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网址：Speech-Stimulating Substances in Autism Spectrum Disorders
自闭症谱系障碍中的促语言物质综述
作者：María Andrea Castillo 1, Kendy Eduardo Urdaneta 1,2, Neomar Semprún-Hernández 1,3, Anna Lisa Brigida 4, Nicola Antonucci 5, Stephen Schultz 6 和 Dario Siniscalco 7,8,*
1 马拉开波自闭症免疫学研究小组，马拉开波 4001，委内瑞拉；mandicb0@gmail.com (M.A.C.)；kurdanetag@gmail.com (K.E.U.)；neomar.semprun@gmail.com (N.S.-H.)
2 苏利亚大学理学院生物学系，马拉开波 4001，委内瑞拉
3 苏利亚大学自闭症自由讲座，马拉开波 4001，委内瑞拉
4 意大利自闭症研究小组 - GISA，25018 布雷西亚，意大利；brigida.annalisa@gmail.com
5 巴里自闭症生物医学研究与治疗中心，70126 巴里，意大利；info@antonucci.eu
6 德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥医学院细胞与整合生理学系，圣安东尼奥，TX 78229，美国；stevendri0629@gmail.com
7 坎帕尼亚大学实验医学系，80138 那不勒斯，意大利
8 卡塞塔自闭症中心 - La Forza del Silenzio，81036 卡塞塔，意大利
通讯作者：dariosin@uab.edu
收稿日期：2019 年 5 月 24 日；接受日期：2019 年 6 月 11 日；发布日期：2019 年 6 月 12 日 摘要：自闭症谱系障碍（ASD）的核心特征是社交沟通的持续性缺陷以及行为、兴趣或活动的受限和重复模式。该谱系包含一组异质性和复杂性的神经发育障碍。促炎事件和免疫系统功能障碍是与 ASD 相关的细胞和分子事件。ASD 常伴随多种疾病：癫痫、胃肠道问题、注意力缺陷、焦虑和抑郁以及睡眠问题。然而，语言和言语问题是 ASD 症状的关键组成部分，目前的治疗方法难以应对。已有研究表明，多种促语言物质可有效提高 ASD 患者的言语能力。建议开展大规模临床试验以确定其安全性和有效性。
关键词：自闭症谱系障碍；言语；语言；营养 1. 自闭症谱系障碍（ASD）中言语和语言交流的生物学特征自闭症谱系障碍（ASD）在《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中被定义，其显著特征之一是社交沟通的持续性缺陷。这些症状在儿童早期开始，并在言语和非言语交流的社会使用中产生临床显著的缺陷 [1]。DSM-5 将 DSM-4 中先前单独列出的 ASD 亚型进行了合并，包括自闭症、阿斯伯格综合征、未特定型广泛性发育障碍（PDD-NOS）和儿童瓦解性障碍，现在这些都合并为 ASD 的单一诊断，不同类别表示自闭症谱系中的严重程度和发病年龄的差异 [1,2]。 ASD 的某些特征也常见于遗传和染色体异常，如脆性 X 综合征、唐氏综合征，以及许多已确定的基因组插入和缺失；然而，大多数 ASD 病例的病因不明，这表明它们可能与环境因素有关。ASD 的两个显著临床特征是炎症和神经免疫系统失调 [3-5]。美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国 8 岁儿童中每 59 人就有 1 人患有 ASD [6]，而 Xu 及其同事（2018 年）利用国家健康访谈调查数据进行的估计则更高，当纳入 3-17 岁儿童时，发现 2014-2016 年美国每 40 名儿童中就有 1 名受影响 [7]。在 2013 年的一篇综述文章中，我们总结了可能通过表观遗传修饰促成 ASD 发病的环境因素 [8]。自该综述发表以来，更多文章继续为 ASD 中的表观遗传修饰提供证据，包括 DNA 甲基化、表观遗传蛋白、与饮食变化相关的基因多态性、组蛋白修饰和 microRNA 失调 [9-12]。 一些父母报告称，他们的孩子在被诊断为 ASD 后出现能力倒退或丧失先前获得的语言技能 [13]。据估计，约 22% 的 ASD 病例存在父母报告的能力倒退 [14]。通过对儿童一岁和两岁生日的视频记录验证了父母关于倒退的报告 [15]。由于这些儿童最初并未表现出 ASD 症状，他们的语言倒退可能是由于儿童接触的环境因素，如营养和药物使用。 2. ASD 中的促语言物质：概述许多物质已被提出用于改善 ASD 患者的言语能力，尤其是维生素被广泛提议作为治疗方法。在美国自闭症研究协会发现许多父母观察到高剂量维生素 B6 对孩子有改善作用后，维生素 B6 已被广泛研究 [16]。维生素 B12 也被大量研究，显示出其与 ASD 的关联 [17]。维生素 D 已被建议作为改善 ASD 症状（包括言语）的治疗方法 [18]。尽管各种维生素在某些儿童中显示出积极效果，但没有一种维生素对所有 ASD 儿童都有效。相反，Bittker 和 Bell 于 2018 年发表的一项研究显示，维生素 D 滴剂与 ASD 风险增加之间存在微弱的正相关 [19]。该研究还表明，使用对乙酰氨基酚和减少母乳喂养会增加 ASD 风险，这与我们之前的观察一致 [20,21]。 花生四烯酸（ARA）是一种多不饱和 omega-6 脂肪酸，可能改善 ASD 儿童的言语能力。花生四烯酸（ARA）被认为是婴儿的条件必需营养素，存在于母乳中，但并非所有婴儿配方奶粉都含有 [20]。尽管婴儿可以产生 ARA，但他们产生的量不足以满足发育需求，必须从饮食中获取一部分 [22]。ARA 是内源性大麻素花生四烯乙醇胺（anandamide）和 2 - 花生四烯酰甘油（2-AG）的合成前体。一项针对仔猪的研究表明，饮食中的花生四烯酸和其他必需脂肪酸会影响大脑中 anandamide 和其他内源性大麻素的水平 [23]。Anandamide 和 2-AG 是内源性大麻素系统（ECS）的主要信号分子 [24]。Anandamide 是大麻素受体 1（CB1）的主要配体，主要存在于大脑中，负责调节神经突生长和突触定位 [25]。2-AG 是 CB2 受体的主要配体，主要存在于免疫细胞上并调节其功能 [26]。ARA 缺乏可能导致 anandamide 和 2-AG 水平降低，这可能是我们所观察到的由于缺乏足够母乳喂养或使用不含 ARA 补充剂的婴儿配方奶粉而增加 ASD 风险的机制 [20]。 我们最近在两例 ASD 病例报告中显示，非典型大麻素棕榈酰乙醇胺（PEA）可改善言语能力 [27]。如我们所示，ASD 患者外周血单个核细胞（PBMCs）中 CB2 受体的信使 RNA（mRNA）表达上调 [28]。这种受体的上调可能是血液中内源性大麻素不足的结果。我们 2008 年的论文显示，对乙酰氨基酚的使用与 ASD 风险增加相关 [21]。在这篇论文中，12-18 个月大时使用对乙酰氨基酚显著增加了儿童患 ASD 的几率超过八倍。对乙酰氨基酚通过间接刺激 CB1 受体产生镇痛作用 [29]，我们认为这可能导致 ECS 失调从而引发 ASD [30]。最近的研究表明，ASD 患者血液中的 anandamide 水平较低 [31]，这支持了我们关于 ASD 中 ECS 失调的假设。 以下段落将更详细地分析促语言物质甲钴胺、四氢生物蝶呤、亚叶酸、omega-3 多不饱和脂肪酸、类黄酮和其他与 ASD 相关的药物。 2.1 甲钴胺（维生素 B12）甲钴胺（IUPAC：cobalt (3+);[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{S})-5-(5,6 - 二甲基苯并咪唑 - 1 - 基)-4 - 羟基 - 2-(羟甲基) 氧杂环戊烷 - 3 - 基] 1-[3 [(1~{R},2~{R},3~{R},5~{Z},7~{S},10~{Z},12~{S},13~{S},15~{Z},17~{S},18~{S},19~{R})-2,13,18 - 三 (2 - 氨基 - 2 - 氧代乙基)-7,12,17 - 三 (3 - 氨基 - 3 - 氧代丙基)-3,5,8,8,13,15,18,19 - 八甲基 - 2,7,12,17 - 四氢 - 1~{H}- 咕啉 - 24 - 基] 丙酰氨基] 丙烷 - 2 - 基磷酸，甲钴胺，MeCbl 或 MeB12）是钴胺素的活性形式，也称为维生素 B12 [32]。它是甲硫氨酸合成酶的辅酶，催化甲基的转移 [33]。甲钴胺可被神经元主动摄取，并已被证明通过有效的全身或局部递送用于治疗神经系统疾病 [32]。其在治疗自闭症中的应用已被提议作为补充治疗 [34]。早期研究表明，使用甲钴胺、亚叶酸和甜菜碱可恢复 ASD 儿童受损的甲基化能力 [35]。然而，在一项针对 30 名 ASD 儿童的为期 12 周的双盲、安慰剂对照、交叉临床试验中，注射维生素 B12（64.5 µg/kg，每三天一次，皮下注射）对总体结果没有影响 [36]。值得注意的是，部分接受治疗的儿童在行为和氧化应激指标方面有所改善，表明甲基 B12 在减少氧化应激方面的积极作用 [36]。该研究未进行言语分析。另一项更大的开放标签试验使用 75 µg/Kg 甲钴胺，每日两次，联合亚叶酸，显示出自闭症症状、谷胱甘肽氧化还原状态和表达性沟通的改善，接受性、表达性和书面语言均有显著改善 [37]。这些有益效果可能归因于谷胱甘肽氧化还原状态的重新平衡，从而改善氧化还原代谢 [38]。 2.2 四氢生物蝶呤（THB）四氢生物蝶呤（THB）（IUPAC：(6~{R})-2 - 氨基 - 6-[(1~{R},2~{S})-1,2 - 二羟基丙基]-5,6,7,8 - 四氢 - 1~{H}- 蝶啶 - 4 - 酮，BH4，沙丙蝶呤）是三种芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸）羟化酶的辅酶 [39]。这些酶催化各自底物的羟化反应。编码这些酶的基因发生突变可能导致神经认知、神经精神和发育问题，因为 THB 是多种神经递质合成所必需的 [40]。早期研究表明，ASD 儿童的脑脊液中 THB 含量低于对照组 [41]。作者使用色谱技术证明，自闭症患者的大脑显示出 THB 的内源性生物合成失调。在该研究之后，有人提出 ASD 可能是辅因子可用性有限的结果 [42]，并建议 THB 可能有助于减轻自闭症症状。对 14 名自闭症儿童口服（1 mg/kg/ 天）6R-L - 赤型 - 5,6,7,8 - 四氢生物蝶呤（R-THBP），部分有效改善自闭症行为，7 名儿童显示改善，7 名无反应 [43]。一组小型自闭症儿童接受 THB 治疗三个月 [44]，受试者报告社交功能、眼神接触和互动改善，脑脊液中 R-THB 水平升高。有趣的是，首次发现 THB 给药后言语改善，单词或声音数量增加 [44]。最近，在自闭症患者的脊髓中发现 THB 浓度较低 [45]。这些儿童进一步接受 3 mg/Kg/ 天的 THB 治疗六个月，交替使用安慰剂。六个月治疗后，他们的社交互动评分显著改善 [45]。2010 年，Frye 等人回顾了 THB 在自闭症中的临床试验 [46]，总结所有结果发现，认知能力、社交互动、沟通和语言能力均有显著改善，未发现副作用；然而，需要确定明确的标准方案来统一剂量、治疗时间和结果。后来，同一作者对 10 名自闭症儿童进行了开放标签临床试验，使用 20 mg/Kg/ 天的 THB 治疗 16 周 [47]，最值得注意的是，学龄前语言量表显著改善，一氧化氮代谢参数也发生了变化。此外，THB 可能是单胺类神经递质（如多巴胺和去甲肾上腺素）前体合成的关键元素，并且在一氧化氮生成中至关重要 [48]。有人提出，孕期慢性环境暴露于一氧化二氮可能影响 ASD 的发展 [48]。 一项更大规模（46 名 ASD 儿童）的双盲、安慰剂对照试验使用 20 mg/kg/ 天的 THB 或安慰剂治疗 16 周，证明其在减少社交意识问题、自闭症行为模式、多动和不适当言语方面的有效性 [49]。对三项临床试验的重新分析 [50] 表明，THB 确实改善了 ASD 患者伴随的代谢异常，特别是对甲基化和慢性氧化应激标志物有显著影响；然而，需要更多的临床试验来最终确定其对言语的有益影响。 2.3 亚叶酸亚叶酸（IUPAC：2-[[4-[(2 - 氨基 - 5 - 甲酰基 - 4 - 氧代 - 3,6,7,8 - 四氢蝶啶 - 6 - 基) 甲基氨基] 苯甲酰基] 氨基] 戊二酸，甲酰四氢叶酸，亚叶酸钙）是四氢叶酸的 5 - 甲酰基衍生物，具有与叶酸相似的作用。目前，孕期前后补充叶酸和多种维生素作为减少 ASD 风险的营养治疗已得到广泛认可 [51]。已经证明，使用亚叶酸联合甲钴胺作为营养干预可有效减少自闭症儿童的氧化还原失衡 [38]。有人提出，ASD 儿童中存在叶酸受体自身抗体的亚组可能受益于亚叶酸钙治疗 [52]。事实上，四个月的治疗能够改善语言沟通、接受性和表达性语言。叶酸受体自身抗体能够阻断叶酸摄取，破坏其通路 [53]，导致脑叶酸缺乏 [54]，这种综合征与自闭症有关 [55]。存在这些自身抗体的 ASD 儿童亚组可能代表一种特定的 ASD 亚型（但发病率较高，至少 70% 的自闭症儿童显示这些自身抗体阳性 [56]），可能对高剂量亚叶酸有反应 [57]。如 2.1 段所述，甲钴胺（皮下注射）和亚叶酸（400 µg 粉末混合食物中，每日两次口服）的协同治疗显示出改善 ASD 儿童言语问题的有效性 [37]。因此，启动了一项大型双盲安慰剂对照试验，以确定高剂量亚叶酸是否有效改善语言沟通和语言障碍 [58]。48 名自闭症儿童接受 2 mg/kg/ 天（最大 50 mg / 天）的亚叶酸治疗 12 周，与安慰剂相比，亚叶酸改善了语言沟通；更重要的是，在叶酸受体自身抗体高的自闭症儿童中，言语改善最大 [58]。一种解释是，当叶酸受体被阻断或功能障碍时，亚叶酸可以通过还原型叶酸载体轻松穿越血脑屏障。此外，亚叶酸不需要二氢叶酸还原酶的催化还原，可以直接进入叶酸循环作为代谢物 [58]。 2.4 Omega-3 多不饱和脂肪酸Omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）是指一组含有三个 C-C 双键的羧酸（IUPAC：(4~{Z},7~{Z},10~{Z},13~{Z},16~{Z},19~{Z})- 二十二碳 - 4,7,10,13,16,19 - 六烯酸；(5~{Z},8~{Z},11~{Z},14~{Z},17~{Z})- 二十碳 - 5,8,11,14,17 - 五烯酸；(9~{Z},12~{Z},15~{Z})- 十八碳 - 9,12,15 - 三烯酸）。PUFA 是细胞膜的重要组成部分，需要从饮食中外部摄入，如鱼油，因为这些生物分子无法在体内内源性合成。 在正常发育人群中，已证明孕期母亲鱼类摄入量较高与 15/18 个月大儿童的语言和沟通能力较高相关 [59]。此外，孕期母亲海鲜消费量较低与社会和语言发展水平不佳相关 [60]。与从未食用鱼类相比，母亲鱼类摄入量（每周两次以上）与三岁时较高的认知和语言发展直接相关 [61]。然而，为避免潜在神经毒性物质的存在，鱼类应清除环境污染物。ASD 中 omega (ω)-3 的补充仍然是一个开放的研究辩论 [62]，因为许多试验结果相互矛盾。在丙戊酸（VPA）诱导的自闭症动物模型中，已证明 ω-3/-6 酸具有神经保护作用 [63]，具有免疫调节和抗炎能力 [64]。此外，ASD 儿童的血液中 ω-3 脂肪酸水平降低 [65]。尽管 ω-3 脂肪酸补充（八周）在一项随机、交叉、安慰剂对照研究中改善了自闭症行为以及 ASD 儿童的多动、嗜睡和刻板行为 [67]，ω-3/-6/-9 脂肪酸在改善早产 ASD 儿童的语言能力方面有效 [68]。在这项随机双盲安慰剂对照临床试验中，作者证明，口服 ω-3/-6/-9 脂肪酸治疗三个月能够增加 18-38 个月早产 ASD 幼儿的单词数量、手势和单词的结合使用以及更广泛的社交沟通手势。他们得出结论，PUFA 补充剂对整体社交沟通有积极影响 [68]。有趣的是，动物研究对 PUFA 的这些积极作用提出了可能的解释，表明饮食中的 ω-3 多不饱和脂肪酸补充能够恢复多个基因表达的改变 [69]。最近，一项大型随机（n=73）安慰剂对照试验证明，维生素 D 和 ω-3 PUFA 联合治疗在提高 ASD 儿童的社交沟通功能方面有效 [70]。总的来说，ω-3 PUFA 在代谢功能和减少炎症方面显示出有益效果 [71]。 2.5 类黄酮（木犀草素）和皮质类固醇（泼尼松龙和泼尼松）类黄酮衍生化合物混合物（木犀草素、槲皮素和芦丁）Neuroprotek® 由于其橄榄核油配方具有较高的肠道吸收率，许多研究已经评估了其特性。一项针对 ASD 患者（37 名儿科受试者）的试验纳入了一项为期四个月的方案，给药剂量为至少 2 粒胶囊 / 20 公斤体重，相当于至少 400 毫克总类黄酮（每粒胶囊含有 200 毫克类黄酮）。作者观察到一个重要结果，即 10% 的儿童恢复了言语能力 [72]。木犀草素的一个特殊化学特性是能够穿越血脑屏障 [73]，并在中枢神经系统中发挥其生物学效应。言语能力的恢复可能归因于木犀草素的抗氧化（减少脑氧化应激）、抗炎（减少肠道和脑部炎症）、抗过敏（抑制肥大细胞和小胶质细胞）和神经保护特性。它还能稳定血管并促进神经元恢复。这种类黄酮化合物混合物是安全的 [74]，耐受性良好，并可能通过改善语言能力来减轻 ASD 症状 [72]。 皮质类固醇通过影响基因转录和翻译以及调节酶活性来发挥作用。由于其对磷脂酶 A2 的抑制作用（磷脂酶 A2 是产生炎症化合物所需的酶），皮质类固醇的临床作用与其抗炎作用和免疫调节特性有关 [75]。 少数作者研究了皮质类固醇治疗神经发育疾病时语言改善的情况。一项针对诊断为儿童瓦解性障碍（CDD）儿童的两例临床试验 [76] 显示，第一例接受泼尼松龙（2 mg/kg/ 天）治疗，第 11 天开始再次说话，30 个月随访时显示正常的学业进展。第二例也接受泼尼松龙治疗（2 mg/kg 两周，一周内逐渐减量），在接下来的一个月里开始出现少量言语，48 个月随访时持续改善 [76]。 尽管包括 ASD 在内的大多数神经发育障碍在生理、代谢和神经心理方面存在相似的障碍 [77]，但皮质类固醇改善语言能力的具体途径仍不清楚。在一个早期临床案例中，作者研究了一名 22 个月时出现语言和行为倒退、诊断为广泛性发育障碍的儿童。在六岁时初步评估后，开始了一个经验性的皮质类固醇治疗疗程，进行了 28 周的类固醇试验（起始剂量为 2 mg/kg 泼尼松）。在数周的治疗过程中，自发言语显著增加，语言沟通能力有更大改善。语言倒退可能是由于神经病原性改变，皮质类固醇反应可能在疾病早期发作时最为理想，但对非语言认知能力没有改善。然而，皮质类固醇治疗可能是 ASD 等神经发育障碍中恢复言语能力的一种可能疗法。 2.6 其他药物（阿尔茨海默病药物和 β- 肾上腺素能拮抗剂（普萘洛尔））ASD 的治疗高度个性化，包括生物医学药物治疗、特殊教育和针对性言语治疗。与中枢神经系统中 5 - 羟色胺水平降低相反，ASD 患者存在血液高血清素血症 [78]。一些病例研究报告了使用阿尔茨海默病药物治疗 ASD 症状，尤其是与语言和言语相关的症状。Hertzman（2003）报告了三例成年自闭症患者接受加兰他敏（4 mg 每日睡前）治疗的临床案例 [79]。所有患者在第一个月内开始主动说话、发出声音、适当回应并改善认知能力。其中两例在言语表达、社交适当行为或两者方面有积极效果；然而，第二例报告了许多副作用。第三例虽未观察到言语改善，但出现了一些其他有益效果，如攻击行为减少 [79]。 加兰他敏是一种拟胆碱化合物，其双重作用结合了乙酰胆碱酯酶的竞争性抑制和烟碱受体的变构调节，这会导致神经突触中乙酰胆碱增加，同时变构增加钠和钙的内流，导致谷氨酸、多巴胺和 5 - 羟色胺释放到突触间隙 [80]。尽管在自闭症治疗中观察到积极效果，但为了减少伤害机会，仍需进一步研究其生化途径。 在另一项报告中，评估了新型阿尔茨海默病药物在 ASD 治疗中的应用，包括加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和美金刚；这些研究报告了接受性语言、社交互动、表达性语言和沟通方面的改善 [81]，将这些药物定位为未来 ASD 治疗的有希望药物。 去甲肾上腺素能受体在广泛的大脑功能中发挥作用，如觉醒、应激反应、记忆巩固、睡眠 / 觉醒、学习、信号检测等 [82-84]。已有研究表明 ASD 人群中的去甲肾上腺素能活性增加 [85,86]。自闭症特征包括情境信息利用和语义信息处理方面的问题 [87,88]。Mehler 和 Purpura（2009）提出 ASD 个体去甲肾上腺素能系统的发育失调，将其与这些个体在发烧期间有时出现的行为改善和沟通增强联系起来 [89]。事实上，他们假设 ASD 的核心行为是去甲肾上腺素能系统发育失调和神经网络部署的结果。 普萘洛尔是一种 β1,2 - 肾上腺素能受体拮抗剂，临床用于靶向去甲肾上腺素能系统的外周部位，由于其脂溶性化合物特性，可轻松穿越血脑屏障，从而用于阻断中枢神经系统中的 β- 肾上腺素能受体 [90]。它似乎会影响神经典型个体在语言问题解决任务中对词汇、语义和联想网络的访问灵活性 [87]。普萘洛尔已在 ASD 人群的临床试验中进行了测试，显示出对语言问题解决的认知益处，且对焦虑水平无显著影响 [91,92]。在一项针对 8 名成年自闭症患者的开放试验中，受试者接受普萘洛尔治疗 11-19 个月 [93]；其中 4 人言语改善，另一名患者学会了指向。作者认为这些效果是自闭症个体过度觉醒状态减少的结果。最近，一项单剂量试验报告了对话互惠性表现的改善，且焦虑水平未改变 [94]。尽管关于普萘洛尔作为 ASD 和言语补充剂的研究很少，且样本量非常小，但现有证据表明普萘洛尔可能是一种减少这些处理网络问题并具有认知益处的药物。 3. ASD 中促进语言交流的未来方案展望我们已经将儿童接种疫苗时使用对乙酰氨基酚与 ASD 的患病率相关联 [21]，并提出 ASD 儿童的内源性大麻素系统可能因使用对乙酰氨基酚而失调 [95]。我们已经表明，与正常发育人群相比，ASD 儿童的 PBMC 中 2 型大麻素受体的 mRNA 更多 [28]。在进一步的研究中，我们发现发烧时使用对乙酰氨基酚与 ASD 相关，并假设 ASD 儿童在因频繁过度激活内源性大麻素系统而使用对乙酰氨基酚后，内源性大麻素基调较低 [30]。最近的研究表明这是正确的：ASD 儿童血液中的三种关键大麻素水平较低：anandamide（N - 花生四烯酰乙醇胺或 AEA）、N - 棕榈酰乙醇胺（PEA）和 N - 油酰乙醇胺（OEA）[96]。PEA 和 OEA 可以口服给药以增加血液中这些内源性大麻素的水平；然而，anandamide 在体内迅速代谢，只能间接增加。成人每日服用高达 600 mg 的 CBD 已被证明可增加血液中 anandamide 的水平，可能是通过竞争性抑制负责 anandamide 降解的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）[97]。 我们之前已经在两名受试者中显示了 PEA 给药的有益效果 [26]。最近的一项家长调查显示，向 ASD 患者施用 CBD 和 THC 是安全有效的，并能改善 ASD 症状 [98]。我们提议进行一项临床试验，研究口服 CBD、PEA 和 OEA 对提高 ASD 患者血液中 anandamide、PEA 和 OEA 水平至正常水平的效果。我们相信，我们的研究通过在治疗方案中除了 CBD 之外还包括 OEA 和 PEA，将对言语产生最理想的效果。此外，我们预计通过这种治疗使 OEA、PEA 和 anandamide 的血液水平正常化将对 ASD 患者的行为产生有益影响。 4. 结论本综述考虑了所有已提出的改善 ASD 核心特征的物质，特别是与言语相关的物质（图 1）。在宣称热情的结果之前，值得注意的是需要进行大规模临床试验以确定促语言物质的有效性和安全性。然而，基于病例报告、小样本量和通常开放标签研究的显著结果表明，ASD 中促语言物质的有效性似乎是令人鼓舞的。如今，科学家和临床医生对维生素 B6、花生四烯酸、甲钴胺、四氢生物蝶呤、亚叶酸、ω-3 多不饱和脂肪酸、木犀草素、泼尼松龙、泼尼松、普萘洛尔和阿尔茨海默病药物（加兰他敏、卡巴拉汀、他克林、美金刚）有足够的了解。 这些物质的使用还因其副作用发生率低而受到鼓励。此外，所有这些维生素、脂质、类固醇、β 受体阻滞剂、阿尔茨海默病药物和其他代谢物都具有口服给药途径和安全的剂量范围。了解这些物质的药理作用机制后，我们假设免疫改变与言语缺失的发病机制有关。因此，通过改善失调的炎症反应，可以针对 ASD 核心特征进行更好的治疗。因此，应该使用这些物质进行转化医学研究，以建立一种安全的新方案来治疗 ASD 介导的言语能力缺失。 图 1. 文中讨论的物质通过其化学结构调节认知过程的关键要素 作者贡献：概念化，N.S.-H. 和 D.S.；方法学，N.A.；软件，A.L.B.；验证，N.S.-H.、S.S.、D.S.；写作 - 原始草案准备，M.A.C.、K.E.U.、N.S.-H.、S.S.、D.S.；写作 - 评审和编辑，D.S. 和 S.S.；可视化，A.L.B.；监督，D.S. 和 S.S.；项目管理，N.S.-H.；资金获取，D.S. 资金：本研究未接受外部资金。 致谢：感谢 Valentina Patterson 激励我们进行与自闭症转化医学相关的修订。 利益冲突：作者声明无利益冲突。 参考文献 1. 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