『生酮饮食』疗法对自闭症儿童有何作用？

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生酮饮食作为一种高脂低碳的饮食模式，已被广泛应用于癫痫和脑部疾病，而最近越来越多的研究更是把目光投向自闭症辅助治疗应用当中。*生酮饮食(ketogenic-diet，简称KD)，通常是指碳水化合物含量非常低、蛋白质含量适中、脂肪含量高的饮食，旨在诱导酮病或酮体的产生。在纪录片《The Magic Pill 神奇药丸》中，主人公Aaron是一名自闭症患儿，通过生酮饮食疗法，很大程度上改善了自闭症症状。

在3岁时，Aaron的父母决定让他吃一种特定碳水饮食餐，只吃肉、蔬菜、水果和坚果。

吃特定餐的第3天，Aaron第一次会自己吃饭了，第5天，他说出了第一个词。

大概进行了6个月的生酮饮食，Aaron的部分自闭症核心问题都得到了改善，包括：增加社交，与妈妈的互动，让自己平静下来，独立以及照顾自己的能力增强了，典型的重复性动作和行为减少了等等。

以自闭症诊断观察量表的分数作为证据，Aaron生酮饮食前ADOS分数是16分（自闭症里较高的分数区间），3个月后的后续测试结果是8分。

低碳生酮饮食后，现在的Aaron已经可以说出完整的句子，很多核心问题都大大改善了。

关于生酮饮食的运用

早在1921年的时候，生酮饮食的始作俑者之一，美国梅奥诊所的Peterman医生就曾发表论文说，他注意到一些儿童病人，在进行生酮饮食时，性格会发生明显变化，比如烦躁情绪减少，兴趣和警觉性增强，睡得更好，更遵守纪律约束等。[1]由于自闭症和许多癫痫综合征都表现出认知、语言、行为等方面的功能障碍，二者在病因及治疗上有所交叉，生酮饮食也被推荐作为减轻自闭症相关行为问题的一种营养干预疗法。系统回顾文献报道，生酮饮食与自闭症之间的研究令人鼓舞，尤其是来自动物研究。在动物模型中，研究表明生酮饮食可能是治疗自闭症的有效干预方法，因为饮食干预可明显改善社交和沟通，同时减少自主重复性行为。[2][3]

生酮饮食改善自闭症临床研究

2003年，Evangeliou等研究（Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study）首次对30例4～10岁有自闭症行为的儿童开展为期6个月的生酮饮食治疗。

研究发现，60％自闭症患儿在在交流、互动、动作行为等方面有所改善，其中2例显著改善，8例中度改善，8例轻微改善。改善程度与自闭症症状的程度有关，轻症儿童改善明显。[4]

更令人惊讶的是，试验停止之后，回到正常饮食中，孩子们的改善还始终保持着。

2018年，一项最新研究（A modified ketogenic gluten-free diet with MCT improves behavior in children with autism spectrum disorder.）报道，使用“改良生酮无麸质饮食”并补充MCT油治疗15例自闭症患儿，治疗3个月后在社交影响和主要自闭症特征得到明显改善。另外，患儿父母报告孩子的自闭症行为如眼神交流、语言、注意力和好动行为得到改善。[5]同年另一项最新临床研究报道（Therapeutic use of carbohydrate-restricted diets in an autistic child; a case report of clinical and 18FDG PET findings）发表了一篇得益于生酮饮食的自闭症患者病例报告。参与这项治疗的是一名患有自闭症和癫痫的6岁白人男孩。这位患者原本一切正常，但在3岁的时候开始出现语言能力退化、无法解释的烦躁和发脾气、攻击，行为刻板等现象，随后被诊断早期儿童孤独症、发育迟滞和ADHD。[6]在4岁的时候，患者接受了详细的儿科和神经科的详尽评估，但医生没有发现他身体有任何异常。在使用了12个月的丙戊酸治疗自闭症没有效果后，医生改为使用哌醋甲酯治疗ADHD。但6个月的治疗非但没有改善注意力，却使得自闭症核心症状更加恶化。在6岁1个月大的时候，儿童神经科医生对他重新做了评估，依旧没有新的发现：脆性X综合征的基因检测结果为阴性， 自闭症全基因组检测也没有明确结果。此时，患者的CARS量表得分为43分(34分及以上表明严重的自闭症），难以控制自己的情绪，并且过度活跃，还有听觉恐惧和强迫症，社交互动非常困难。不过，由于他的非语言交流能力正常，韦氏儿童智力量表得分为82——处于边界线，因此他是一个高功能自闭症患者。在进行了PET检查后，医生发现患者的大脑颞区、基底神经节和小脑内葡萄糖代谢水平显著偏低，因此尝试了生酮饮食治疗。在使用经典生酮饮食一个月后，根据患者父母的要求，将饮食转换为改良阿特金斯饮食；维持了五个月后，由于患者拒绝食用脂肪，根据营养师的建议，他改为使用LGIT配方(低血糖指数治疗)。

LGIT配方限制碳水化合物摄入量为每天40-60克（约为每日卡路里的10％），同时避免那些能升高血糖指数的食物。在接受生酮饮食的同时，医生还根据患者的年龄，给他使用维生素和矿物质补充剂。

在整个生酮饮食治疗期间，都没有给患者使用精神药物治疗。此外，在生酮饮食开始后的第1、3、6和12个月时，医生分别检测患者的代谢情况，没有发现血液、尿液指标有异常。

在生酮饮食开始1个月后，医生就观察到患者多方面的改善。包括行为正常化、多动和攻击性行为减少等。在患者7岁零5个月时，医生对他进行了一次评估。此时，患者的CARS量表得分为27——相对于他的第一次评估，改善了16分。

在这个年纪，28-36分表示轻度至中度自闭症，而小于28分表示无症状。患者的主要症状改善包括：多动、恐惧、焦虑、异常的视、听觉反应减少，注意力增加，沟通能力提高。患者的韦氏智商测试，也从82分增加到99分，达到了平均值。

为什么生酮饮食能改善自闭症？

尽管目前关于生酮饮食治疗自闭症的机制还不清楚，但有研究表明，可以从应用机制的角度，来一窥生酮饮食如何改善自闭症。[7]

*图片概述：生酮饮食富含脂肪，在肝脏中被氧化产生酮体，进而在大脑和肠道等组织参与代谢时产生有益的效果。

中枢神经系统能量代谢的改善

● ASD人群中往往存在某些线粒体标志物异常，如乳酸和丙酮酸水平异常升高，显示线粒体能量产生受损。

● 生酮饮食产生的酮体，可穿过血脑屏障、代替葡萄糖作为大脑的燃料、增强ATP的产生，从而维持大脑的正常运转。

● 生酮饮食还被发现通过调节能量相关酶和蛋白质的转录，从而促进大脑的代谢并减少癫痫发作。

抗炎作用和抗氧化应激● ASD人群会出现异常炎症，如细胞因子（IL-6、TNF-α等）水平异常，通过NF-κB通路激活免疫反应。

● ASD人群同时还可能伴有氧化应激水平上升和抗氧化能力的下降，这些不仅可能加剧炎症还可能造成神经细胞的损伤或死亡。

● 研究发现生酮饮食通过激活PPARγ减少神经炎症，避免兴奋毒性引起的神经元细胞死亡。

脑内神经递质调节● 研究发现ASD人群小脑中与谷氨酸系统相关的蛋白和mRNA水平异常。● 部分ASD人群的感觉运动以及听觉皮层的GABA水平降低。● 生酮饮食过程中发现代谢产物β-羟丁酸可减少GABA降解，同时饮食中的中链脂肪酸可直接抑制谷氨酸受体并减少癫痫发作。

抑制mTOR信号通路

● ASD小鼠中的mTOR表现出过度活跃，而mTOR抑制剂可纠正ASD行为。

● 酮体同样被发现可能抑制mTOR通路并发挥抗惊厥的效果

肠道菌群的调控

● ASD人群肠道菌群的组成和代谢物与正常人群有所不同，并且可以通过神经内分泌系统、神经免疫系统和自主神经系统影响大脑；越来越多的研究就指出，许多ASD症状和肠道菌群的紊乱有关。● 动物研究发现，生酮饮食恢复了肠道微生物组成并且改善了ASD的核心症状，比如社会交流障碍和重复行为。

核心训练不能丢

生酮饮食虽然作为一种潜在有效的治疗方法为自闭症孩子带来了希望。它通过正常化GABA水平 、改善线粒体功能、改善大脑炎症和氧化应激、抑制 mTOR 信号通路、调节肠道微生物群，来改善 ASD 的核心症状与社交行为异常。但通过综述文献可以看出，仅有的文献表明效果尚可，但有待于更多的研究去证实。如果有家长想尝试使用生酮饮食辅助治疗自闭症，请务必在医生和临床营养师的指导下进行。无论采用什么辅助方法，治疗自闭症的最核心的训练方法不能丢。自闭症康复治疗还是应以高密度+高强度+高专业度的干预训练为主。杜佳楣老师建议各位家长，对孩子一定多观察，多给予专业陪伴。注重培养孩子的动机、理解力和技能，最终让孩子实现在恰当的时间，恰当的地点，跟恰当的人，说恰当的话，做恰当的事，早日回归社会生活！

【参考文献】

[1].Kessler SK, Neal EG, et al. Dietary therapies for epilepsy: future research. Epilepsy Behav. 2011 Sep;22(1):17-22.
[2]. Ruskin DN, Svedova J, Cote JL, et al. Ketogenic diet improves core symptoms of autism in BTBR mice. PLoS One. 2013;8:e65021.

[3]. Meyza KZ, Defensor DEB, Jensen AL, et al. The BTBR Tþ tf/J mouse model for autism spectrum disorders-in search of biomarkers. Behav Brain Res. 2013;251:25–34.

[4].Evangeliou A, Vlachonikolis I, et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003 Feb;18(2):113-8.

[5].Lee RWY, Corley MJ et al. A modified ketogenic gluten-free diet with MCT improves behavior in children with autism spectrum disorder. Physiol Behav. 2018 May 1;188:205-211.

[6].Żarnowska I1, Chrapko B,et al. Therapeutic use of carbohydrate-restricted diets in an autistic child; a case report of clinical and 18FDG PET findings.Metab Brain Dis. 2018 Aug;33(4):1187-1192.

[7]. 李玲,王纪文. 生酮饮食在儿童孤独症治疗中的研究进展. 中华实用儿科临床杂志. 2014年11月第29卷第21期.