾滋病释放力量联盟）发起示威活动，敦促制药公司以他们能够承受的价格向艾滋病毒/艾滋病患者出售药物叠氮胸苷 (AZT)负担得起。由于对大型制药公司缺乏反应感到沮丧，1989 年 ACT UP 决定将目标对准纽约证券交易所。当时安保很松懈。几名示威者设法在一群投资者在外面抽烟时走进证券交易所。在指定的时间，他们鸣响了震耳欲聋的号角并展开了横幅。四天后，AZT 的价格降低了。向制药公司施压让他们屈服的是尤素夫·哈米德 (Yusuf Hamied)，他是药品界的“罗宾汉”，也是孟买制药公司 Cipla 的董事长，他威胁要无视专利权，为那些买不起五位数价格的人生产廉价的仿制抗病毒药物。13 2013年的电影《血火》描述了向公司施压，让感染者买得起药的故事。

由于人类是 HIV 的新宿主，我们还没有像其他物种一样进化出与 HIV 共存的方法。一些猴子感染了与 HIV 相关的猿猴免疫缺陷病毒，但它们不会患上艾滋病。乌白眉猴可能具有耐受性，部分原因是其他免疫细胞已经适应了弥补辅助 T 细胞的缺乏。14一项针对刚果民主共和国一组罕见的人类 HIV“精英控制者”的研究旨在了解他们如何在没有药物的情况下与病毒共存。多达 4.3% 的人口是精英控制者，而其他地方的这一比例不到 2% 。15

大型病毒的逃避

《疯狂》杂志的一部连环漫画，其中两名特工试图用越来越有创意的陷阱、反陷阱和反反陷阱来超越对方。它最初是由古巴人安东尼奥·普罗希亚斯创作的，是对冷战的戏仿。类似的冷战我们体内的免疫系统和大型病毒之间存在着某种联系，我们在前面的章节中提到过，它们与我们有着长期的进化关系。例如，巨细胞病毒（CMV）就是逃逸大师。它在我们大多数人体内建立终身感染，但没有任何疾病迹象。大多数时候，它潜伏在骨髓细胞中，处于一种称为潜伏期的状态，换句话说，它存在但没有产生。然后，当它准备好复制时，它会破坏宿主的防御，制造自己的细胞因子来转移炎症，以及许多阻止 CMV 处理和呈递其抗原给 MHC 分子的蛋白质。其中一些蛋白质会降解 MHC I 类分子，抑制肽转运，或阻止 MHC I 类分子进入细胞表面。MHC II 类分子也受到损害。另一种 CMV 蛋白质会粘附在抗体上并阻止其功能。此外，该病毒还有至少七种阻断自然杀伤细胞的方法。我们通过适应而不是对抗来对抗这些铺天盖地的诡计，谨慎才是勇气的最好体现。使用这种和解策略的病毒已经找到了与宿主共存的方法。CMV 感染了我们 80% 以上的人群，并终生留在我们体内，证明了它逃避免疫的本领。它与我们一起进化了数百万年，对我们大多数人来说并不构成问题，除非我们的免疫系统受到损害，例如接受免疫抑制药物的移植患者。

从未感染过 CMV 但在怀孕期间感染的女性，可能会生下患有听力或视力障碍的婴儿。因此，建议这些女性在怀孕期间避免接触可能成为病毒来源的人，例如托儿所的婴儿——这对有其他孩子的女性来说就不那么容易了。如果感染，女性可能会出现轻微症状，甚至没有任何症状，但她正在发育的婴儿可能面临所谓的先天性 CMV 疾病的风险。

凯特·戴利第一次听说 CMV 是在她儿子威廉三周大时被诊断出患有听力障碍的时候。她在怀孕期间感染了 CMV。扫描显示，威廉的大脑中有钙沉积，这是感染的后果。16凯特成立了一个组织——澳大利亚先天性 CMV，以提高人们的认识了解这一问题并推广良好的孕期做法，例如避免接触其他婴儿的唾液。一些患有先天性 CMV 感染的儿童在出生时没有症状，但令父母担心的是，他们的病情可能会随着时间的推移而恶化。

和 CMV 一样，另一种大型病毒——爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 也是一种熟练的免疫逃避者。它在大多数人体内是无害的，但在少数人体内，它被怀疑具有更恶性的影响。第 11 章指出了 EBV 与多发性硬化症之间的潜在联系。EBV 的故事始于在非洲工作的外科医生丹尼斯·伯基特 (Denis Burkitt)。他注意到许多儿童出现下颌肿胀，这是伯基特淋巴瘤的癌症症状，而这种癌症后来被证明是由 B 淋巴细胞不受控制的生长引起的。在伦敦报告他的发现时，他遇到了一位年轻的医生安东尼·爱泼斯坦，他们同意伯基特将从非洲寄一些样本到爱泼斯坦的实验室，看看肿瘤是否由病毒引起。肿瘤在非洲的分布表明它与一种感染有关，伯基特最初怀疑是疟疾。爱泼斯坦是使用电子显微镜的专家，在电子显微镜下可以看到微小的病毒。在运往伦敦的途中保持细胞的完整性是一项挑战，但在多次失败尝试后，爱泼斯坦和他的同事们发现其中一些细胞中含有病毒。当他们开发出一种血液检测方法来检测这种病毒时，人们大吃一惊。虽然所有患有伯基特淋巴瘤的儿童都呈阳性，但许多其他未受影响的儿童也呈阳性。当这项研究扩展到美国时，90% 的成年人都有病毒抗体，但没有淋巴瘤的踪迹。后来，一名最初对病毒呈阴性的实验室技术人员感染了腺热。这一事件最终使人们意识到，EBV 是腺热（也称为单核细胞增多症或接吻病）的罪魁祸首，因为它在青少年第一次恋爱时很常见。

在接下来的几年里，研究人员对数千名儿童进行了研究，试图了解淋巴瘤是否确实是由病毒引起的，以及为什么只有非洲的一些儿童容易感染。所有患上伯基特淋巴瘤的儿童在肿瘤出现之前都感染了异常明显的 EBV，但这并非确凿的证据。卡罗琳斯卡医学院的一个研究小组取得了突破斯德哥尔摩的研究人员发现，病毒引起的大规模增殖导致染色体断裂。在淋巴瘤患者中，断裂的末端重新连接在错误的位置，导致所谓的染色体易位。在此过程中，促进细胞增殖但通常活性受到抑制的基因 c-Myc 与 B 细胞中的一种抗体基因融合。这些细胞没有产生抗体，而是失控增殖，从而形成了淋巴瘤。

2019 年，作为剑桥大学交流项目的一部分，我有幸参观了乌干达坎帕拉的一家医院。在参观医院的过程中，我看到了一间墙壁粉刷过的简陋小房间。20 世纪 50 年代，这个房间被用作丹尼斯·伯基特（Denis Burkitt）开创性工作的简陋诊所。他对研究的第一项贡献，当时看似平凡，是通过比较非洲和英国的肠道和饮食习惯，他得出结论，后者膳食纤维含量低会增加患结肠癌、心脏病和糖尿病等疾病的风险。这个想法最初源于伯基特的观察，即非洲人每天产生的粪便比欧洲人多，后来人们对此的兴趣逐渐减弱，但最近的研究证实，膳食纤维确实支持肠道细菌的生长，从而缓解 2 型糖尿病。17伯基特随后发现了 EBV。

在试图了解微生物的过程中，研究人员可能会变得像犯罪小说中那些烟不离手、酒不离手的侦探一样。在保罗·德·克鲁夫的经典著作《微生物猎人》中，他讲述了微生物学先驱们为了发现疾病的原因，如何将他们的伴侣和家人带到新的环境中，只能在实验室里度过数月不眠之夜，照料他们的实验。自信和对发现新事物的热情驱使这些研究人员牺牲了更规律的生活，过上了不稳定的生活。有什么变化吗？学术研究需要努力工作；与其他需要类似资格水平和技能的职业相比，这种职业结构不稳定且薪水低。奉献精神。那么为什么要这么做呢？这是在无人涉足的丛林中旅行。这是一种瘾，一种对生命秘密的探索，类似于一种宗教，在巨大的寺庙里崇拜杰出的演说家，在这种情况下，会议厅是新的奇迹大教堂。这不是一种信仰体系或意识形态，而是一个要求正直、承认不确定性、不把想法测试到毁灭就不满足的过程。好奇心驱使着研究人员，他们宁愿花一晚上的时间仔细研究学术论文，也不愿看电视或去酒吧。他们的目标是拯救生命、出名，还是仅仅是强烈的好奇心驱使他们？如今，一些人试图通过创办衍生公司、聚集在大学周围、希望将它们卖给大型制药公司来发财致富，但仍有许多梦想家希望发现地球上其他人不知道的东西。友好合作是研究的一个特点，也是冲突的净化作用。在这些因素的综合作用下，真相逐渐浮现，但与此同时，也会出现一些激烈的竞争，部分原因是研究经费取决于同行评审，尽管据说是匿名的，但要找出谁破坏了你的最新提案并毁了你的职业生涯并不难。学术界之所以争斗如此激烈，是因为赌注太小，这种观点对科学家来说可能尤其如此。 *

问题仍然是，如果大多数人携带 EBV，为什么它会与非洲的淋巴瘤有关，而这里与疟疾的联系可能很重要。一种观点是，当母亲在怀孕期间感染疟疾时，受疟疾感染的细胞会释放更多的病毒，而发育中的婴儿的未成熟免疫系统无法适当地控制病毒；免疫细胞分裂得更频繁，增加了染色体易位的机会。18迄今为止，还没有开发出有效的 EBV 疫苗。最近， EBV 感染与中国流行的其他癌症有关，包括鼻咽癌和胃癌。

人乳头瘤病毒 (HPV) 的菌株可导致宫颈癌（见第 15 章），是另一种擅长逃避免疫的病毒。它诱导细胞产生更多病毒而不会引起炎症和细胞死亡，同时下调干扰素和对病毒有反应的受体。对 HPV 的天然抗体反应很弱；抗体可能需要数月才能出现。疫苗的效果要好得多，可能是因为它直接注射到肌肉中，更容易进入淋巴结。性传播疾病是生物体利用人类行为进一步传播的典型例子，因为浪漫提供了粘液表面之间的亲密接触。与其他二十多种性传播疾病一样，HPV 找到了入侵的弱点。独身者，如修女，以及其他选择不发生性行为的人，不会感染这些疾病。在这方面，没有性生活是健康的，尽管有明显的缺点。每周一次的性生活被认为以其他方式有助于健康，包括增加唾液中一种抗体 IgA 的水平。 19还有证据表明，包皮环切与 HPV 和 HIV 传播率低有关，因此可以保护男性免于阴茎癌，并保护女性伴侣免于宫颈癌和外阴癌。

阻止逃避检测的病毒

由于 MHC 分子对于识别感染非常重要，您可能会认为，任何 MHC 分子表达失败都会使个体容易受到感染。事实上，一些病毒和癌症通过制造下调 MHC 表达的蛋白质来避免 T 细胞死亡，从而获得选择优势。为了减轻这种逃避，自然杀伤细胞能够杀死没有 MHC 分子的细胞。细胞毒性自然杀伤细胞在其表面制造“抑制性”受体，与健康细胞的 MHC 蛋白相互作用，从而减少杀伤。如果病毒故意下调细胞上的 MHC 分子，那么自然杀伤细胞就不会收到抑制信号并杀死该细胞。换句话说，自然杀伤细胞通过如果 MHC 分子缺失，则默认。T 细胞识别“自身”（加上肽），而自然杀伤细胞识别“缺失的自身”。

瑞典的一名博士生克拉斯·凯雷 (Klas Kärre ) *是解决这一问题的关键。20他的灵感来自对瑞典海军早期防御外国潜艇的思考。最初的军方计划是招募当地渔民来侦查此类船只。为此，他们收到一张传单，上面绘有众多外国潜艇的轮廓，并被要求报告他们看到的任何潜艇。任何新手观鸟者都知道，当你翻遍一本书试图找到匹配的对象时，那只鸟早已飞得看不见了，潜艇也是如此——很少发现外国潜艇。直到海军想出一个更好的计划；他们给渔民发了一页纸，上面画着仅有的三种瑞典潜艇的轮廓，并要求他们报告任何不匹配的对象，换句话说，任何“失踪的潜艇”。这个计划成功得多。

看来，免疫系统早在我们想到之前就发明了所有最好的防御规避机制。通过探索它们的工作原理，我们希望能更好地应对它们。

* 大型病毒往往携带许多基因，而小型、紧凑的病毒仅携带最低限度的基因。

* 归功于亨利·基辛格、CP·斯诺和其他一些人。

* 卡雷成为评选诺贝尔生理学或医学奖得主的委员会主席。

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补给品

饮食与免疫

充足的饮食可以满足免疫系统的所有需求，但营养不足或营养过剩会让我们容易患病。饮食可能会通过影响我们微生物群中的生物范围来影响免疫力。

正如外科手术的发展受到军事需求的推动，让士兵获得充足的营养也推动了早期营养学研究的发展。纵观历史，战斗人员的疾病在很大程度上是由于营养不足或不适当而造成的，造成的死亡人数比战斗本身还要多。另一方面，军事目标在比喻和字面上塑造了军队的饮食，据说法国长棍面包就是为了便于士兵塞进裤子里而制作的。在另一项法国杰作中，尼古拉斯·阿佩尔发明了瓶装食品，这是罐头食品的前身。1拿破仑本人曾为发明一种保存食物的方法以供应他的陆军和海军的人提供 12,000 法郎的奖金。阿佩尔是一名糖果师兼厨师，他同意在法国政府的要求下公开他的方法，从而获得了这一奖项。他将食物放入瓶子或罐子中，加热并密封，直到准备使用为止。起初，他认为空气的缺乏阻止了食物变质，后来他认定是热量的原因。又过了 50 年，他的同胞巴斯德才发现细菌会导致食物变质。罐头食品在 19 世纪的欧洲中产阶级家庭中成为一种身份象征，但军事目标导致需求激增，随着技术的进步，到第一次世界大战时，罐头口粮随处可见。正如国家刻板印象一样，英国士兵得到了大量香烟来抵消他们吃的廉价牛肉，而法国罐头食品包括红酒炖鸡和勃艮第红酒炖牛肉。军事领导人现在意识到健康营养食品对保持士气的重要性，现代口粮结合了运输的便利性，使用干燥和真空包装的营养价值高的餐食，例如三年披萨！ 2

我们的饮食如何影响我们的免疫系统？正如我们的母亲一直告诉我们的那样，蛋白质、碳水化合物和脂肪以及它们所含的维生素*和矿物质的均衡饮食应该是保持我们健康所需的全部。但是，世界上十分之一的人营养不良，超过 10% 的人处于极端贫困状态，其中超过 95% 的人生活在发展中国家。我们富裕国家的人认为缺乏足够的蛋白质是理所当然的，但这种缺乏会导致免疫缺陷引起的感染增加，这可以通过白细胞计数低来很容易地衡量。在对老鼠的实验中，那些甚至只缺一顿饭的人在几个小时后血液循环中的白细胞单核细胞就会减少。3营养不良的儿童最有可能死于常见的感染，因为面对饥饿，身体会将资源从高能量消耗的组织（如免疫系统）转移到大脑。4、5营养不良导致的疾病加剧了营养不良，问题变得更加严重。我们每天制造多达 1000 亿个白细胞，如果得不到适当的资源，它们受到损害也就不足为奇了。我们的免疫系统要求很高，当我们有持续感染时就更是如此。我们愿意相信卡介苗接种是自 19 世纪中叶以来结核病死亡率大幅下降的原因，但这只是故事的一部分。在引入卡介苗之前，结核病一直在稳步下降。充足的营养加上更好的生活条件抑制了结核病，但在战争期间、监狱中、慢性酗酒者和露宿者中，结核病又复发了。接种疫苗的反应是营养不良的人也会受到影响，甚至看似健康的人如果缺乏某些营养素也会受到影响。

维生素

维生素 D 是一种阳光维生素，是一种已知的免疫系统调节剂，大多数免疫细胞上都有这种维生素的受体。它对骨骼健康也是必不可少的，严重缺乏维生素 D 会导致佝偻病儿童出现明显的罗圈腿，此外还会导致感染和自身免疫力增加。维生素 D 存在于油性鱼和鸡蛋等食物中，但皮肤在暴露于紫外线后会产生另一种形式。据认为，世界上大约一半的人口维生素 D 不足，部分原因是我们的室内生活方式。涂抹防晒系数为 30 的防晒霜会使维生素 D 合成减少 95%，皮肤黝黑的人需要多达五倍的阳光照射才能产生与皮肤白皙的人相同数量的维生素。6这不是皮肤癌和佝偻病之间的权衡，因为皮肤白皙的人每天只需要晒 10 到 15 分钟的太阳就能保持足够的维生素水平。

格拉斯哥以许多美好的事物而闻名，但冬季阳光并不是其中之一，许多格拉斯哥人脸色苍白。但大多数亚洲和非洲裔格拉斯哥人并非如此，他们可能因维生素 D 不足而更容易感染。甚至有人提出，苏格兰多发性硬化症的高发率可能与缺乏阳光有关。一些专家一直呼吁那里的食物中添加维生素 D。尽管如此，大量研究并未显示维生素 D 补充剂的明显益处，因此其价值值得商榷。7

我们都知道，摄入足够的维生素 C（抗坏血酸）可以预防感冒。维生素 C 在免疫系统中发挥着重要作用，缺乏维生素 C 的后果是抵抗病原体的能力下降。诺贝尔奖得主 Linus Pauling 每天服用 3 克维生素 C 来预防感冒，但他声称高剂量维生素 C 有利于治疗癌症的说法并未得到证实。8这个问题变得非常激烈，Pauling 和他的批评者互相指责对方无能和歪曲事实，但争论仍在继续试验未能证明任何有益效果。更有争议的是，鲍林提倡用大剂量维生素治疗某些精神疾病。甚至维生素 C 在预防感冒方面的益处在营养充足的人群中也存在争议。9

长期缺乏维生素 C 还可能导致其他严重后果，因为维生素 C 可以帮助身体生成胶原蛋白，而胶原蛋白对血管、软骨、韧带、皮肤和肌腱至关重要。苏格兰外科医生詹姆斯·林德 (James Lind) 在临床试验的首批例子中发现柑橘类水果可以预防坏血病。我应该说这是重新发现，因为和其他饮食启示一样，柑橘类水果的益处自古以来就为人所知。早在林德之前一个多世纪，另一位军医约翰·伍德尔 (John Woodall) 就向水手们推荐了柑橘类水果，但他的建议没有被采纳。在海上航行两个月后，当他的船员们因坏血病而崩溃时，林德做了一个对照实验。他将生病的水手分成几组，让他们服用不同的膳食补充剂。一组服用醋，另一组服用几滴硫酸，第三组服用半品脱海水，等等。那些得到一夸脱苹果酒的人一定觉得自己很幸运，尽管根据我的经验，如果你在海峡渡轮上晕船，苹果酒并不是你想要的。结果，正如你现在猜到的那样，得到橙子和柠檬的水手们都健康合格。尽管林德的发现如此，但在维多利亚时代，坏血病不再是穷人的专利。根据 NHS 的数据，在 21 世纪，这种可预防的疾病（会导致四肢肿胀、牙齿脱落和身体不适）在英国呈上升趋势。

比较复杂饮食中细微营养差异的价值既困难又昂贵；一项历时 18 年的研究调查了 29,380 名肉食者、8,037 名鱼食者、15,499 名素食者和 1,982 名纯素食者，结果表明，纯素食虽然与降低心脏病和糖尿病风险有关，但代价是骨折率增加了两倍。10政府和卫生当局建议少吃红肉或每天吃五份水果或蔬菜，这些建议是基于大型研究得出的，很难控制混杂因素。一般来说，穷人倾向于多吃肉少吃蔬菜，但他们的健康可能会受到与贫困相关的其他因素的影响。营养学研究的证据，尤其是那些仅基于问卷调查的证据，是出了名的可疑！ 11另一种方法是对志愿者进行严格的饮食改变，然后检测他们的血液和组织是否有变化。最近的一项研究表明，即使是短暂的饮食变化，比如大吃高热量、低纤维的食物，也可能抑制免疫力。12其他研究证实了饮食的影响，因为素食者和高脂肪饮食的志愿者的免疫力存在一致的差异。13

维生素和矿物质对一般新陈代谢必不可少，对免疫系统的需求也很重要，因为我们每天都会更换数十亿个白细胞，这是有道理的。然而，对于已经吃均衡饮食并由此获得足够维生素和矿物质的人来说，进一步“增强”免疫力可能是不可能的，或者没有必要。如果你缺铁，比如怀孕期间缺铁，那么服用铁补充剂是有意义的，但一般来说，它们对改善健康来说并不是必需的。这并没有阻止供应商宣传我们都应该多吃的食物和补充剂的功效。目前被吹捧的许多“增强免疫力”的食物包括：西瓜、鸡肉、青椒、辣椒、接骨木果和蘑菇。不太常见的是草药和补充剂，包括：黄芪、大蒜、穿心莲（一种中药草）、紫锥菊、甘草和蜂胶（一种由蜜蜂产生的树脂状物质，用作蜂巢的密封剂）。随着新的增强剂被推广，而其他增强剂过时，这份不完整的清单不断更新，如今很少提到一勺鱼肝油和麦芽糖浆，这是我年轻时的主食。一些拟议的补充剂含有抗氧化剂和其他维生素，但大多数声称可以提高免疫力，超过良好饮食所能达到的水平，通常都没有得到充分支持。

在我们了解细菌之前，人们认为疾病和脾气是由于“体液”（血液、黄胆汁、体液（即黑胆汁和痰）受食物种类的影响：温暖而潮湿（多血质）、温暖而干燥（胆汁质）、寒冷而干燥（忧郁质）、寒冷而潮湿（粘液质）。通过选择食物来平衡饮食是标准的医疗方法，发烧时开出冷食，消化不良时开出热食、干辣椒和葡萄酒。最初，“幽默”一词代表水分（因此潮湿）和液体，尤其是体液。我们使用这个词来描述情绪，但原意保留在“体液”免疫中，指的是血液和淋巴中的抗体等分子，而不是“细胞”免疫。

肥胖会削弱免疫力

电影中记录了二战结束时人们欢呼雀跃的场景。仔细观察就会发现，尽管士兵们每天摄入的热量超过 3,000 卡路里，但体重超标的人却越来越少。相比之下，如今，无论你看向何处，都能看到人们鼓鼓的肚子。人们越来越胖。全球范围内都出现了肥胖症，肥胖的定义是 BMI 大于 30 千克/平方米。

肥胖，即可能损害健康的异常或过量脂肪堆积，现在根据世界卫生组织的说法，正式将肥胖归为一种疾病，超重会增加 30 多种健康疾病的风险，包括心脏病、高血压和成人发病的 2 型糖尿病。 *在英国，后一种疾病的数量正在飙升，英国有 380 万糖尿病患者，其中 90% 是成人发病。糖尿病每年给 NHS 带来 100 亿英镑的损失，每 20 张处方中就有一张是用于治疗糖尿病的。此外，肥胖现在造成的死亡人数也将超过吸烟。总体而言，直到最近，预期寿命有所增加，如第 16 章所述，但一些国家的预期寿命似乎已经达到峰值，这正是因为肥胖，而且可能出现几十年来的首次下降。

为什么我们的身体无法保护我们免于肥胖？答案很简单，大量廉价诱人的零食是进化过程中的新奇事物，我们并不适合。廉价加工食品的过度泛滥可能可以追溯到现代肥料的发展，这是一种新现象，至少对大众而言，在进化上类似于一种新病毒，我们对它毫无准备，也从未应对过。14尽管这令人惊叹，但我们的免疫防御有其局限性，似乎无法保护我们免受自身滥用。

肥胖与感染风险增加以及疫苗接种效果降低有关。脂肪曾经是富人的骄傲，过去被认为是一种绝缘体，一种储存过量能量的系统，但现在人们认识到它有助于调节免疫力和平衡激素水平。15、16、17当我们变得肥胖时，我们不会产生更多的脂肪细胞，我们只会扩大现有的脂肪细胞，而这些细胞的超负荷会给含有它们的组织带来压力。巨噬细胞会渗透到受压的组织中，导致所谓的无菌炎症，模仿对感染的反应，但实际上并没有。18胰岛素需要调节糖的转化以储存细胞所需的能量，但过度扩张的脂肪组织中的炎症会导致激素不足以满足身体的需求，或者细胞对其产生抗药性，结果就是 2 型糖尿病患者的血糖水平达到有害水平。脂肪可能对免疫系统有其他更直接的影响：以高脂肪饮食喂养的小鼠的杀伤细胞会变得不那么有效。19肥胖还与牛皮癣等炎症性皮肤病有关，这被认为是由于皮肤中调节性 T 细胞的耗竭所致。

我们吃了什么让我们变胖？

专家们对我们变胖的原因意见不一，但他们一致认为原因很复杂。我们真的比 20 世纪 40 年代的曾祖父母摄入的热量更多吗？这个问题受到质疑，据报道，当时的卡路里摄入量超过每天约 3,000 卡路里！ 20目前政府建议女性每天摄入约 2,000 卡路里，男性每天摄入约 2,500 卡路里。一些研究表明，我们现在吃的热量比这个少，而另一些研究表明，过去五十年来，我们的摄入量逐渐增加。

原因何在？可以这么说，显而易见的可能是“西方”饮食，这种饮食富含糖、盐和饱和脂肪，纤维含量低，有时还缺乏必需元素，这实际上会导致一种隐蔽的营养不良。21我们大多数人都喜欢高热量的甜食，电视广告用美味的高热量食物诱惑我们，不用离开沙发就可以吃到。然而，一些专家认为，诱人的高热量食物的可用性只是问题的一部分，我们被诱骗吃得不健康。目前的重点是超加工食品，换句话说，任何含有乳化剂、调味剂、增稠剂、人工甜味剂、色素或 E 编号的食品——这些食品在储存时可以保存很长时间，但味道仍然很好。许多研究表明，这些食物与许多健康状况有关。 22即使在意大利这个地中海饮食的发源地，对 22,000 人的跟踪调查也发现，在八年的研究期间，吃大量超加工食品的人死亡的可能性高出 26%。 23英国流行病学家 Tim Spector 坚信超加工食品的危害。 24他认为，即使标明低脂或低热量，超加工食品也会导致食欲增加、情绪低落和体重增加。他认为，大多数节食时尚都是基于直觉的想法，认为某些类型的食物对人体有害，而一些高脂肪的食物实际上是可以的。他在伦敦国王学院研究双胞胎，试图了解饮食的影响；解释基因上同卵双胞胎的存在，其中一个超重，另一个很瘦。Spector 提出，通过研究微生物组可以找到答案。他指出，体重不同的同卵双胞胎，虽然按照定义拥有相同的人类基因，但肠道中的微生物基因可能有所不同。

由于小肠本身的表面积是皮肤的 200 倍，从口腔到肛门的肠道长度约为 9 米，因此，事实上，人体大部分白细胞都与它有关，这并不奇怪。肠道承担着一项艰巨的任务，既要处理致病微生物，又要让微生物群（有益细菌）保持正常运转。每年，全球有 50 万儿童死于轮状病毒感染，许多成年人患有各种肠道感染。与外部感染相比，例如，通过皮肤，肠道中的任何入侵都会被有效的先天免疫系统以及防御素（第 3 章中提到的小抗菌蛋白）所抵御。如果肠壁被破坏，趋化因子会吸引细胞来对付入侵的生物体，而不会引发全面炎症。一种特殊类型的抗体 IgA 专门用于对抗任何入侵的肠道生物体。在儿童时期，IgA 来自母亲通过母乳喂养。

微生物群与肥胖

微生物群，即我们体内携带的 3 磅重的微生物，几十年前才开始考虑，它会影响我们的免疫力，从而加剧肥胖症的流行吗？实验中，肥胖人类的粪便（主要是微生物）被移植到小鼠体内，结果小鼠变得肥胖。无论是人类还是小鼠，肥胖和瘦弱个体的微生物群有什么区别？人们通过对高度变异的细菌基因的短片段进行测序来研究这个问题，这些基因作为其余基因组的代理，就像分析微生物群中生物体的条形码一样，因此可以很容易地对它们进行采样和分类。问题是我们体内的微生物种类繁多，很难确定哪些是重要的；在数百种不同的微生物中，有几种可能是罪魁祸首，而且在不同的人身上的比例也不同。在 DNA 序列水平上，我们的基因 99.9% 相同，我们只有大约 21,000 个基因。我们的细菌携带 200 万到 2000 万个基因，因此从基因上讲，我们 99% 都是细菌，尽管当我们上厕所时，我们实际上就变得更像人类了！

Spector 认为，健康的微生物群落包含更多种类的生物，而这些生物的种类受我们所吃食物的影响。25在一项反向裙带关系实验中，Spector 说服他的儿子进行一项 n = 1（用科学术语来说，是单人研究）试验，试验内容包括十天的饮食，只吃麦当劳的汉堡和薯条。他儿子的肠道微生物多样性减少了 40%。显然，这则轶事并不能证明什么，但对更多志愿者进行的实验确实表明，增加微生物群落多样性以及减少炎症都来自于食用某些食物，例如发酵的开菲尔和酸菜。26在 Spector 的双胞胎中，有两种微生物在较瘦的那个身上更为普遍：克里斯滕森菌和阿克曼氏菌。这两种微生物都可以在健康食品店买到，而且公司正在考虑将它们添加到早餐麦片中。Spector 认为，饮食更加多样化，特别是食用植物，是关键，而不必将其变成一种严格的饮食时尚。事实上，石器时代的饮食，包括各种坚果、浆果和植物，可能比我们现在的饮食习惯更可取。这是一个生态类比，一个健康的混合植被花园与单一栽培的选定植物相比。任何降低微生物群多样性的事物，例如主要以超加工食品为主的饮食，都可能增加肥胖的风险，并独立促进不适当的炎症和自身免疫。27

马丁·布雷泽是另一位先驱，他认为过度使用抗生素是大多数现代疾病（包括肥胖症）的根源，因为抗生素会影响微生物群。28农民在 20 世纪 40 年代开始在饲料中使用抗生素来控制感染，但很快发现抗生素对体重的影响对肉类生产大有裨益。我们无意中摄入了一些抗生素，也摄入了一些我们自愿服用的抗生素。

争论的焦点是，一些细菌基因的产物有助于控制能量代谢，从而对脂肪的积累产生连锁反应。有趣的是，一些实验表明，肥胖小鼠并不一定比瘦小鼠吃得更多，因此细菌可能以一种难以捉摸的方式发挥作用。与微生物组和食物过敏的研究一样（第 12 章），人们竞相识别特定的“保护性”细菌，发现它们如何发挥作用，并利用它们作为治疗手段。29一个线索可能来自一种口服食欲抑制药物，这种药物通过产生饱腹感来刺激激素并减少饥饿感。这种药物被称为 D3（但与维生素 D3 无关），是基于人类防御素的。D3 使一种细菌Akkermansia muciniphila的丰度增加了一百倍，这种细菌也与 Spector 双胞胎的瘦体重有关。到目前为止，D3 只在啮齿动物身上进行了测试，我们将不得不等待对人类的安全性和有效性测试。30

微生物群如何影响免疫系统？

如前所述，微生物群对于训练和发展免疫系统至关重要。第 11 章中提到的 Joel Weinstock 的蠕虫饮食证实了肠道中的生物具有这一功能。肠道中微生物与其代谢物的相互作用影响先天免疫和适应性免疫的建立和功能。31一个鲜明的例子是，无菌饲养的小鼠患有一系列免疫调节问题，可通过引入来自健康啮齿动物或人类供体的微生物群来修复这些问题。更直接地说，炎症 T 细胞的差异可以通过施用一种称为节段丝状细菌的微生物来影响，这导致人们开始寻找可能产生有益影响的其他物种。 32有关微生物群是导致某些慢性疾病的元凶的证据主要基于动物模型33 ，而人类的情况仍有待进一步研究，但令人担忧的是，已知会扰乱微生物群的因素，如抗生素的过度使用、儿童期感染的减少、剖腹产的增加，尤其是超加工食品的饮食，可能会导致严重的健康问题。28、34粪便移植是一些控制肥胖症的可能治疗方法，治疗方法是服用一剂强效抗生素，然后吞下瘦人的粪便（装在无菌胶囊（“胶囊”）中）。如果你不喜欢粪便移植的想法，那么只需改变饮食就可以改善你的微生物群。

人们对减肥药非常感兴趣。英国 NHS 批准的一种药物是 Semaglutide，以 Wegovy 为商品名销售，即所谓的名人瘦身药，自 2018 年起以低剂量 Ozempic 为商品名用于治疗 2 型糖尿病。这种药物的灵感来自一位美国研究人员，他研究了 Gila 怪物的唾液，Gila 怪物是一种咬伤会让人疼痛的沙漠蜥蜴。1992 年，John Eng 博士在其毒液中发现了一种特殊的激素，我们现在知道它与人类胰高血糖素样肽-1 有关。它通过拨动大脑的激素信号起作用，通过通知我们吃饱了（而通常我们仍然会感到饥饿）来抑制食欲。Semaglutide 是效果极佳，但必须注射，尽管片剂形式正在开发中。这些药物和其他药物，如刺激肠道分泌激素（肠促胰岛素）的瑞他妥肽，似乎对与肥胖相关的许多健康状况有益，需求超过供应。它们作为一般减肥辅助剂的使用虽然越来越普遍，但仍存在争议。

我们中的一些人是否因为基因而肥胖？ 35双胞胎和家庭研究表明，体重差异似乎与我们遗传的基因大致有 50% 有关，因此我们中的一些人无法避免肥胖或瘦弱。通过研究罕见疾病，人们在理解食欲遗传学方面取得了真正的进展，揭示了饮食与胃和精神同样重要。36例如，当您的瘦素水平较低时，您会感到饥饿，您的饥饿反应被激活，如果您是少数具有瘦素基因缺陷的人之一，您会一直感到饥饿。尽管瘦素缺乏的人只需注射蛋白质即可得到帮助，这让制药公司很懊恼，但如果您有正常的瘦素基因，则更多的药物并不能抑制食欲。瘦素以及其他激素的代谢途径在大脑的食欲控制中心和脂肪组织、胰腺和胃之间来回穿梭，人们正在寻找影响这些信号的其他药物。三十七

但是那些只有一个超重的双胞胎怎么办呢？正如衰老章节中解释的那样，表观遗传学是研究 DNA 修饰的，这种修饰不会改变代码，而是通过添加小的化学标签来标记，从而导致基因表达的细微差异。有可能使用揭示大多数特定化学标签（甲基化组）的技术对整个人类基因组进行重新测序。一旦基因被甲基化标记，当其 DNA 复制时，子细胞就会继承相同的标记，因此这些变化可以持续一生。这些研究表明，人的甲基化组会受到年龄、性别和生活方式等因素的影响。通过对个体进行多年的跟踪，很明显一些表观遗传变化受到感染的影响，其中一些变化导致葡萄糖使用和能量代谢的差异。38有迹象表明，一些表观遗传变化甚至可能代代相传。遗传表观遗传变化的关键时期是怀孕期间的胚胎。39什么因素可能导致胎儿发育过程中的表观遗传变化？一个可能因素是父母遭受的环境压力，例如饥饿。一项经常被引用的研究是关于 1944 年荷兰饥荒的。当时怀孕的妇女生下的孩子虽然饮食正常，但体型异常小，容易患糖尿病和肥胖症，孙辈也是如此，因此结论是饥荒导致后代体重明显变化。40

使用小鼠进行的研究支持了这些想法。营养不良的母亲所生的雄性幼崽的精子 DNA 在编码已知会影响代谢的基因的 DNA 片段上具有较少的甲基基团。下一代（孙辈）幼崽表现出类似的基因表达变化，但甲基化模式并不总是如此，因此这些变化最终会减弱并消失。41其他研究也与高脂肪喂养会引起小鼠表观基因组的独特变化并传递给下一代这一观点一致。42这些影响可能是间接的；例如，甲基化模式可能会影响肠道微生物群，进而导致肥胖。43有一些迹象表明存在直接影响，因为在至少一个影响肥胖的基因中，发育早期的离散甲基化变化在整个生命过程中都是稳定的。44喂食高热量西方饮食的小鼠显示出炎症增强的迹象，即使在恢复标准饮食后，它们仍然有大量的循环单核细胞，这些单核细胞更容易通过其 Toll 样受体受到刺激。45

不知道该吃什么、是否要节食？你并不孤单，但对新陈代谢和免疫之间复杂关系的理解正在带来帮助，尽管进展缓慢。一种见解是通过热量限制，如第 16 章所述，与长寿有关。耶鲁大学的一个研究小组招募志愿者，让他们在两年内减少摄入约 14% 的热量，然后对他们进行分析以寻找线索。46与对照组相比，这些人的胸腺萎缩较少，T 细胞生成更好，换句话说，适应性免疫更强。志愿者体内的脂肪中血小板中的一种特定分子 PLA2G7 减少了，当小鼠的 PLA2G7 基因被删除时，这可以保护它们免受肥胖症的困扰。他们被喂食高脂肪饮食。这一发现可能为干预措施指明了方向，这些干预措施可能在不需要减少卡路里摄入量的情况下实现相同的健康益处。其他研究表明，让身体偶尔停止进食，即禁食，对健康有益，包括通过增加血液中的花生四烯酸水平来预防炎症。47

食物中毒

我们如何抵御无意中食用的受污染食物中的微生物？食物中毒最常见的原因是沙门氏菌和弯曲杆菌等细菌，以及一些病毒。细菌毒素会导致肠道炎症，使液体大量流入，引起水样腹泻。这确实令人不快，但这一切都有助于排出有害生物。大多数（但不是全部）中毒都可以得到处理，但有些人会遭受更长期的肠道炎症。食物中毒与肠易激综合征 (IBS) 48之间存在联系， IBS 是一种相对较轻的炎症性肠病 (IBD)，它本身是溃疡性结肠炎（主要局限于结肠）和克罗恩病（可发生在从口腔到肛门的任何部位）的总称。也有证据表明，由于特定细菌在微生物群中滞留，IBD 会导致免疫系统功能失调。

当我们请别人喝酒时，我们会问：“你想喝什么酒？”这很贴切，因为酒精是我们愿意大量饮用的少数几种毒药之一。政府对每周可饮用的单位数的建议不尽相同，尽管他们也令人困惑地声称，任何酒精都可能有害。 *我有幸在皇家学会的一次午餐会上坐在理查德·多尔爵士（他证明了吸烟会导致癌症）旁边。大多数用餐者有些人选择在就餐时喝水，但当他们看到理查德爵士的葡萄酒杯时，许多人也纷纷效仿。他可能发现了一些问题：图表显示，酒精含量越高，对健康的影响越严重，但也有例外，偶尔喝一两杯似乎比完全戒酒要好。这可能始终是一个联想问题——例如，适度饮酒的人可能比顽固的戒酒者更善于交际，而且由于更快乐而寿命更长。我为此干杯。韦斯和同事也将如此，他们测试了红葡萄酒和白葡萄酒作为抗菌剂的效果。49他们将这两种药物与用于治疗旅行者腹泻的水杨酸铋进行了比较，试图解释葡萄酒作为助消化剂的传奇声誉。实验过程中没有饮用任何葡萄酒——只是在体外测试其对大肠杆菌的杀灭作用。令人高兴的是，结论是葡萄酒的抗菌特性在很大程度上决定了它的声誉。优质红酒中还可能含有对肠道微生物群多样性有益的微量营养素，尽管酒精可能会杀死它们！

水手们以酗酒著称，这或许是有原因的，因为船舱中桶里的水很快就长满了霉菌。拿破仑战争之前，每个水手每天的啤酒定量是一加仑。到了 18 世纪，加勒比地区很容易买到朗姆酒，朗姆酒成了水手们的日常饮品。传说“酒精度”这个词是由用朗姆酒浸泡火药的水手们创造的。50如果火药仍然点燃，那么它就是“酒精度”超过 57%（体积百分比），或者 100% 酒精度。该测试依赖于火药中的硝酸钾比酒精更易溶于水这一事实。船员们每天喝两次浓朗姆酒，这肯定会在长途航行后产生酒精依赖。啤酒可以预防痢疾，而喝葡萄酒和啤酒甚至被吹捧为可以预防霍乱。 51找到污染水的替代品的好处是显而易见的。要么这样做，要么把水烧开泡茶，有人提出这是中国等大型社会和曼彻斯特等大型工业城市能够发展而不发生灾难性污染的原因。水传播流行病。这一切都归功于一杯好茶。52

尽管现在流行不必要的排毒饮食，但人体还是有能力抵御大多数毒素。微生物产生的毒素会被抗体有效中和，但环境污染物、药物和酒精会在肾脏和结肠的帮助下分解成危害较小的化学物质，通过尿液或粪便排出。当药物和酒精过量时，我们中的一些人会发现很难明智地饮食。关于我们为什么不遵循这一简单逻辑的争议性解释包括恶劣的环境问题，例如内分泌干扰化学物质，即所谓的肥胖症。支持这一观点的是，在妊娠期间接触人类工业产品（如多环芳烃或双酚 A）的怀孕动物的后代比对照组重。53污染物中毒可能会对免疫力产生影响（免疫毒性），尤其是持久性有机污染物（也称为永久性化学物质），例如杀虫剂。我们只能迎头赶上，因为任何有害影响都要经过多年的研究才能确定。一个例子是多氯联苯 (PCB)，它对鱼类有毒，是我们食物的持久污染物，并且对免疫抑制有可测量的影响。54面对自然产生的毒素，我们的祖先进化出了肝脏来排出和解毒，但他们接触到的污染物种类远不及我们。

令人惊讶的是，我们对所吃的食物、微生物群和身体防御系统之间的复杂关系的了解才刚刚开始。

* “维生素”一词是由“活力”和“胺”组成的。

* 新陈代谢是维持生命的整个反应过程，即化合物的分解和其他化合物的制造，简单地说就是将食物转化为我们所需的物质。

* 2 型糖尿病不同于自身免疫性糖尿病或 1 型糖尿病（第 11 章），在后一种糖尿病中，免疫系统会攻击胰腺中产生胰岛素的细胞。

* 政府的建议问题重重。2016 年，政府建议男性和女性每周饮酒量不得超过 14 单位，但同时又表示没有安全的饮酒量，《金融时报》称，这是自相矛盾的信息。与此同时，统计学家大卫·施皮格尔哈尔特教授报告称，饮酒量达到最高限额并不比看电影或吃培根三明治更危险。（这并不是每晚狂饮的许可证；相反，它表明风险是相对的，而指导方针充满困难。）

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指挥链

神经免疫学

最近的研究揭示了我们的中枢神经系统和免疫系统之间存在许多以前未曾想到的联系。在大脑内部和周围，免疫系统的蛋白质和细胞有助于重塑神经元。我们的免疫力与我们的心理健康息息相关，影响从情绪、压力到抑郁等一切。神经免疫学处于研究的前沿，由那些愿意质疑现状的科学家推动着发展。1

对损伤或感染的反应在很大程度上是自主的，不是我们能够主动、有意识控制的。现在，吞噬细胞正在清除你我体内的任何杂散微生物或碎屑。在没有明显有意识的干预的情况下，免疫系统会将血液中的大量抗体和细胞派往感染或损伤部位，以应对这种令人讨厌的疾病，无论这种疾病多么轻微。然而，最近的研究表明，我们的免疫防御和中枢神经系统在许多方面是协调的，并且相互影响。

多年来，人们在思考免疫时总是忽略大脑。我们甚至被告知，大脑无法进入免疫系统，但事实证明这一假设是错误的。我们现在知道，血管直接将大脑与淋巴循环连接起来，输送液体、循环免疫细胞并处理废物。我们还知道，大脑与淋巴循环之间存在多条沟通渠道在我们的大脑和免疫系统之间，有些是通过神经元硬连线的，有些是间接的，通过激素、细胞因子、循环 T 细胞和进入大脑的单核细胞，不断评估我们的健康状况。2甚至有人提出，免疫细胞就像大脑边界的“生态系统”一样运作，这一概念的灵感来自森林根部真菌之间的串扰。3容纳免疫细胞的特殊结构位于神经离开颅骨的地方，例如鼻子上方，为进入那里的病毒提供快速反应通道。4我们还意识到，一些关键的免疫成分，如补体和被称为小胶质细胞的细胞， *调节神经元突触的修剪。最近还发现，眼睛通过独特的淋巴结免疫高速公路与大脑相连。5研究人员发现，注射到眼后部的疫苗会诱导中枢神经系统对病毒感染的免疫反应，这种途径甚至可能用于治疗脑肿瘤。

除了与细胞和激素的相互作用外，还有通过迷走神经与大脑和器官的神经元联系，迷走神经是人体中最长的神经，它从许多器官（尤其是肠道）传递有关疼痛、触觉和温度的信息。神经元也位于淋巴结中，免疫反应就是在这里产生的。刺激实验室小鼠的免疫反应会导致淋巴结肿大，从而增加这些神经元的数量。6因此，我们的免疫系统和神经系统之间存在着大量的管道和线路。我们如何确定它们如何沟通？如下所述，许多不同的方法已经开始开拓这一有趣的研究领域。

精神高于物质

1975年，美国罗彻斯特大学的罗伯特·阿德和尼古拉斯·科恩率先开展了心理对免疫力影响的研究，该研究被广为人知，被称为心理神经免疫学。7、8 他们给实验大鼠喂食含有环磷酰胺（一种抑制免疫系统的药物）的糖水，以此来调节实验大鼠，然后给这些调节动物以及未调节的对照组动物接种疫苗，测量两组动物产生的抗体量。正如预期的那样，调节动物的免疫力受到抑制：它们产生的抗体比对照组动物少。令人惊讶的是，后来，当只给调节大鼠喂食糖水时，它们产生的抗体再次低于对照组。糖的味道发出的信号足以抑制这些大鼠的抗体产生。这表明，像味道这样偶然的东西也能影响免疫系统。2012 年对人类受试者进行的类似研究表明，加入免疫抑制剂的甜饮料过一段时间后可以只喝糖水代替，对细胞因子的产生也有类似的影响。9

心智可以影响我们健康的想法，即心身医学，始于希腊人。柏拉图提出“除非整体健康，否则部分永远不会健康”。这一想法的现代解释是整体医学，它重视积极的心理、情感和身体观点，以帮助康复和幸福。一些患者接受这一想法，试图想象他们的身体与疾病作斗争，希望能够治愈疾病。10他们想象着愿意让心灵来处理问题，在脑海中形成需要做的事情的图像。《我们自己的不幸的作者》11和《健康的创造》12等书籍提供了关于心理状态和身体疾病之间联系的各种观点。针灸可以利用这一点，而放松技巧，如深呼吸、运动和冥想被认为有助于减轻压力。心灵对健康影响的另一个迹象是，安慰剂可以被证明是有益的，特别是在心理、疼痛和身体疾病的边缘条件下。13即使我们被告知我们正在接受安慰剂，它仍然可能有助于缓解症状。正如大卫·罗布森 (David Robson) 在《期望效应》中探讨的那样，医生积极的临床态度或努力保持乐观的患者也会产生同样的作用。14此前，主流研究在确定这些现象背后的机制以及它们如何影响抵抗疾病的能力方面收效甚微，但这种观点正在开始改变。

如果大脑能够在某种程度上指挥免疫系统，那么是否有可能确定器官的哪些部位受到影响？为了解决这个问题，以色列理工学院的 Aysa Rolls 领导的一项研究监测了小鼠肠道中化学诱发炎症后的大脑活动。当这些动物康复后，研究人员重新激活了大脑中由最初的化学攻击激活的特定神经元组，他们发现炎症在肠道的同一位置再次发生。换句话说，大脑似乎能够指示特定组织发炎。这令人震惊。如果大脑能够将症状传递回身体的某个特定部位，也许这可以帮助解释心身疾病。

罗尔斯指出，我们的情绪和身体健康之间的关系并不令人感到惊讶。与免疫系统一样，大脑对我们的防御至关重要；两者都与学会应对意料之外的逆境有关。神经系统和免疫系统都与生存有关，因为它们整合信息以引导我们远离危险，无论是直接通过神经元相互作用，还是间接通过细胞因子。15正如我们在第 14 章中看到的，免疫记忆涉及学习如何使用以前的接触或疫苗来应对感染，为未来更严重的事件做准备。我们的大脑具有准平行的防御作用，一个简单的例子就是它们通过存储某些食物或感染的记忆来保护我们，以便我们将来可以避免它们。假日期间在街上买冰淇淋时，一次沙门氏菌中毒足以让我们在相当长的一段时间内避开那个卖家和冰淇淋。实验开始揭示食物的免疫感知如何促进这种回避行为。16

Rolls 进一步确定了小鼠大脑的哪些区域直接影响免疫反应。她利用最先进的技术，找到了一种方法来识别特定组织（如上文中给出的肠道）中因感染或损伤而激发的神经元组。在一组实验中，激活大脑的特定区域（中脑腹侧被盖区）会引发免疫变化，从而减少受损心脏的疤痕组织。17如果得到证实，这项研究可能对处理心脏病发作的后果具有重要意义。患者，因为心脏供血不足造成的疤痕通常不会被健康组织取代。在解释这项工作时，罗尔斯推测大脑在她称之为免疫感受的过程中保留了身体免疫状态的某种表征。18、19神经生物学家使用术语“印迹”来表示记忆痕迹，因此罗尔斯将大脑对免疫系统的描绘称为免疫印迹，即大脑中共享的记忆痕迹，提供组织免疫状态的实时地图。

心碎会死吗？精神胜过物质的一个典型例子是 takotsubo：一种压力诱发的心肌病（也称为心碎综合症），于 1990 年在日本首次被描述。这种疾病多见于 50 岁以上的女性，心脏的主要泵血腔，即左心室，由于严重的情绪或身体压力而变得虚弱。

压力

现代社会的压力是否增加了？如果增加了，是否影响了我们的免疫力？压力很难衡量——有些人能轻松应对其他人无法忍受的情况。为了克服客观衡量压力的困难，迈克尔·马尔莫特教授在引人入胜的“白厅研究”中指出，公务员级别越高，他们对自己生活的控制力就越强，权力越大，预期寿命也越长。20出于好奇，我有时会向未来的医学生展示英国疾病发病率地图，并询问为什么贫困地区的医院就诊次数比富裕地区的多。大多数学生仍然来自英国较富裕的地区，他们会说梅菲尔的医生比斯托克城的医生好。但是，正如马尔莫特的研究继续表明的那样，疾病和不良健康状况在富裕和丰衣足食的人群中对许多层面的影响较小。显然，压力、食物、运动、贫困和心理健康之间的关系以复杂的方式与我们的文化和情感健康相关。

慢性压力对炎症的影响可以通过跟踪分子水平上的生理变化来直接测量，很明显，压力会以有害的方式影响免疫力。21、22压力与炎症性肠病和哮喘患者的病情发作有关，正如 Vivaldi 所举的例子（第 12 章）。炎症性肠病的小鼠模型表明，慢性压力会导致肾上腺产生糖皮质激素。结果是炎症，由肠道中通常支持神经元的细胞（称为神经胶质细胞）引发，指示单核细胞产生炎症细胞因子。23

人们提出了许多其他机制来解释压力如何对我们的免疫健康产生负面影响。例如，压力会使中性粒细胞进入血液循环，淋巴细胞进入骨髓。当我们感到压力时，渗入我们器官的神经元会释放去甲肾上腺素，使我们进入“战斗或逃跑”模式。组织中的 T 细胞和巨噬细胞有感知这种去甲肾上腺素的受体，这可能会使它们“精疲力竭”并降低效率。24、25这些免疫系统紊乱可能会增加感染的易感性，从而形成恶性循环。

物质胜过精神

我们都知道，疾病会夺走我们的注意力，迫使我们休息；我们的行为会发生变化，失去动力，食欲不振，并回避社交活动。我们会最大限度地利用资源来支持恢复和修复。事实上，众所周知，当我们被感染时，进入血液循环的一些细胞因子会让我们发烧和困倦。我们器官中的传感器通过缠绕血管的神经元传递信号，告诉大脑我们的感受。疼痛是第 5 章提到的炎症特征之一，它让我们清楚地知道出了问题。同样，一些神经元专门向大脑传递有关感染的信息。例如，在我们的扁桃体中，一组特定的神经元会直接向大脑发出信号，以应对流感等感染。在小鼠中，这些信号会引起行为变化，例如不动，并提供有关感染位置的信息。

干扰素是感染后正常产生的关键细胞因子之一。弗吉尼亚大学的研究人员发现，在啮齿动物中，禁用干扰素编码基因会影响其大脑区域，使小鼠变得不那么善于社交。26是不是因为我们和小鼠一样，在社交时会增强免疫力，因为在社交情况下我们会接触到更多的传染源？

您可能想知道研究人员如何判断老鼠是否善于社交。他们将老鼠放在一个中央腔室中，该腔室具有多个侧室，其中一个腔室中装有陌生老鼠，另一个腔室是空的。在这个三室社交性测定中，将老鼠在侧室中探索陌生人的时间与在空室中停留的时间进行比较。为了检查老鼠的社交性，在老鼠与第一个陌生人交朋友后，将第二只陌生老鼠放入空室。通过老鼠在每个腔室中嗅探的时间以及来回检查新朋友的次数来衡量老鼠对新互动的偏好。我们真的能将这种行为等同于我们对人类社交性的观念吗？事实证明，该测试可用于将老鼠的自闭症样行为与其大脑功能差异联系起来。一些近亲繁殖的品种表现出一致的差异，就像不同的狗品种可能友好而可爱，或有攻击性而暴躁。气质可能并不像我们想象的那样微妙而主观。

我们熟悉的五种感觉是视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉，但有人认为第六种感觉要么是我们通过迷走神经对肠道等器官的感觉，要么是我们的位置或运动感觉。前面提到的干扰素研究的主要作者乔纳森·基普尼斯 (Jonathan Kipnis) 认为，免疫系统应该算作我们的第七种感觉，其中干扰素等免疫分子以“感知”的方式触发神经元。27

我们真的能比较一下我们的免疫系统对微生物的检测吗？这是我们没有意识到的。熟悉的感觉？基普尼斯认为，进入大脑的所有刺激都是相互关联的。例如，如果我们闻不到食物的气味或感觉不到它的质地，我们对食物的感觉就会有所不同。同样，免疫系统的分子可能会影响我们的其他感官，例如，如果我们生病了，就会让我们失去食欲、感到困倦，甚至影响我们的社交能力，需要安慰。

在有关免疫系统与大脑相互作用的最新研究中，研究人员在脑干中发现了一些细胞，它们可以感知来自身体的免疫信号并调节炎症。这些神经细胞就像恒温器一样，确保炎症被控制在适当的水平。信号由迷走神经中的两组神经元传递到大脑；一组对促炎分子有反应，另一组对抗炎分子有反应。28也许在未来，我们可以学会刺激这些神经元来抑制自身免疫中的炎症。瑜伽的支持者声称，长时间的横膈膜呼吸有助于缓解炎症，因为它可以鼓励迷走神经告诉大脑放松身体，并可能控制炎症。

我们倾向于认为大脑是驾驶座，通过我们做出的决定来引导我们度过一生。根据伦敦大学学院的 Sarah Garfinkel 的说法，我们认为自己是大脑指导身体（大脑对身体）的概念实际上可以颠倒过来：身体对大脑进行了大量交流。我们的大多数功能，包括微生物群和免疫反应，都无需有意识的思考即可进行。心脏与大脑有直接的联系，指导我们的思维和感受。大脑的一个新月形区域，即前岛叶皮层，将心跳速度等身体感觉转化为情感体验。我们的身体和情绪状态被有意识或无意识地识别和响应。有一个术语可以形容它：内感受。29

也许我们不应该对免疫系统和神经系统高度整合感到惊讶，因为正如罗尔斯在本章前面所指出的那样，它们都以非常不同的方式感知威胁。30而且，我们的免疫系统和神经系统共享一种共同的语言，因为两者都使用一些小分子进行交流。一个例子是神经递质 GABA，它由 B 细胞分泌并在免疫激活中发挥作用。31

我们从提出大脑是一座与身体防御系统隔绝的堡垒，到发现大脑与身体免疫系统之间存在多种联系，而其中一些联系与免疫系统的主要部位有关，这并不奇怪，肠道及其微生物群就是其中之一。例如，我们的一些 B 细胞起源于肠道，会产生 IgA 抗体，它们被派去保卫大脑，帮助中和包括真菌在内的生物体。32巴黎巴斯德研究所的 Gérard Eberl 提出，肠道微生物群除了对免疫力有影响外，还对神经系统有巨大影响。他的实验表明，细菌肽会到达大脑，直接与神经元相互作用，影响从睡眠模式到食欲的一切。33他的一个想法是，从肠道细菌产生的这些产品中收集的信息被我们的大脑用来监测我们吃的食物种类。循环细胞因子和细菌 LPS 的水平也以某种方式被神经元感知。 34有人提出，我们的免疫系统和神经系统以这种方式不断进行交流，并与我们的感觉（例如疼痛和不适）有关。最令人吃惊的发现之一是，抑郁状态可能会通过微生物组的转移从一个人传给另一个人。35甚至有人提出，微生物组的组成会影响阿尔茨海默病、精神分裂症和过度焦虑等神经系统疾病。36

以色列魏茨曼研究所的 Michal Schwartz 希望了解为什么大脑和脊髓在受伤后会失去修复能力。在过去 20 年里，她的研究发现，循环 T 细胞和单核细胞/巨噬细胞等免疫细胞通过促进修复来支持大脑健康。她提出了一个激进的概念，称之为“保护性自身免疫”，认为中枢神经系统对自身抗原的识别实际上是一种促进修复的机制，而不是导致破坏性的自身免疫。啮齿动物实验支持这一推论，即大脑和中枢神经系统的局部免疫抑制或免疫细胞运输可能会加剧痴呆症。Schwartz 正在开发涉及疫苗接种或检查点抑制（第 15 章）的疗法来对抗阿尔茨海默病。

最近令人着迷的发现继续揭示免疫系统和神经系统之间意想不到的交流。例如，海洛因相关调节性 T 细胞似乎通过对神经元突触的影响来介导阿片类药物戒断症状。37而且，皮肤中的调节性 T 细胞有助于修复受损的感觉神经。这些细胞是在金黄色葡萄球菌（通常是皮肤上的一种良性细菌）存在时产生的。T 细胞对细菌进行先发制人的免疫，连接免疫系统和神经系统以促进神经元修复。38晒伤后，感觉神经元还会诱导皮肤巨噬细胞愈合。39

如前所述，其他研究表明，大脑中的免疫细胞（包括小胶质细胞和 T 细胞）可能在修剪或重塑神经元连接方面发挥直接作用。40 MHC分子和免疫系统的其他成分（如补体 C1q 和 C4）也参与安排中枢神经系统的结构。41这些发现引发了对免疫调节剂促进的阿尔茨海默氏症等疾病中神经元退化的探索。星形胶质细胞等细胞会产生细胞因子，如白细胞介素 33 和干扰素，它们也会刺激神经元突触的重塑。42我们的一些免疫成分甚至可能参与记忆的形成： TLR9是我们的一种 Toll 样受体，对检测病毒 DNA 很重要，但它也表明它有助于修复 DNA 损伤以支持神经元健康，从而形成记忆。 43其他细胞，即先天淋巴细胞，会抑制婴儿大脑发育中的一些神经元，显然缺乏这些细胞的老鼠不太善于交际。44

总之，人体的免疫系统以多种方式影响大脑。它可能通过自身免疫性疾病产生直接的有害影响，例如 Susannah Cahalan 的《 Brain on Fire》中记录的自身免疫性疾病，或第 11 章中提到的睡眠障碍性嗜睡症，并且人们怀疑其他神经系统疾病（有些严重，有些轻微）可能受到炎症的影响甚至由炎症引起。其他精神疾病也可能是由于未怀疑的炎症或自身免疫引起的，因为与类风湿性关节炎等常见自身免疫性疾病相关的情绪低落或抑郁可以通过抗炎药物缓解。而且，对无菌小鼠的实验表明，微生物群会影响发育心理状态对焦虑和精神分裂症等严重疾病的影响程度相当大。心理状态对疾病的影响更难确定，但 Marmot 的研究清楚地表明，社会地位与一系列传染性和非传染性疾病的易感性之间存在相关性，包括心脏病和癌症、肥胖和长寿。

这些互不相干的例子表明，免疫学这一令人兴奋的新领域充满了令人惊讶的观察结果，其含义才刚刚浮现。耶鲁大学的科学家 Ruslan Medzhitov 将大脑控制免疫力的新发现比作黑天鹅事件：完全出乎意料的事情，但一旦被发现，就完全说得通了。45有人声称大脑是宇宙中最复杂的东西。我们的免疫系统可能也一样复杂。大脑和免疫力结合在一起，让人难以置信。

* 小胶质细胞代表“小胶水”。这些是大脑中的免疫细胞。它们高度活跃，对病理作出反应并监测神经回路的完整性。

结语

战争还是和平

鉴于许多现有和新出现的威胁，完全预防感染和疾病是不可能的，但通过了解我们的免疫系统，也许我们可以努力避免严重疾病，并在未来更好地应对它们。随着我们对防御系统的了解越来越多，我们将能够更好地了解我们的生活方式如何影响我们遭受的一些慢性疾病。

我们的免疫系统非常庞大

针对序言中的问题——免疫是什么？——我们开始意识到它是多么全面和复杂。我们的防御系统从不休息。它不仅仅是事后的想法，不是我们血液中一组微不足道的白细胞，而是一个庞大而曲折的网络，影响着每一个细胞，融入每一个组织，是我们的核心，像蓝纹奶酪中的血管一样渗透着我们。除了抵御感染外，它还参与修复磨损、整理和维护组织，并与我们的神经系统、肠道、新陈代谢、生殖，甚至我们的配偶选择密切相关。事实上，人类福祉的任何方面都逃脱不了它的影响，即使是心脏病和中风，因为免疫细胞确保了心脏和血管的健康和维护。1它与许多以前没有的疾病有关怀疑。我们的免疫力会影响，在某些情况下，也是导致我们患上许多慢性疾病的原因，从溃疡到痛风，从牛皮癣到精神病， 2以及受我们体内和我们身上的微生物影响的疾病。如果它对感染反应不当，它还可能对身体造成毁灭性的损害——败血症和感染性休克。

在本书中，我们仅介绍了一些较为成熟的概念，而研究仍在继续揭示越来越多具有以前未曾想到的作用的专门免疫细胞和分子。我们已经了解到，免疫系统是经过精细调节的。它在生命早期通过接触微生物进行校准，因此具有必要的高度破坏性；免疫温度调节器被调到可以忍受的程度，直到自我毁灭的边缘。我们已经学会了如何操纵它来对抗感染、抗击癌症和接受移植器官。我们无法影响的一个因素是我们继承的防御基因变体阵列。它们有很多，它们因人而异，我们继承的那些可能并不总是适合我们生活的环境。然而，我们可以改变的一个因素是我们的生活方式对我们的免疫力的影响。

有害微生物继续困扰着我们

一些微生物已秘密传播了数千年，并顽强地与我们同在。孤立的狩猎采集社会，没有受到探险家、入侵者和传教士的污染，他们带来了天花等新疾病，寄生着我们现在仍然熟悉的生物，如疱疹、水痘、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、乙型肝炎、结核分枝杆菌和巨细胞病毒 (CMV)，以及一些寄生虫。这些病原体通过发展复杂的机制来逃避免疫，在低密度人群中流行，它们仍然使我们的疫苗接种尝试无效。我们无法抗拒的东西，我们必须适应，而且有可能，就像我们的微生物群一样，我们寄生了数千年的病毒，如疱疹、CMV 和 EBV，甚至可能在塑造我们的免疫系统方面发挥积极作用。病毒通常处于休眠状态，但当宿主的免疫系统被削弱时，它们就会有机会重新出现并传染给下一个宿主。

有些细菌和寄生虫疾病无论我们怎么努力都无法根除。例如，据估计，全球四分之一的人口感染了结核病菌，每年有超过 1000 万人患上活动性结核病，这是全球头号致命传染病。另一种疾病——疟疾，一直难以控制，但幸运的是，新的疫苗即将问世。

消灭感染多个物种的传染性生物是一项特别的挑战。3通过一种称为人畜共患传播的过程，生物体从它们可能良性共存的物种跳跃而来，其中包括：炭疽病（来自处理动物尸体）、登革热（猴子）、埃博拉病毒（蝙蝠）、艾滋病毒（来自黑猩猩）、 4 Q 热病（牛）、麻风病（可能来自松鼠）、狂犬病（狗和其他动物）、SARS-CoV-2（可能来自蝙蝠或穿山甲）、流感病毒株（来自鸡）以及过去的疟疾寄生虫（来自大猩猩）。这些病原体与宿主共同进化，可能已经陷入僵局，但对我们来说，结果尚不确定。正如 Covid-19 大流行所显示的那样，随着我们变得越来越拥挤，生活和工作时不仅与其他物种靠近，而且还与其他物种靠近， *我们面临更大的感染风险。在新冠疫情爆发之前，流感被认为是最有可能引发全球灾难性大流行的病原体，因为它从鸡、鸭和猪等宿主动物传播，而这些动物通常饲养在不卫生的环境中。工业规模的农场将数千只动物饲养在密闭空间内，是传染源的潜在滋生地，不仅对动物本身如此，对我们人类也可能如此。另一场毁灭性的流感大流行的风险仍然很高，因为流感的抗原不断变化，导致疫苗无效。

借助现代技术，我们能够快速地从物种中取样以寻找新病毒，正如第一章所提到的，通过聚合酶链式反应（PCR）我们能发现成千上万种以前从未遇到过的新病毒。维多利亚时代的博物学家热衷于编目，他们对此非常感兴趣。幸运的是，只有极少数的这些病毒会感染我们，因为它们已经适应了其他宿主物种，通常，病毒没有合适的分子机制来结合并在人类细胞中生长。然而，它们不断变异，一个偶然事件，一个略有不同的蛋白质形状，就可能改变现状。我们与野生物种的互动越多，这些罕见事件发生的可能性就越大。在小群体中，新型病毒几乎没有机会传播到很远的地方。现在我们大多数人生活在大型聚集区，有时离受感染的动物很近，我们很容易受到伤害。

正如达尔文所观察到的，我们与所有其他动物的关系都是经过修改的。由于我们 99% 的基因在黑猩猩身上都是可识别的，因此很容易看出，它们的一些病毒可能只是顺便在我们身上定居。蝙蝠虽然不像黑猩猩那样与我们关系密切，但仍有许多与我们相似的蛋白质，并且是导致疾病的病毒的常见储存物种，例如亨德拉病毒、尼帕病毒、马尔堡病毒、埃博拉病毒、非典病毒和中东呼吸综合征病毒。为什么蝙蝠不会感染这些病毒？有可能，就像乌白眉猴和 SIV 一样，它们的免疫系统允许它们携带一些微生物而不会受到惩罚，它们的策略是容忍，而不是对抗它们，避免过多的炎症和破坏性的免疫力。5我们还应该记住，尽管 Covid-19 大流行具有毁灭性，但它“只”杀死了我们中的一部分人，尤其是老弱病残，据我们所知，它对蝙蝠的影响可能也是如此。但对于具有长期感染史的物种来说，病毒往往会减弱，就像 Covid-19 最终可能会对我们产生的影响一样；大多数致命感染的破坏性影响会在一段时间后减弱，就像引起普通感冒的地方性冠状病毒一样。对宿主破坏性过强的寄生微生物只能取得惨胜，因为除非它进化出不再造成彻底毁灭的破坏性，否则最终会失去受害者。在任何大流行中，都会达到一种平衡，即群体免疫，即大多数人的症状较轻，寄生虫和宿主都相处融洽。

疾病动态很难预测。1950 年，澳大利亚出现了野兔过多的问题，最初是进口的1788 年，英国殖民者将粘液瘤病毒引入有袋动物，将其作为食物来源。当时一个看似聪明的主意是从南美兔子身上引入粘液瘤病毒，因为定居的动物易受这种病毒感染。这项实验被誉为巨大的成功，因为几乎 100% 的兔子都死于这种病毒。一段时间后，病毒的传染性和毒力的变化抵消了宿主的抵抗力，由于孤立群体感染的可能性较小，种群规模又开始增加。这种致命权衡的波动持续不断，欧洲（虽然现在我们应该把它们看作是归化的澳大利亚）的抗粘液瘤兔子与有袋动物愉快地共存，有些兔子携带着减毒的病毒株。随着大多数兔子接触到病毒，流行病最终变成了地方病。教训是：对疾病生态学进行调整可能会带来不可预测的后果。

帮助我们的免疫系统

有了新知识，我们还能做些什么来消除严重的感染，无论是集体还是个人？我们能否利用免疫系统的力量和特异性，训练它预防癌症等疾病，并帮助我们摆脱慢性疾病？ 6实现乌托邦式健康的第一步很简单，技术含量低：充分营养。保持健康饮食和适度运动是基本要求。目前，世界上部分地区似乎食物充足，而另一些地区则营养不良，甚至挨饿，这两者都对疾病抵抗力产生负面影响。目前还不清楚我们在富裕国家消费的大量食物是否比一个世纪前更健康，超加工食品可能直接或间接地破坏我们的免疫力。目前的重点是干预措施，使我们的微生物群多样化，这可能只需要认真考虑什么是多样化、健康的饮食。7

疫苗接种仍然是我们对抗传染病的最有力武器，每年可挽救 300 多万人的生命。免疫力不成熟的幼儿在托儿所与其他人混在一起，很可能会感染大多数传染病；幸运的是，疫苗现在可以保护他们免受最危险的疾病的侵害，例如白喉、嗜血杆菌、肝炎、麻疹、脑膜炎球菌、腮腺炎、肺炎球菌、脊髓灰质炎、轮状病毒、风疹、破伤风和百日咳。猩红热和脓疱病等其他感染是可以治愈的，如果不及时治疗，猩红热会导致更严重的疾病，影响心脏、肾脏和身体的其他部位。早期感染某些疾病可能有利，包括水痘，因此并非所有国家都接种疫苗。有人认为接种疫苗可以防止病毒传播，在这种情况下，未感染、未接种疫苗的儿童成年后可能会遭受更严重的感染。

除了接种疫苗，我们还在学习如何通过一系列治疗方法帮助免疫系统，这些治疗方法可以挑选出单个免疫元素，在诊所或实验室中增强它们，然后将它们重新引入体内。单克隆抗体正被改造成保罗·埃尔利希一个世纪前梦想的灵丹妙药，因为它们结合了精确的特异性和惊人的威力，可以针对单个生物体、蛋白质或毒素。数百种单克隆抗体（其中一些是最好的现代药物）已获准用于治疗，还有更多的单克隆抗体正在研发中。除了抗体作为药物外，利用免疫细胞的治疗方法也正在陆续推出，包括经过改造以攻击癌症和转移慢性疾病中的免疫反应的杀伤性 T 细胞和 NK 细胞，它们以复杂的方式直接利用免疫系统。人们希望这些见解将有助于缓解各种慢性疾病。8

个性化医疗是医疗保健领域的流行口号；利用每个患者的基因和临床情况来定制现代药物。9到目前为止，这些治疗方法还没有普遍应用，尽管如第 15 章所述，它们正在用于治疗癌症。它们的价格高得令人望而却步，因此人们争论我们是否应该花钱为少数富人开发它们，而牺牲治疗或疫苗，这些疫苗只需几便士一剂，就能减轻更广泛的痛苦。然而，历史表明，个人的开创性治疗方法最终会为所有人带来改善。

针对特定疾病的新解决方案的研究正在蓬勃发展。例如，最近提出了一项创新，即“天然”解决方案预防登革热，这种疾病又称为断骨热，因为它会引起肌肉和骨骼疼痛。登革热是由蚊子体内的病毒传播的。通过故意用沃尔巴克氏体细菌感染蚊子种群来干预可以抑制病毒的生长，使其不太可能传播疾病。10作为额外的好处，沃尔巴克氏体会传给下一代蚊子，提供持久的保护。这种方法与生态学中利用昆虫天敌而不是依赖增加杀虫剂的使用并无不同，利用了“敌人的敌人就是朋友”的理念。 *不过，要小心刚才提到的与兔子有关的警告信号。

滥用免疫力

如前所述，提高免疫力很难，但滥用免疫力却很容易。生活在贫困、营养不良、肥胖或营养不良、拥挤的环境中，会削弱我们的免疫力并导致感染，使我们更容易患病。这些问题需要公共卫生方面艰难的政治和社会解决方案，以及医疗干预和新药，但如果我们乐观的话，趋势是逐步改善的。11卫生服务并非旨在消除贫困、成瘾以及相关犯罪、孤独和压力等问题，这些问题需要住院和监禁以外的可持续解决方案。12生病时，我们会抓住潜在的治疗方法，无论这些方法多么难以置信。在历史上提出的许多奇怪的治疗方法中，从放血疗法到哮喘香烟、镭治疗到山羊腺、针灸到柳树植物，很少有被证明有效的，但这并不能阻止未经证实的治疗方法被强加给我们。在美国销售的所有膳食补充剂中，有 10% 声称可以增强免疫健康，但几乎没有证据表明它们有任何好处。13

我们对免疫健康的主要滥用之一是抗生素，这种非成瘾性药物让我们上瘾。它们的公然滥用是一种丑闻几十年来一直在恶化的细菌感染有可能加剧未来“隐藏”的疫情。2019 年，有超过 120 万人死于抗生素耐药性细菌感染，超过了每年疟疾或艾滋病造成的死亡人数。14当今使用的几乎所有常见抗生素都是在 1950 年之前发现的，许多制药公司暂时放弃了开发新抗生素，因为这样做无利可图。15世界各地的医院都依赖于在常见外科手术过程中治疗感染的能力，而常见细菌性疾病一旦得到控制，复发就是不合理的。

没有人愿意放弃抗生素的超级好处，因此我们不应该放弃它们的优势并避免病态。在儿童时期，美国人平均要接受大约十二个疗程的抗生素治疗，而我们未来的策略必须是限制抗生素在非严重疾病和育肥动物中的使用。儿童时期接触抗生素与成年后的不良健康状况有关，包括过敏、哮喘、关节炎和肥胖，尽管证据不足以证明二者之间存在因果关系。16寻找新抗生素虽然必不可少，但本身并不是解决方案，就像修建更多道路会导致交通量增加而不是拥堵一样，规划者将这一问题称为诱导需求。英国前首席医疗官萨莉·戴维斯 (Sally Davies) 将抗菌素耐药性称为“在阴影中悄无声息地蔓延的流行病。抗生素安全毯正在从我们身上被扯掉。” 17我们的免疫力有时需要帮助，而不是扼杀。

我们可以通过简单的方式避免感染和增强免疫力。通过现代监测，我们知道当一种新疾病成为流行病时要采取预防措施，避免感染，直到有效疫苗问世。新的流行病，无论是由于新型冠状病毒、流感病毒还是其他原因，都会发生，但我们不知道什么时候。牛津 SARS-CoV-2 疫苗团队负责人莎拉·吉尔伯特建议，我们应该像投资军队一样投资疫苗防御；换句话说，就是组建一支卫生部队。18如今，我们能够在数小时内对任何新病原体进行测序，并精确设计安全的疫苗，但疟疾、流感和艾滋病毒/艾滋病等疫苗逃避专家仍将是一个挑战。

避免接触微生物和过度注重卫生被认为是导致过度攻击性免疫力上升的一个因素。自身免疫和过敏，即所谓的“文明病”。我们是否应该让孩子接触轻微的儿童感染来调节他们的免疫系统并保护他们免受以后的慢性疾病？说到清洁，尤其是对于免疫系统可能不成熟的婴儿，政策令人困惑：在英国、爱尔兰和澳大利亚，我们建议在婴儿一岁前对奶瓶进行消毒，在美国则为两个月，而在法国，消毒根本不是必要的。19任何照顾过婴儿的人都知道，一切东西，无论是干净的还是脏的，都会通过品尝来探索。官方术语是口腔，人类学家提出这是校准我们免疫系统的自然方式。20当我们把自己和孩子暴露于微生物与徒劳地试图避开它们之间的界限时，我们感到困惑。

也许我们比狩猎采集者承受的压力更大，这对我们的健康有不利影响。他们的压力反应，即突然的肾上腺素，大概只是偶尔被激活，而在现代生活中，我们可能会不断遭受低级压力。如果真是这样，这会导致皮质醇水平升高，皮质醇是自然的报警激素，非特异性炎症增多，免疫系统无法关闭。有可能表明，包括孤独、抑郁甚至坠入爱河在内的社会因素会改变基因表达和免疫系统细胞的功能。21 Marmot 发现了工作满足、与他人建立联系、洞察力、意识、信念和目标感对健康的好处。换句话说，满足有助于抵御疾病，应该让穷人和富人都受益。 * 22 压力如何转化为免疫力低下？一种方式是通过伴随压力的不规律睡眠。在老鼠身上，持续的睡眠不足会引起严重的炎症，导致四天内死亡。即使短时间的睡眠不足也会导致大脑中前列腺素的循环，从而刺激先天免疫力和中性粒细胞的数量。23

我们的免疫系统适合21世纪吗？

圣地亚哥大学的研究员斯蒂芬·赫德里克 (Stephen Hedrick) 想知道，为什么他在小时候会患上麻疹、腮腺炎、风疹、水痘和流感，而他的宠物似乎一直都很健康， 24随着 Covid-19 成为地方病，也许它会加入赫德里克的儿童疾病名单。25他推测我们可能是最容易患病的物种。如果他是对的，那为什么会这样？据推测，与所有其他物种一样，偶尔发生流行病是不可避免的，但随着农业的发明，我们形成了庞大的静态种群，从而维持了更具传染性的生物的循环。26、27随着我们数量的增加，我们变得更容易传染。文明的不可阻挡的升级是群体流行病的完美诱因。一些观察家支持反乌托邦的观点，认为我们在进化的眨眼间改变了我们的生态系统；这种平衡已经失去，我们可能正在为现代世界的感染传播付出代价，而我们在基因和文化上都不适合这个世界。28我们对交流和社交的无限渴望，既是我们的资产，也是我们的致命弱点。我们在机场遇到的人，甚至在登机前，就比一些狩猎采集者一生遇到的人还多。甚至在一个世纪前，许多人也很少离家超过 50 英里。现在，我们可以去世界的另一端，感染几十个人，并在晚餐前，尤其是在出现任何症状之前，就播下一场大流行的种子。气候条件意味着流感等疫情会随着季节的变化在世界各地传播，而国际旅行则加剧了这种现象。29

全球变暖导致的人类迁移可能进一步加剧传染病的传播，气候变化对疾病发病率还有其他一些不那么明显但更为深远的影响。例如，随着气温变化、干旱和洪水的影响，疟疾的地理分布范围正在发生变化，赤道疾病逐渐向极地迁移。30较长的温暖期导致被忽视的热带疾病利什曼病（由沙蝇叮咬感染）在德克萨斯州等地增多。人们认为，曾经在南部各州贫困地区流行的消耗体力的钩虫和典型的懒惰乡巴佬的症状，已经因为卫生条件的改善而消失，但随着气候变暖，又卷土重来。这些影响加上随之而来的农作物歉收和营养不良，使一些人群更容易患病。

乐观主义者指出，在现代社会中，我们的寿命更长、身高更高、更健康，因儿童疾病而死亡的儿童更少。的确，在过去几个世纪中，随着越来越多的人摆脱贫困和营养不良，健康状况一直在持续改善。在现代社会中，我们大多数人可以期待更长的寿命，免受危及生命的感染。11悲观主义者认为，我们正遭受越来越多的慢性疾病的折磨，例如自身免疫性疾病、过敏症和免疫力过强的疾病。我们改善了卫生条件，减少了儿童感染，最重要的是，减少了与各种无害生物的接触，这可能会扰乱我们在进化过程中适应的适当炎症水平。31

免疫学的未来

我们对免疫的理解并非一成不变；随着旧观念被修改或否定，新的发现不断出现，从而产生新的难题。例如，教科书上关于先天免疫和适应性免疫的区别的概念是，只有后者才具有记忆，但这一概念并不像最初想象的那么明确。许多实验支持“炎症记忆”的概念，即某些先天免疫细胞能够响应病原体的挑战而发生改变，并在分裂时传递这些信息，这是由于其 DNA 的表观遗传修饰。例如，感染 EBV 或 CMV 等持续性病毒会导致该个体的“炎症景观”永久改变。这种现象再次通过推动表观遗传变化，可能有助于解释为什么拥有相同 DNA 的双胞胎的免疫特征会如此截然不同（第 2 章）。一些实验暗示表观遗传修饰可能会代代相传。这一观点引起了激烈的争论，但如果得到证实，“跨代表观遗传”可能有助于解释第 20 章中引用的荷兰饥荒研究，该研究发现祖父母挨饿导致后代体重发生明显变化。这些免疫系统研究导致人们提出，其他组织中的细胞（如皮肤或神经元中的细胞）也可能能够储存细胞记忆。32

这只是众多例子中的一个例子，表明我们对免疫的了解还远远不够。还有太多东西需要学习。在本书的开头，我们问过免疫系统是什么，它有什么作用，它是如何工作的？它如何让我们保持健康并保护我们免受看不见的敌人的侵害？我们已经有了简短的答案。长话短说，我们仍在寻找答案。我们发现，在免疫中和在战争中一样，警惕、缓和和外交与侵略和破坏同样重要。

* SARS-CoV-2 从实验室实验中逃逸的可能性仍然存在。

* 有些人更喜欢使用“群体免疫”而不是“群体免疫”这个术语，因为后者用于牛。

* 这一概念在第二次世界大战期间被多次重申，但该谚语起源于古代，例如公元前 3 世纪的《政事论》，这是一本关于军事战略的梵文文献。

* “喜乐的心乃是良药，忧伤的灵使骨枯干”：箴言 17:22。

词汇表

澳大利亚注册会计师协会	抗瓜氨酸化蛋白抗体，存在于一些类风湿性关节炎患者中。
急性淋巴细胞白血病	淋巴细胞失控生长的白细胞癌。
适应性免疫	针对特定抗原表位的免疫力，通常通过 B 和 T 淋巴细胞，包括免疫记忆。
佐剂	疫苗中用于增强对抗原的适应性免疫反应的一种物质。
亲和力	测量一个分子与另一个分子通过单个结合位点的结合情况。
等位基因	基因的变体形式。
过敏原	导致过敏反应的抗原。
过敏	对通常无害的环境抗原的反应。
氨基酸	连接在一起形成蛋白质的结构单元。短链氨基酸称为肽。
过敏性休克	这是 IgE 介导的对血液中抗原的反应的结果。由于气管快速肿胀，导致血液循环衰竭和窒息。
抗体	由 B 细胞分化而来的浆细胞所分泌的免疫球蛋白。
抗原	当抗原由 MHC 分子呈递时，能被抗体、B 细胞受体或 T 细胞受体识别的任何分子。
抗原呈递细胞	表面显示 MHC：肽的细胞。
抗原加工	将蛋白质抗原分解成较小的肽，这些肽可以与 MHC 分子结合并呈递给 T 细胞。
抗血清	含有抗体的凝血液体。
凋亡	从内部进行的细胞自杀，也称为程序性细胞死亡。
花生四烯酸	一种通过引起血管扩张而与炎症有关的脂肪酸。
过敏症	由于遗传背景，更容易患上过敏性疾病。
自身免疫性疾病	该问题是由对正常组织中的某种物质的免疫反应引起的病症。
亲和力	具有多个结合位点的抗体与抗原的总体结合强度。
B细胞	骨髓产生的专门产生抗体的淋巴细胞。
细菌	具有在宿主体外生存能力的单细胞微生物。与植物和动物细胞不同，细菌没有膜结合细胞核。
血细胞比容	B 细胞上的受体与抗原相互作用，如膜结合抗体。当 B 细胞变成浆细胞时，它可能会分泌与相同抗原结合的抗体。
骨髓	骨腔内的组织是免疫系统细胞产生的场所。
助推器	初次免疫后，抗原的加强注射可刺激记忆反应，显著提高保护力。
漏洞	在此用作微生物或细菌的另一个名称。
C3	一种关键的补体成分。
CD4	辅助性 T 细胞特有的细胞表面蛋白。
CD8	细胞毒性 T 细胞特有的细胞表面蛋白。
检查点抑制剂	一种阻断限制 T 细胞的分子的抗体。
趋化因子	引导白细胞到达需要其发挥功能的部位的一小组蛋白质中的任何成员。
克隆	一个或多个精确副本。可以是细胞或 DNA 序列。
乳糜泻	由对谷物中麸质的免疫反应引起的肠道炎症。
补充	血清中一系列具有免疫功能的蛋白质，包括炎症、细胞裂解和标记。
共刺激	通过抗原呈递细胞上的表面蛋白进行刺激，除了抗原结合信号外，还向相互作用的淋巴细胞传递信号。
C反应蛋白（CRP）	急性期蛋白，可与细菌结合，对细菌进行调理，以供吞噬细胞吸收。
细胞因子	细胞局部分泌的化学信息，用于改变其他细胞的行为。
细胞毒性T细胞	杀死目标的 T 细胞对于宿主防御病毒感染的细胞非常重要。
潮湿	损伤相关分子模式。受损或死亡细胞释放的分子与模式识别受体相互作用并激活先天免疫系统。
衰变加速因子（DAF）	一种阻止人体细胞补体活化的蛋白质。
防御素	具有抗菌活性的小蛋白质。
树突状细胞	一种白细胞，专门感知微生物的存在、释放细胞因子、处理抗原并移动到淋巴结进行呈现。
丹尼索瓦人	已灭绝的古人类物种或亚种。
脱氧核糖核酸	脱氧核糖核酸。一种携带编码遗传信息的化学物质。代码字母是缩写为 A、G、C 或 T 的化学单位。基因携带的代码被转录成 RNA，然后被翻译成一串氨基酸以形成蛋白质。每种氨基酸的规格都是通过三联体确定的，例如，ATG 代表蛋氨酸，TGT 代表半胱氨酸，AAG 代表赖氨酸，等等，构成蛋白质的所有二十种氨基酸都是如此。
内质网	细胞内的膜区室，其中合成和加工目的地为细胞膜的蛋白质，例如 HLA I 类和 II 类分子。
酶	加速生化反应的蛋白质。
流行性	影响人群中许多个体的传染病的爆发。
表观遗传	可遗传特征的改变不涉及 DNA 序列的改变。
抗体	抗体上与抗原结合的区域；Fab 片段是抗体中包含 F(ab) 的部分。
抗体	可结晶片段，抗体的茎，不结合抗原的部分。
鞭毛	一种能够推动微生物推进的线状附属物。
菌	一组自由生活的生物，包括霉菌、酵母、蘑菇和毒菌。
基因	一段编码蛋白质的 DNA。
胚芽	任何微生物，特别是引起疾病的微生物。
移植物抗宿主病	由供体 T 细胞对接受体组织的反应引起的问题。
革兰氏阴性	一大群对结晶紫染色呈阴性的细菌。
肉芽肿	与炎症有关的一组细胞，例如在肺部捕获与结核病有关的细菌。
颗粒酶	细胞释放的酶可诱导靶细胞凋亡。
辅助T细胞	帮助其他免疫细胞发挥作用的 T 细胞，例如帮助 B 细胞产生抗体。
群体免疫	如果有足够多的个体具有抵抗力，则群体就会获得普遍的免疫保护。
组胺	一种参与并刺激局部免疫反应的化学物质。
人类白细胞抗原	人类白细胞抗原复合物 MHC 的名称。单个 HLA 基因是多态性 I 类和 II 类分子。单个基因用大写字母表示，例如 HLA-B，等位基因变体用星号加数字表示，例如 HLA-B27。为简洁起见，有时会省略。
体液免疫	由抗体而非细胞介导的免疫。
杂交瘤	产生单克隆抗体的混合细胞系。
卫生假说	有人提出这个想法来解释发达国家中儿童的超敏反应和自身免疫力增加的原因，即由于缺乏接触微生物而无法调节儿童的免疫力。
超敏反应	对无害抗原的麻烦的免疫反应。
免疫球蛋白E	一种与过敏有关的抗体。
免疫复合物	抗体和抗原结合形成的蛋白质簇。
免疫原	抗原或任何可能刺激免疫反应的物质。
免疫	通过将抗原引入体内来有意诱导适应性免疫反应。
免疫球蛋白	B细胞上抗体和受体的统称。
炎	由先天免疫系统产生的反应刺激血流的局部变化、细胞因子的释放。
先天免疫	感染后立即启动的非特异性免疫反应，取决于宿主的防御系统，包括补体、中性粒细胞、巨噬细胞和 NK 细胞。该反应不会产生免疫记忆。
接种	通过将物质（如减毒的感染性病原体、加佐剂的抗原或疫苗）注入人体，使人对某种疾病产生免疫的行为。
干扰素	细胞产生的干扰病毒感染的化学物质。
基因渗入	由于交配而从一个物种获得遗传信息到另一个物种。
latent，潜伏状态	存在但没有生产力，就像某些病毒（例如 CMV 和 EBV）一样。
白血病	因白细胞不受控制地生长而导致的疾病。
白细胞	白细胞。
白三烯	引起炎症的化学物质。
脂质	不溶于水、溶于有机溶剂的物质。
LPS，脂多糖	革兰氏阴性细菌外膜上发现的大分子。
淋巴结	位于淋巴管沿线的囊状结构，参与捕获抗原以及 B 细胞、T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 的相互作用。
淋巴细胞	白细胞的一个子集，通常是参与适应性免疫的 B 细胞和 T 细胞以及参与先天免疫的 NK 细胞。
裂解	细胞或微生物膜的破坏导致其死亡。
巨噬细胞	专门从事吞噬作用的大细胞。
主要组织相容性复合体	参见 MHC。
甘露糖结合凝集素	肝脏在感染后立即产生的一种急性期蛋白。MBP 与微生物结合并激活补体系统。
肥大细胞	含有富含炎症触发物的颗粒的细胞。具有与过敏有关的 IgE 受体。
记忆单元	已经在初级免疫反应中被激活的长寿细胞。再次接触特定抗原时，记忆细胞很容易被激活。
脑膜炎	大脑和脊髓周围内膜的感染。
甲基化	在 DNA 中添加甲基，从而改变其活性但不改变序列，就像表观遗传变化一样。
组织相容性复合物	人类 6 号染色体上的一大组基因，编码一组多态性的 HLA I 类 (MHC I) 和 II 类 (MHC II) 分子，对适应性免疫的特异性很重要。
主要组织相容性组	HLA I 类分子将肽抗原呈递给细胞毒性 (CD8) T 细胞。
主要组织相容性复合物	HLA II 类分子将抗原呈递给辅助 (CD4) T 细胞。
微生物	一种微生物。
微生物组	体内所有微生物基因组的集合。
微生物群	体内的微生物，包括细菌、病毒、真菌和原生动物。
单克隆抗体	通过从单个产生抗体的 B 细胞克隆序列制成的抗体。
单核细胞	白细胞是巨噬细胞的前体。
经产	生育多个孩子。
突变	基因 DNA 的改变。
菌丝体	由分枝状、丝状菌丝组成的真菌团。
骨髓瘤	一种源自浆细胞（产生抗体的 B 细胞）的血癌。
自然杀伤细胞（NK）	细胞毒性淋巴细胞在对细胞内病毒和细菌的先天免疫中起重要作用。
尼安德特人	大约 4 万年前生活在欧亚大陆的古人类亚种，现已灭绝。
中和	抗体与病原体结合以阻止其生长或进入细胞。
坏死	因受伤而导致的不受控制的细胞死亡
中性粒细胞	大量的吞噬白细胞，其中一些是最先涌入受感染组织的细胞。
调理作用	病原体表面覆盖着一种分子，使其易于被吞噬细胞吞噬。
致癌基因	参与控制细胞生长的基因。
磷酸腺苷	病原体相关分子模式：微生物群体所共有的对其生存至关重要但在宿主中不存在的分子。
大流行	一种传播至全球的传染病的爆发。
被动免疫	通过注射针对病原体或毒素的预先形成的抗体来介导的免疫。
病原	能引起疾病的微生物。
肽	一小串氨基酸。蛋白质的片段。
穿孔素	细胞毒性细胞释放的一种蛋白质，可在目标细胞膜上形成孔隙以杀死该细胞。
吞噬细胞	一种能够摄取外来微生物的细胞。
浆细胞	一种与分泌抗体的 B 淋巴细胞不同的白细胞。
多态的	在群体中以不同变体形式存在的基因或特征。
多肽	一组氨基酸结合在一起形成构成蛋白质的链。
前列腺素	一组控制炎症的脂质。
蛋白酶	催化蛋白质分解成较小的肽或氨基酸的酶。
蛋白质	生命的主要组成部分，由氨基酸链组成。
原生动物	单细胞生物，与细菌不同，含有细胞核和其他细胞结构，使其更像植物和动物细胞。
脓	由死亡和垂死的中性粒细胞和其他白细胞组成的浓稠的黄色/白色液体。
帕金森病	模式识别受体可以检测病原体的典型分子，例如 PAMP。
RAG、RAG1 和 RAG2	重组激活基因，编码、改组和重新连接免疫球蛋白和 T 细胞受体基因中的 VDJ 片段。
受体	细胞表面膜上的结构与其他细胞上的靶分子（配体）或其他细胞上的反受体相互作用。
调节性T细胞	一种抑制免疫反应的抗原特异性 CD4+ 细胞。
类风湿关节炎	关节炎性疾病。
RNA，核糖核酸	信使 RNA (mRNA) 是 DNA 基因的副本，经翻译后可生成蛋白质。有些病毒使用 RNA 而非 DNA 作为遗传密码。有些小 RNA 可调控基因表达。反义 RNA 可与正义 RNA 结合并阻止其发挥作用。
自身抗原	身体的正常成分。
脓毒症	对感染的过度反应可能导致组织损伤和器官衰竭。
感染性休克	一种危及生命的情况，当血液受到细菌感染后，血压会降至危险的低水平。
败血症（血液中毒）	当细菌进入血液时就会产生炎症反应。
血清	血液凝结时残留的水分。
体细胞重组	抗体和 T 细胞受体组装中的基因片段的 DNA 重组。
脾	一种大型器官，可清除旧的红细胞并有助于利用 B 细胞、T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 的相互作用。
系统性	遍布全身。
T 细胞	穿过胸腺的淋巴细胞。这些包括辅助性 (CD4+) T 细胞和细胞毒性 (CD8+) T 细胞。
轻敲	与抗原加工相关的转运蛋白。一种将肽泵送通过内质网膜以与 MHC I 类分子结合的蛋白质。
温度控制器	T 细胞受体。T 细胞上高度可变的抗原受体。它们与与肽结合的 MHC 分子相互作用。
胸腺	一种淋巴器官，其中的 T 细胞被训练以防止其对自身抗原产生反应。
TLR、Toll 样受体	先天免疫系统细胞上的分子可以识别来自病原体的结构保守的分子。
肿瘤坏死因子	肿瘤坏死因子。一种细胞因子，是炎症的主要原因。
宽容	免疫耐受是免疫系统对抗原无反应的状态。
修剪	一大类蛋白质家族，其中一些具有抗病毒特性。
肿瘤抗原	对肿瘤有特异性的抗原，对正常健康组织没有特异性的抗原。
疫苗	提供针对传染病免疫力的生物制剂。
接种疫苗	接种疫苗。该术语在技术上不同于免疫接种，免疫接种是指接种疫苗后对疾病产生免疫力。
迷走神经	人体中最长的神经，连接许多器官。
接种痘苗	使用从患者身上提取的物质对个人进行天花免疫的做法，以产生轻微但具有保护性的感染。
病毒	一种由蛋白质外壳中的核酸组成的感染剂，该蛋白质外壳只能在宿主细胞中复制，并且太小而无法通过光学显微镜看到。
WHO	世界卫生组织。
野生型	自然界中发现的典型形式，而不是突变形式。

参考

作者注：

小鼠为人类疾病提供了一种有用的模型，因为它们具有可识别的人类大多数基因的对应物，并且无数人的生命因小鼠而得以挽救。虽然我自己没有直接研究过小鼠，但我意识到免疫学的许多进步都依赖于小鼠研究，有时也依赖于其他物种的研究。在英国，人们尊重这样的观点：只有在拟议的实验符合严格的道德程序的情况下，小鼠才应用于研究。专门委托的道德小组负责评估每一项实验，以确定实验是否合理并避免痛苦。社会对动物的态度正在发生变化，最终由公众决定什么是允许的。2021 年，欧洲议会投票决定逐步停止将动物用于研究。改变游戏规则的是能够将人类细胞进行组织培养并将其分化为微型器官。

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StarCare · 发表于 2025-4-26 16:57:26

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