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A comparative study of valaciclovir, valganciclovir, and artesunate efficacy in reactivated HHV‐6 and HHV‐7 infections associated with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis
接收：2021 年 11 月 26 日 修订：2022 年 1 月 24 日 接受：2022 年 1 月 30 日DOI: 10.1111/1348-0421.12966
原创文章
微生物学与免疫学
伐昔洛韦、缬更昔洛韦和青蒿琥酯在慢性疲劳综合征 / 肌痛性脑脊髓炎相关的 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染中的疗效比较研究
德米特里・马尔采夫
乌克兰基辅，奥博戈莫列茨国立医科大学实验与临床医学研究所，免疫学与分子生物学实验室
通讯作者
德米特里・马尔采夫，乌克兰基辅，奥博戈莫列茨国立医科大学实验与临床医学研究所，免疫学与分子生物学实验室，塔拉谢夫琴科大道 13 号，邮编 01601
邮箱：dmimaltsev@ukr.net
资助信息
乌克兰卫生部，资助编号：0121U107940 摘要本研究旨在比较伐昔洛韦、缬更昔洛韦和青蒿琥酯在治疗与肌痛性脑脊髓炎 / 慢性疲劳综合征（ME/CFS）相关的慢性复发性人类疱疹病毒 6 型（HHV-6）和 7 型（HHV-7）感染中的疗效。研究组纳入 255 例 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染患者（192 例，经血液白细胞 PCR 确诊），分别给予伐昔洛韦、缬更昔洛韦或青蒿琥酯治疗，剂量分别为 3000 mg / 天、900 mg / 天和 100 mg / 天，疗程 3 个月。对照组为 63 例未接受任何抗病毒药物治疗的 ME/CFS 患者（年龄、性别分布与研究组相似）。采用 Student's t 检验和非参数 Z 检验评估差异的显著性。
结果显示，伐昔洛韦治疗 HHV-6 和 HHV-7 患者的 PCR 阴性率分别为：第 1 个月 26% 和 23%，第 2 个月 34% 和 28%，第 3 个月 37% 和 34%（P<0.05；Z<Z0.05）。缬更昔洛韦的 PCR 阴性率为：第 1 个月 35% 和 33%，第 2 个月 44% 和 39%，第 3 个月 48% 和 45%。而青蒿琥酯组为：第 1 个月 44% 和 41%，第 2 个月 57% 和 53%，第 3 个月 68% 和 63%（P<0.05；Z<Z0.05）。
结论：在 ME/CFS 合并 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染的患者中，青蒿琥酯的疗效优于缬更昔洛韦和伐昔洛韦。
关键词
青蒿琥酯；血液白细胞；疱疹病毒；PCR；伐昔洛韦；缬更昔洛韦 引言肌痛性脑脊髓炎（ME），又称慢性疲劳综合征（CFS），仍是一种严重、潜在致残的常见疾病，治疗困难。开发有效的治疗方法是现代医学的首要任务。近年来，关于 ME/CFS 发病机制的重要发现之一是该神经精神疾病与疱疹病毒再激活感染（尤其是人类疱疹病毒 6 型和 7 型，HHV-6 和 HHV-7）的关联。
这种关联的证据基于血清学检测（显示对与病毒再激活和大量复制相关的病毒蛋白的免疫反应）和血液白细胞 PCR 结果（俄罗斯联邦 Biocom 公司 PCR 检测）。因此，已有研究尝试通过特定抗病毒疗法抑制再激活疱疹病毒的复制活性，改善 ME/CFS 患者的精神和身体状态。
针对无环鸟苷类似物伐昔洛韦、缬更昔洛韦和西多福韦在 ME/CFS 患者中的疗效，已开展多项对照临床试验。近期临床报告指出，基于青蒿素的抗疟药物青蒿琥酯在治疗 HHV 感染中有效。
由于传统药物伐昔洛韦和缬更昔洛韦（基于无环鸟苷类似物，临床疗效有限）与青蒿琥酯（具有复杂的病毒抑制机制）的作用机制不同，有必要比较两者的疗效。研究表明，青蒿琥酯可有效治疗由多重耐药株和染色体整合形式病毒引起的疱疹病毒感染，而伐昔洛韦和缬更昔洛韦通常对此类感染无效。比较研究可为优化 ME/CFS 患者的治疗策略提供依据。
本研究的基本假设是：不同抗病毒药物在 ME/CFS 患者中的疗效不同，青蒿琥酯通过靶向疱疹病毒本身和易感宿主细胞的双重作用机制，疗效优于无环核苷类药物。
研究目的包括：
1. 评估伐昔洛韦在 ME/CFS 患者慢性 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染中的疗效。 2. 评估缬更昔洛韦在 ME/CFS 患者慢性 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染中的疗效。 3. 评估青蒿琥酯在 ME/CFS 患者慢性 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染中的疗效。 4. 通过比较结果，确定治疗慢性 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染最有效的抗病毒药物。 材料与方法样本本研究是基于 ME/CFS 患者医疗记录的疱疹病毒治疗结果回顾性分析（共 255 例病史）。研究组（SG）纳入 2015-2021 年期间 192 例 ME/CFS 合并 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染的成年患者（121 例男性，平均年龄 29±2.27 岁；61 例女性，平均年龄 31±2.79 岁）。对照组（CG）的男女比例差异为随机分布。
患者分别在奥博戈莫列茨国立医科大学免疫与过敏研究所（98 例）和实验与临床医学研究所（157 例）接受治疗，这些中心为患者提供相似的临床管理条件。所有患者均由同一组医生治疗，因第二个中心是第一个中心在重组科学单位时更名成立的。
研究组中，68 例患者接受伐昔洛韦（Valtrex；英国葛兰素史克公司）治疗，剂量为 3000 mg / 天（1000 mg，每日三次）；64 例患者接受缬更昔洛韦（Valcyte；瑞士罗氏公司）治疗，剂量为 900 mg / 天（450 mg，每日两次）；60 例患者接受青蒿琥酯（Artesunat；越南 Mekophar 化学制药股份公司）治疗，剂量为 100 mg / 天（50 mg，每日两次）。所有药物均为每日口服，连续 3 个月。
观察期间每月进行血液白细胞 PCR 监测（使用 HHV-6 和 HHV-7 特异性引物），以评估抗病毒治疗期间的病毒活性。主治医生根据临床数据并与患者讨论后选择开具的抗病毒药物，选择基于临床病例分析的多项数据，包括转诊时药物在医药市场的可获得性、药物成本以及患者对抗病毒化疗的个人主观顾虑。
对照组（CG）包括 63 例年龄和性别分布相似的 CFS 患者，经血液白细胞 PCR 证实存在 HHV-6 和 HHV-7 再激活感染，但未接受任何抗病毒药物治疗。对照组患者同样连续 3 个月每月监测血液白细胞 PCR（使用 HHV-6 和 HHV-7 特异性引物），以评估感染常规病程中的病毒活性。对照组患者曾被建议接受抗病毒治疗，但予以拒绝，但同意在随访期间监测其血液白细胞 PCR 结果。
研究组和对照组均纳入无明显并发临床病理（可能导致虚弱和疲劳）的患者。所有患者均接受其他疱疹病毒感染（单纯疱疹病毒 1/2 型 [HSV1/2]、水痘带状疱疹病毒、EB 病毒 [EBV]、巨细胞病毒、人类疱疹病毒 8 型 [HHV-8]）和非疱疹病原体（伯氏疏螺旋体、肺炎支原体和衣原体、细小病毒 B19、弓形虫、腺病毒、肠病毒、约翰・坎宁安病毒）的血液白细胞 PCR 检测（使用特异性引物）。仅分析 HHV-6 和 / 或 HHV-7 血液白细胞 PCR 结果单独阳性（排除其他疱疹和非疱疹感染因子，包括 HHV-6 和 / 或 HHV-7 混合感染）的病史。此外，本临床试验未纳入 HIV 感染和冠状病毒感染患者的病史。 研究设计基于确诊 ME/CFS 患者的病史，进行回顾性对照非随机临床试验，分析抗病毒治疗结果。 研究方法CFS 的诊断依据美国疾病控制与预防中心的已知标准。HHV-6 和 HHV-7 再激活感染的诊断基于血液白细胞 PCR 结果（使用针对这些白细胞的特异性引物，由乌克兰国家医学科学院罗莫达诺夫神经外科研究所神经生物化学部进行检测）。研究组中，93 例患者（48%）诊断为 HHV-6 再激活感染，145 例患者（76%）诊断为 HHV-7 再激活感染，46 例患者（24%）为混合感染（HHV-6+HHV-7）。
数据的统计处理采用结构和比较分析方法。使用 Shapiro-Wilk 检验研究变异范围内的变量分布。通过计算置信概率 P 的参数 Student's t 检验和非参数标准（如 Urbach 提出的 Z 符号数）评估结果差异的显著性。P<0.05 且 Z<Z0.05 时，差异被认为具有统计学意义。基于符号标准的主要计算步骤包括：
1. 确定比较组的趋势；动态用相应符号 “+”“-”“=” 标记；无动态的结果从后续计算中排除（“=”）。 2. 计算阳性和阴性结果的观察数。 3. 计算不太可能出现的字符数。 4. 将较小的符号数（Z 标准）与相应观察数的表格临界值进行比较。
所有统计计算均在 Microsoft Excel（雷德蒙德，华盛顿）中进行。 局限性本临床研究的局限性在于结果为回顾性分析，而非前瞻性试验。此外，由于研究的回顾性，未进行随机化，且男女参与者数量存在随机差异。然而，足够的样本量、细致的医疗记录、医疗程序的最大标准化和控制点使数据具备足够的信息性，可用于制定合理的结论以规划前瞻性试验。显然，冠状病毒大流行对研究结果无显著影响，因为超过 80% 的病史完成于 2020 年之前。现有数据表明，2020-2021 年的病史患者未记录冠状病毒感染事件。 结果所有测试的抗病毒药物（伐昔洛韦、缬更昔洛韦和青蒿琥酯）均通过 PCR 抑制血液白细胞中的病毒复制（如 HHV-6 和 HHV-7 再激活的情况）。此外，通过比较治疗期间所有控制点的研究组和对照组数据，证实这些药物改变了疱疹病毒感染的自然病程（P<0.05；Z<Z0.05；图 1-3）。
观察期结束时，研究组中伐昔洛韦治疗 HHV-6 再激活感染的血液白细胞 PCR 阴性率为 44%，缬更昔洛韦为 57%，青蒿琥酯为 68%。未服用抗病毒药物的患者中，类似结果仅在 8% 的病例中出现（P<0.05；Z<Z0.05；图 1）。
相应地，研究组患者中，伐昔洛韦、缬更昔洛韦和青蒿琥酯通过 PCR 清除 HHV-7 DNA 的比例分别为 41%、53% 和 63%。相比之下，对照组患者中仅有 7% 的病例出现类似结果（P<0.05；Z<Z0.05）。与感染的自然病程相比，抗病毒药物对 CFS 患者 HHV-6 和 HHV-7 感染病程的明显改善作用如图 3 所示。
所有测试的抗病毒药物在 HHV-6 和 HHV-7 单一感染及混合感染亚组患者中疗效相当（研究组与对照组比较，P<0.05；Z<Z0.05）。
所有测试的抗病毒药物均表现出标准的治疗特征，即每个后续控制点的有效者数量逐渐增加。此外，治疗期间白细胞 PCR 阴性结果逐渐减少（图 3）。
同时，测试的抗病毒药物疗效存在差异，抑制血液白细胞中病毒复制的治疗作用强度不同。
伐昔洛韦治疗后，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月清除 HHV-6 DNA 的比例分别为 26%、34% 和 37%。缬更昔洛韦治疗时，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月的 HHV-6 特异性引物血液白细胞 PCR 阴性率分别为 35%、44% 和 48%。接受青蒿琥酯治疗的亚组患者中，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月清除血液白细胞中 HHV-6 DNA 的比例分别为 44%、57% 和 68%。
伐昔洛韦治疗后，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月清除 HHV-7 DNA 的比例分别为 23%、29% 和 34%。缬更昔洛韦治疗时，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月的 HHV-7 特异性引物血液白细胞 PCR 阴性率分别为 33%、40% 和 45%。相比之下，接受青蒿琥酯治疗的亚组患者中，第 1 个月、第 2 个月和第 3 个月清除血液白细胞中 HHV-7 DNA 的比例分别为 41%、53% 和 63%。
研究组中使用的三种抗病毒药物在所有控制点的疗效差异均具有统计学意义。通过比较 HHV-6 和 HHV-7 感染与 HHV-6/HHV-7 单一感染或混合感染亚组的治疗结果，确定了差异（P<0.05；Z<Z0.05）。
尽管每个控制点测试的每种抗病毒药物治疗 HHV-6 再激活感染的完全有效患者数量略高于 HHV-7 感染患者，但结果无统计学差异（P>0.05；Z>Z0.05）。比较每种抗病毒药物对单纯疱疹病毒感染与混合感染的治疗结果时，也观察到相同情况（P>0.05；Z>Z0.05）。
青蒿琥酯疗效高于无环类似核苷类药物，可能与青蒿素抗病毒作用机制的差异有关。伐昔洛韦和缬更昔洛韦仅作用于病毒，抑制病毒 DNA 延伸，而青蒿琥酯既影响病毒蛋白的早期合成，又通过减少病毒颗粒蛋白与感染细胞骨架丝系统的相互作用，降低人类细胞对病毒入侵的易感性。
所有测试的抗病毒药物耐受性良好，治疗中无严重副作用。伐昔洛韦耐受性最佳，仅 1 例患者报告副作用；15% 的参与者出现皮肤瘙痒，为一过性，未导致治疗中断。缬更昔洛韦和青蒿琥酯的非严重副作用数量相近。具体而言，21% 的缬更昔洛韦使用者和 23% 的青蒿琥酯使用者出现轻度中性粒细胞减少；19% 的缬更昔洛韦病例和 14% 的青蒿琥酯病例报告血清肝转氨酶浓度升高；7% 的缬更昔洛韦患者和 5% 的青蒿琥酯患者观察到轻度贫血。 讨论1992 年，Buchwald 等人首次提出区分一种以持续性虚弱、神经和免疫功能障碍以及血液细胞中存在 HHV-6 DNA（基于 PCR）为特征的独立疾病，该疾病不同于实际的慢性疲劳综合征。2002 年，Masuda 等人证实 CFS 可分为感染相关型和非感染型。他指出，在第一种情况下，预后较好，因为相关感染和免疫功能障碍可成为治疗干预的对象。
众多对照临床试验表明，CFS 患者存在疱疹病毒再激活，血液白细胞 PCR 结果阳性证实了这一点。另一组研究报告了对病毒激活蛋白的异常免疫反应，这些反应与人体中病毒颗粒的活跃复制相关（IgM、IgG 针对早期抗原或 p41/38，以及 IgG 针对 HHV-6 的 dUTP）。
Mozhgani 等人最近关于随机对照临床试验的荟萃分析证实了 HHV-6 与人类 CFS 的关联，并指出当病毒从患者的潜伏或持续状态再激活时，这种神经精神疾病的风险显著增加。
本研究数据扩展了特定抗病毒治疗在疱疹病毒感染相关 CFS 患者中疗效的科学证据。例如，Lerner 等人的双盲安慰剂对照研究报告称，接受伐昔洛韦治疗（14.3 mg/kg，每 6 小时一次，连续 6 个月）的 EB 病毒相关 CFS 患者总体状况改善，窦性心动过速发作减少，心肌壁运动活性正常化，同时 EB 病毒衣壳抗原的 IgM 浓度降低。
Henderson 引用了一项纳入 15 例 CFS 患者的小型回顾性分析结果，指出伐昔洛韦在 93% 的病例中有效，临床改善与血液中自然杀伤细胞数量增加和血清 HHV-6 特异性抗体滴度降低相关。
Watt 等人证明，在 EB 病毒和 HHV-6 再激活感染相关的 CFS 患者（n=61）中，诱导治疗剂量为 1800 mg / 天、持续 3 周后，每日口服 900 mg 缬更昔洛韦具有益处。此前，Kogelnik 等人在一项初步研究中证实了口服缬更昔洛韦 6 个月对 EB 病毒诱导的 CFS 的有效性，作者报告 75% 的病例临床改善，同时血清特异性抗体滴度下降。
Montoya 等人最近进行了一项随机、双盲安慰剂对照研究，评估缬更昔洛韦治疗 6 个月对 EB 病毒和 HHV-6 感染相关 CFS 的疗效，治疗 3 个月后临床改善，治疗开始 9 个月后效果持续，同时单核细胞数量减少，中性粒细胞含量增加，并形成 Th1 细胞因子谱。
Gottschalk 等人证明，长期使用西多福韦（剂量为 5 mg/kg，每 2 周静脉注射一次）可使 70% 的 HHV-6 病因严重 CFS 患者（n=65）症状消除或改善。
尚无关于青蒿琥酯治疗 HHV 感染疗效的对照临床试验，但临床病例报告显示该药物前景令人鼓舞。例如，Sellar 等人报告在接受异基因骨髓移植的患者中，青蒿琥酯对多重耐药的难治性 HSV1/2 株再激活感染有效。Kumaran 等人报告了一例因染色体整合型 HHV-6A 引起心肌炎的儿童通过青蒿琥酯治疗康复的案例，该病毒通常对无环鸟苷类似物具有耐药性。Auerochs 等人的体外研究显示，青蒿琥酯可抑制 EB 病毒在敏感细胞培养物中的复制。另一项实验研究中，Roy 等人发现青蒿琥酯具有显著的抗巨细胞病毒活性。
基于现有信息，本研究是首次探讨青蒿琥酯在再激活疱疹病毒感染中疗效的对照研究。
该方向的进一步研究前景广阔。特别是需要进行包含大量参与者的随机对照前瞻性临床试验，以获取关于抗病毒药物在治疗 ME/CFS 患者疗效差异的更可靠数据。 结论研究结果表明，青蒿琥酯是所研究药物中疗效最佳的，每个治疗月末的完全有效者比例最高。然而，所有测试的抗病毒药物均可改变 CFS 患者 HHV-6 和 HHV-7 慢性再激活感染的自然病程，并通过 PCR 降低患者白细胞中的 DNA 含量。缬更昔洛韦疗效中等，而伐昔洛韦相对于青蒿琥酯和缬更昔洛韦疗效最差。
尽管如此，大量患者对所有测试的治疗策略仍有耐药性，这表明需要更高剂量的病毒抑制药物、更长的治疗时间和 / 或联合用药方案。
本研究结果可供专科中心的神经科医生、精神科医生、感染性疾病专家和临床免疫学家在管理与慢性再激活疱疹病毒感染相关的 CFS 患者时参考，也可帮助优化抑制病毒复制活性的抗病毒治疗选择。需要进行包含更多参与者、随机化和双盲设计的前瞻性对照临床试验，以研究不同作用机制的抗病毒化疗药物在疱疹病毒从潜伏或持续感染状态再激活的 CFS 患者中的疗效。 致谢本研究是乌克兰卫生部委托研究的一部分（国家注册号：0121U107940）。 披露本研究无利益冲突。 伦理声明本研究符合人类研究指南，并根据世界医学协会《赫尔辛基宣言》伦理进行。作者声明，研究工作在撰写时充分考虑了伦理标准。本研究经奥博戈莫列茨国立医科大学人类实验伦理委员会批准（2015 年 5 月 12 日第 5 号协议），并获得参与者的书面知情同意。 数据可用性声明数据可根据请求提供。 ORCID参考文献1. Bateman L, Bested AC, Bonilla HF, Chheda BV, Chu L, Curtin MD, et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: essentials of diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2021;96(11):2861-78.
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