二甲双胍在抗病毒治疗中的应用：证据和观点

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Metformin in Antiviral Therapy: Evidence and Perspectives




二甲双胍在抗病毒治疗中的应用：证据和观点
由伊琳娜·哈拉比茨卡1,*,
帕夫洛·佩塔赫2,
奥列·卢什查克3,
伊琳娜·卡梅什纳4,
瓦伦丁·奥克谢尼奇5,*,†和Oleksandr Kamyshnyi6,*


1，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学治疗和家庭医学系，Voli Square， 1， 46001 捷尔诺波尔，乌克兰
2，乌日霍罗德国立大学生物化学与药理学系， 乌克兰 乌日霍罗德 88017
3，MRC 医学科学实验室，伦敦 W12 0HS，英国
4，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学医学康复系， 46001 捷尔诺波尔， 乌克兰
5，卑尔根大学临床科学系， 5020 卑尔根， 挪威
6，I. Horbachevsky 捷尔诺波尔国立医科大学微生物学、病毒学和免疫学系，乌克兰捷尔诺波尔 46001
†
当前地址： 卑尔根大学临床科学系，5020 卑尔根，挪威。
病毒 2024， 16（12）， 1938;https://doi.org/10.3390/v16121938
收到意见书：2024 年 12 月 8 日 / 修订日期：2024 年 12 月 16 日 / 录用日期： 2024-12-17 / 出版日期：2024 年 12 月 18 日
（本文属于特刊广谱抗病毒药物和与病毒的相互作用：第 2 版)


抽象二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，由于其能够调节病毒复制所必需的细胞途径，因此已成为一种很有前途的广谱抗病毒药物。通过激活 AMPK，二甲双胍消耗病毒所依赖的细胞能量储备，有效限制流感、HIV、SARS-CoV-2、HBV 和 HCV 等病原体的复制。它在抑制 mTOR 通路中的作用对病毒蛋白合成和再激活至关重要，在管理由 HIV、CMV 和 EBV 引起的感染中尤为重要。此外，二甲双胍可降低氧化应激和活性氧 （ROS），这对于复制寨卡病毒和登革热等虫媒病毒至关重要。该药物还调节免疫反应、细胞分化和炎症，破坏 HPV 和可能的其他病毒的生命周期。这些不同的机制抑制病毒复制，增强免疫系统功能，并有助于更好的临床结果。这种多方面的方法突出了二甲双胍作为治疗多种病毒感染的辅助疗法的潜力。
关键词：二
甲双胍;广谱抗病毒药;AMPK 激活;mTOR 抑制;病毒复制;氧化应激;炎症


1. 引言二甲双胍是一种主要用于 2 型糖尿病 （T2DM） 的一线药物，其关注远远超出了其降糖作用，在调节宿主对病毒和细菌病原体的反应方面显示出显着的潜力 [1,2,3]。二甲双胍最初因其增强胰岛素敏感性和激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）的能力而受到赞誉，但其对细胞代谢、免疫调节和氧化应激具有广泛的影响，所有这些机制都将其作用扩展到传染病控制领域[4,5,6]（图1).因此，二甲双胍对细胞过程的影响使其成为一种很有前途的药物，可增强宿主对一系列病毒感染和细菌病原体的防御能力[7,8,9]。一些研究表明二甲双胍在增强治疗效果方面的潜力，其有效性在细菌和癌细胞活性中得到证实[2,10,11,12]。二甲双胍具有多效性益处，有助于改善多种疾病，包括甲状腺相关疾病和其他疾病[13,14,15,16,17]。与其他药物相比，二甲双胍的副作用最小，最常见的是胃肠道疾病，通常是轻微的和短暂的[18,19,20,21,22]。

图 1.二甲双胍的一般抗病毒机制。

该图总结了二甲双胍的一般抗病毒作用，二甲双胍通过靶向宿主细胞途径间接抑制病毒复制。二甲双胍激活 AMPK，减少病毒复制所需的能量和脂质合成。它抑制 mTOR 通路，限制病毒蛋白的产生，并破坏脂质代谢，损害病毒颗粒的组装和排出。二甲双胍还下调宿主病毒受体，如 ACE2 （SARS-CoV-2），并通过减少促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）和抑制免疫激活来调节免疫反应，从而减少潜在储存库（如 HIV）。

在病毒感染的情况下，二甲双胍通过创造不太有利于病毒存活的细胞内环境来干扰病毒复制和传播的潜力[23,24]（图2）。这种抗病毒作用的主要机制之一是二甲双胍激活 AMPK，它使宿主细胞代谢摆脱许多病毒在其复制周期中利用的高能状态 [25,26]。此外，二甲双胍可增强干扰素和其他细胞因子的产生，如白细胞介素-6 （IL-6） 和肿瘤坏死因子-α （TNF-α），它们在对病毒感染和慢性疾病的先天免疫反应中起着重要作用 [27,28,29]。二甲双胍对 IL-6 和 TNF-α 产生的影响取决于环境，随炎症状态和免疫激活而变化。在代谢紊乱（如 2 型糖尿病）中，二甲双胍激活 AMPK，导致 NF-κB 抑制，进而降低细胞因子水平 [30,31]。相反，在免疫反应期间，例如由感染引发的免疫反应，二甲双胍可能通过 MAVS 和干扰素信号通路增强细胞因子的产生 [32,33]。这些环境特异性作用强调了二甲双胍作为免疫调节剂的复杂作用，而不是直接的细胞因子活性抑制剂或刺激剂[34,35]。通过这些途径，二甲双胍可以帮助产生更强大的免疫反应，有助于遏制各种病毒，包括流感、SARS-CoV-2和巨细胞病毒[36,37,38]。

图 2.该示意图说明了二甲双胍在病毒复制周期的不同阶段对 SARS-CoV-2、HIV、HCV、HBV 和流感的抗病毒作用。二甲双胍通过下调 ACE2 受体表达 （SARS-CoV-2） 和破坏脂筏（流感）来抑制病毒进入。它通过抑制病毒聚合酶活性 （流感、HCV）、cccDNA 转录 （HBV） 和通过 NF-κB 抑制 （HIV） 进行逆转录来抑制基因组复制。二甲双胍通过抑制 mTOR 通路来减少病毒蛋白合成，影响多种病毒，包括 SARS-CoV-2。它通过破坏脂质代谢（HCV、HBV、流感）来损害病毒组装和成熟，并通过干扰脂质介导的出芽（流感、HBV）来抑制病毒流出。此外，二甲双胍通过降低炎症和细胞因子水平（例如 IL-6 和 TNF-α）、减轻细胞因子风暴 （SARS-CoV-2） 和减少免疫激活以缩小潜在储存库 （HIV） 来调节免疫反应。Figure 是使用 BioRender.com 设计的。

二甲双胍对炎症反应的调节作用具有双重益处，它通过增强免疫细胞对感染部位的募集，同时防止可能导致组织损伤的过度炎症[27,39,40,41]。这种平衡的免疫应答可以改善结局，尤其是在可能导致严重组织损伤的慢性感染或病毒感染中[42,43,44,45]。这些联合机制表明，二甲双胍的作用不仅限于葡萄糖调节，还影响了对抗病毒防御至关重要的途径[46,47,48,49]。

2. 二甲双胍在病毒感染中的应用及其在多种病原体中的治疗应用2.1. 二甲双胍对流感的抗病毒潜力：机制和治疗见解流感病毒，确切地说是A型和B型，是属于正粘病毒科的分段RNA病毒，它利用宿主细胞机制复制并经历频繁的抗原变异，导致季节性流行和偶尔的大流行[50,51]。二甲双胍因其潜在的抗病毒作用而受到广泛关注，尤其是对流感病毒的抗病毒[52,53]（表1）。新兴研究强调了该药物调节宿主细胞通路、抑制病毒复制的能力 [54,55]。二甲双胍抗病毒作用的主要机制涉及激活 AMPK，AMPK 是细胞能量稳态的中心调节因子 [56,57]。通过激活 AMPK，二甲双胍破坏了病毒复制所必需的代谢过程，从而阻碍了流感病毒有效利用宿主资源的能力 [38,58]。这种代谢干扰导致细胞环境不太有利于病毒传播[54,59]。

表 1.调查二甲双胍对流感病毒影响的研究摘要。

除了改变代谢途径外，二甲双胍还发挥显著的免疫调节作用[65,66]。AMPK 的激活导致促炎细胞因子（如 IL-6 和 TNF-α）的下调，这些细胞因子通常在流感感染期间升高，并导致严重的炎症反应 [60,67,68]。二甲双胍可能通过缓和炎症级联反应来帮助减轻急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）[69,70]。此外，二甲双胍似乎通过提高自噬的效率来影响先天免疫反应，自噬是清除病毒颗粒和受损细胞成分的关键过程[71,72]。增强的自噬有助于病毒消除，并在感染过程中保持细胞完整性[73,74]。
体外研究的实验证据表明，二甲双胍治疗可显著降低感染细胞培养物中的病毒载量[75,76]。这一观察结果表明，它可能通过抑制病毒进入或破坏病毒基因组复制，对病毒-宿主相互作用产生潜在的直接影响[77,78]。感染流感病毒的动物模型也证明了二甲双胍的保护作用，与未治疗的对照组相比，接受治疗的受试者表现出更低的病毒滴度、更少的肺部炎症和更好的生存结局[79,80]。二甲双胍的免疫调节作用可能特别有益于调节宿主的炎症反应，从而防止过度免疫激活引起的组织损伤[46,81]。
二甲双胍影响参与流感抗病毒反应的几个关键基因的表达。它激活 AMPK 基因，该基因在细胞能量调节中起着核心作用，并通过减少可用能量来源来限制病毒复制 [82,83]。二甲双胍还上调干扰素-β 1 （IFNB1），通过促进干扰素的产生来增强抗病毒免疫应答 [84]。该药物进一步刺激微管相关蛋白 1 轻链 3 （LC3） 和 Beclin-1 （BECN1） 基因，这些基因对于有助于降解细胞内流感颗粒的自噬过程至关重要 [85]。二甲双胍调节超氧化物歧化酶 2 （SOD2），增加活性氧，从而直接破坏病毒结构 [86,87,88]。
二甲双胍已被证明在特定情况下会干扰疫苗诱导的免疫反应 [38]。据报道，二甲双胍抵消了粘膜疫苗 MV130 诱导的训练免疫力，降低了其对病毒性呼吸道感染的保护作用 [56]。同样，二甲双胍会损害 T2DM 患者接种流感疫苗后的抗体反应和 IFN-α 表达，从而可能影响长期免疫力 [63]。
此外，据报道，二甲双胍在同时给药时可以提高常规抗病毒治疗的疗效[63,89,90]。这种协同作用可能是由于它能够在减少炎症的同时增强整体抗病毒反应[61,91,92]。一些人类观察性研究表明，与未接受药物治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的 T2DM 患者往往流感症状较轻，住院率也较低 [38,62]。尽管有这些有希望的发现，但二甲双胍抗病毒作用的确切分子机制仍然是一个正在进行的研究课题[93,94]。AMPK 介导的 mTOR 信号通路抑制、细胞氧化还原状态的调节和脂质代谢改变的潜在作用是特别感兴趣的领域 [64,95]。
此外，二甲双胍可能通过影响线粒体功能和减少氧化应激来间接影响病毒复制，进一步导致病毒环境恶劣[96]。该药物改善线粒体生物发生和减少活性氧 （ROS） 产生的能力对细胞健康和病毒控制具有重要意义 [97,98]。了解二甲双胍对细胞和病毒过程的多方面影响可能有助于深入了解新的治疗方法[46,99]。因此，虽然有证据支持二甲双胍作为补充抗病毒药物的潜力，但需要全面的临床试验来确定其广泛用于治疗流感感染的有效性和安全性，特别是在易感和免疫功能低下的人群中[38,100]。
2.2. COVID-19 背景下的二甲双胍：作用机制及其作为 SARS-CoV-2 治疗剂的潜力SARS-CoV-2是COVID-19大流行的病原体，它促使对包括二甲双胍在内的潜在治疗药物进行广泛研究，二甲双胍可能调节宿主免疫反应，并通过各种细胞机制改变疾病轨迹[101,102,103,104,105]。二甲双胍因其对 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 进展的潜在影响而引起关注 [46,106,107]（表 2）。鉴于过度炎症或细胞因子风暴在严重的 COVID-19 和慢性疾病病例中的作用，该药物的抗炎和免疫调节作用尤为重要 [108,109,110]。二甲双胍发挥其保护作用的一个中心机制是激活 AMPK，这与抑制 mTOR 通路有关 [111,112]。该通路参与免疫细胞活化和炎症反应，二甲双胍对其调节有助于抑制 SARS-CoV-2 感染期间的过度炎症并促进更平衡的免疫调节 [101,113,114]。

表 2.调查二甲双胍对 SARS-CoV-2 病毒影响的研究摘要。

二甲双胍还可以降低氧化应激，在重症 COVID-19 病例中，氧化应激显著升高 [136,137]。通过减少 ROS 的产生和增强线粒体功能，二甲双胍可以减轻病毒感染和过度炎症引起的细胞损伤 [123,138]。观察性研究表明，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，在感染 SARS-CoV-2 之前使用二甲双胍的糖尿病患者发生严重并发症和死亡的风险较低 [118,124,131,139]。然而，这些结果只是初步的，一些研究（包括血液学标志物的研究）对于建立明确的因果关系是必要的[121,122,140]。
二甲双胍对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的影响也被认为是必要的，因为SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入细胞[102,115,141]。虽然二甲双胍与 ACE2 表达之间的确切关系尚不完全清楚，但据推测，该药物可能调节 ACE2 水平，从而可能影响病毒进入或疾病严重程度 [24,115,142,143]。此外，二甲双胍可改善内皮功能，这可能有助于预防 COVID-19 中常见的血管并发症，例如内皮损伤、血压升高和血栓形成 [47,126,130,144,145,146]。
鉴于肠道健康在免疫功能和全身炎症中的作用，二甲双胍对肠道菌群的影响是另一个值得关注的领域[117,125,127,147,148,149]。二甲双胍可以通过改变微生物组成和促进肠道屏障完整性来减少全身炎症并增强免疫弹性 [23,119,122,150]。初步研究表明，二甲双胍和其他药物也可能抑制病毒复制，但对 SARS-CoV-2 的直接抗病毒活性仍有待验证 [26,120,128,129,151,152,153]。
二甲双胍可能使 COVID-19 患者受益的另一种机制是改善葡萄糖代谢和降低胰岛素抵抗 [116,154,155]。由于高血糖和胰岛素抵抗与 COVID-19 的不良结局相关，因此二甲双胍的降糖特性可能在更好的疾病管理中发挥作用 [156,157]。将二甲双胍重新用作 COVID-19 辅助治疗的想法正在积极研究中，特别是对于高危人群，例如糖尿病或肥胖症患者 [118]。
2.3. 二甲双胍和 HIV：探索其调节免疫反应和增强治疗结果的潜力人类免疫缺陷病毒 （HIV） 是一种导致慢性免疫系统功能障碍的病毒，仍然是一个重大的全球健康挑战，最近的研究探讨了重新利用现有药物（如二甲双胍）以改善 HIV 感染者预后的潜在益处 [94,158,159]。二甲双胍在调节免疫反应方面显示出前景，并可能影响 HIV 感染的进程 [158,160]（表 3）。新出现的证据表明，二甲双胍可能具有与 HIV 诱导的慢性免疫激活相关的免疫调节和抗炎特性 [158,161]。二甲双胍发挥作用的关键机制之一是激活 AMPK，这是细胞代谢的关键调节因子。二甲双胍激活 AMPK 与抑制 mTOR 信号通路有关，该通路参与 T 细胞活化和增殖 [162,163]。通过调节这些途径，二甲双胍可能有助于减少免疫细胞的过度激活，这是慢性HIV感染的特征[164,165]。

表 3.二甲双胍在 HIV 相关研究中的影响。

此外，已观察到二甲双胍会影响调节性 T 细胞 （Tregs） 的功能，Treg 细胞在维持免疫稳态中起着至关重要的作用 [173,174]。增强 Treg 活性可能会减轻 HIV 感染者中观察到的免疫失调 [175,176]。研究还表明，二甲双胍可以减轻全身炎症，IL-6和C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）等炎症标志物水平降低就证明了这一点[177,178]。这种炎症的减少可能有助于管理HIV相关合并症，如心血管疾病和代谢综合征，这些并发症会因慢性炎症而加剧[179,180]。
二甲双胍对肠道菌群的影响引起了人们的兴趣，因为菌群失调是HIV中观察到的免疫功能障碍的一个已知因素[181,182,183]。通过改善肠道屏障完整性和改变微生物组成，二甲双胍可能有助于减少微生物易位，这是HIV全身炎症的驱动因素[184,185,186,187]。研究表明，二甲双胍可以减少特定细胞模型中的 HIV 复制，尽管这一发现的临床意义仍不清楚 [，188,189]。二甲双胍补充抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）的潜力是一个正在进行的研究领域，因为尽管病毒抑制有效，但它仍可促进免疫恢复并减少残留炎症[94,158]。
这些研究共同强调了抗逆转录病毒疗法 （ART） 与 HIV 感染者代谢健康之间错综复杂的相互作用 [166,172]。与单独使用抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）相比，马拉韦罗（Maraviroc， MVC）、二甲双胍或其联合治疗并未显著减少肝脏脂肪[166]。相比之下，二甲双胍通过CREB磷酸化增加了HIV转录，表明可能存在代谢相互作用。二甲双胍与多替拉韦联合使用，可引起血糖水平升高[172]。
观察数据表明，使用二甲双胍治疗糖尿病的HIV感染者HIV相关并发症的进展可能较慢[190,191]。尽管如此，尽管该领域有大量研究，但仍需要随机临床试验来验证这些效果，并确定HIV感染的最佳剂量和安全性[192,193,194]。二甲双胍的免疫代谢作用使其成为进一步探索的候选药物，作为解决HIV感染者面临的长期健康挑战的综合策略的一部分[195,196]。
2.4. 丙型肝炎中的二甲双胍：对病毒复制、炎症和肝纤维化的潜在治疗作用丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）是黄病毒科的一种嗜肝性单链RNA病毒，由于其能够引起慢性肝病，导致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）和死亡率增加，特别是在患有胰岛素抵抗、代谢综合征和HIV合并感染等合并症的个体中，是全球主要关注的健康问题[197,198,199].二甲双胍因其对慢性 HCV 感染发病机制的潜在影响而受到关注，为管理这种病毒性疾病提供了一种有前途的辅助方法（表 4）。HCV 感染的特征是持续的肝脏炎症、免疫失调和纤维化的进行性发展，最终可导致肝硬化和 HCC [200,201]。二甲双胍对 HCV 感染的潜在益处被认为源于它能够调节参与病毒复制、炎症和肝纤维化的几个关键细胞通路 [202,203]。二甲双胍发挥作用的主要机制之一是激活 AMPK，AMPK 是细胞能量稳态的关键调节因子 [163,204]。

表 4.二甲双胍和丙型肝炎病毒 （HCV）、慢性乙型肝炎和肝细胞癌 （HCC） 治疗结果的研究总结。

AMPK 被二甲双胍激活并抑制 mTOR 信号通路，mTOR 信号通路是细胞生长、蛋白质合成和免疫细胞活化的关键调节因子 [162,216]。这种对 mTOR 的抑制可能会减弱 HCV 感染中观察到的慢性肝损伤的核心炎症反应 [217,218]。除了对mTOR的影响外，二甲双胍激活AMPK还被证明可以减少氧化应激，这是HCV诱导的肝损伤的一个标志[219,220]。ROS 在病毒复制和炎症过程中产生，可导致肝细胞损伤、纤维化和肝病进展 [221,222]。通过减少 ROS 的产生，二甲双胍可能有助于防止细胞损伤并限制纤维化的进展 [223,224]。
此外，二甲双胍增强胰岛素敏感性和降低高血糖的能力与表现出胰岛素抵抗的 HCV 患者尤其相关 [225,226]。这种情况会加剧肝损伤并加速疾病进展。HCV 感染情况下的胰岛素抵抗与脂肪变性、晚期纤维化和不良治疗结局的风险增加有关 [227,228]。通过提高胰岛素敏感性，二甲双胍可能有助于减轻这些代谢紊乱，从而减缓肝病的进展[229]。此外，据报道，二甲双胍通过降低促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平来发挥抗炎作用，这些细胞因子在慢性HCV感染中升高，并导致肝脏炎症和纤维化[36,230]。
二甲双胍与 HCV 感染中免疫调节之间的相互作用也很有趣 [226,231]。二甲双胍可能通过减少先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）的激活和促进更平衡的免疫反应来影响其功能[40,232]。这种免疫系统的调节有助于减少 HCV 感染的慢性炎症和免疫介导的肝损伤 [233]。此外，二甲双胍已被证明可以抑制肝星状细胞 （HSC） 的活化，而 HSC 在肝纤维化的发生中起着至关重要的作用 [234,235]。通过抑制 HSC 活化和胶原蛋白沉积，二甲双胍可能有助于预防或减缓 HCV 感染个体的纤维化进展 [236]。
研究表明，二甲双胍也可能直接影响 HCV 复制 [205]。虽然确切的机制尚不完全清楚，但一些证据表明病毒可能在肝细胞内进入或复制受到抑制[237]。二甲双胍在HCV感染中补充抗病毒治疗的潜力是一个正在进行的研究领域，特别是在患有糖尿病或代谢综合征等合并症的个体中[238,239]。鉴于胰岛素抵抗是 HCV 相关肝病的已知危险因素，二甲双胍对葡萄糖代谢的影响及其改善肝脏脂质代谢的潜力是额外的好处 [240]。
此外，二甲双胍对肠道菌群的影响在肝病的背景下受到关注[241,242]。菌群失调或肠道微生物组失衡与肝脏疾病（包括 HCV 感染）的发病机制有关[243,244]。二甲双胍已被证明可以调节肠道菌群的组成，这可能导致肠道通透性降低和微生物易位减少，从而降低全身炎症及其对肝脏的影响[245,246]。通过改善肠道屏障功能，二甲双胍可以减少在 HCV 患者中观察到的慢性低度炎症 [247,248]。
虽然现有的临床前数据支持二甲双胍作为 HCV 感染治疗辅助手段的潜力，但临床证据仍然有限，需要更多的随机对照试验来充分了解其在这种情况下的疗效和安全性 [11,200,249]。二甲双胍与直接作用抗病毒药物 （DAA） 联合治疗 HCV 可能是一种创新的治疗策略，有可能增强病毒根除并改善肝功能 [207,250]。二甲双胍在调节丙型肝炎抗病毒治疗方面显示出潜力，尤其是与索非布韦、velpatasvir 和 ledipasvir 联合使用时 [202,251]。二甲双胍与来地帕韦和索非布韦等DAA联合给药可能在治疗丙型肝炎合并代谢紊乱患者方面具有病理生理学优势[250,252]。然而，二甲双胍对HCV治疗结局的影响尚未在临床试验中得到最终证明[253,254]。
这些研究为二甲双胍在肝细胞癌 （HCC） 治疗中的作用提供了有价值的见解 [205,213]。在抗病毒治疗后，糖尿病和慢性丙型肝炎患者使用二甲双胍可显著降低 HCC 风险 [205]。相比之下，二甲双胍与他汀类药物和阿司匹林一起，与肝移植受者肝移植受者HCC结局改善的相关性无统计学意义[213]。
2.5. 乙型肝炎中的二甲双胍：针对慢性肝病中的胰岛素抵抗、炎症和纤维化乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是全球主要的健康威胁，慢性感染可能导致肝硬化、HCC，以及显著的并发症发生率和死亡率[255]。虽然抗病毒疗法（如核苷酸类似物）被广泛用于抑制HBV复制，但人们越来越关注重新利用现有药物来改善治疗结局和解决与HBV感染相关的合并症[256]。二甲双胍因其多效性作用和对 HBV 发病机制的潜在影响而受到关注 [13,257]（表 4）。慢性HBV感染通常与免疫反应失调、炎症和肝损伤有关，二甲双胍可能影响导致这些疾病机制的几个关键过程[258,259]。
胰岛素抵抗是HBV患者的常见合并症，尤其是代谢综合征或非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）患者，已知胰岛素抵抗会加剧肝损伤并增加纤维化的风险[260,261]。二甲双胍改善胰岛素敏感性和降低高血糖的能力与 HBV 感染个体尤其相关，因为胰岛素抵抗与慢性肝病的不良结局相关 [262,263]。二甲双胍可能通过改善葡萄糖代谢来降低 HBV 感染患者发生脂肪变性、肝脏炎症和纤维化进展的风险 [236,264]。此外，二甲双胍可能通过影响先天免疫细胞和适应性免疫细胞的功能来影响 HBV 感染中的免疫调节 [257]。二甲双胍已被证明可调节巨噬细胞活化，促进抗炎表型，这有助于减少在 HBV 相关肝病中观察到的慢性炎症 [265,266]。T 细胞反应的调节也很有趣，因为 HBV 感染通常会导致免疫反应失调，其特征是持续的病毒复制和免疫衰竭 [267,268]。二甲双胍可能通过调节免疫系统来促进更平衡的免疫反应，这可能有助于病毒控制和限制肝损伤[38,269]。
二甲双胍在减轻 HBV 相关肝纤维化方面的潜在作用特别引人注目。HSC 负责产生细胞外基质蛋白和纤维化，在慢性炎症和病毒复制后被激活 [270,271]。研究表明，二甲双胍可以抑制 HSC 的激活，从而减少胶原蛋白沉积和纤维化进展 [272]。通过靶向纤维化过程的这一重要方面，二甲双胍可以减缓进展为肝硬化和肝细胞癌，这是慢性 HBV 感染最严重的结局 [273,274]。
此外，二甲双胍对肠道菌群组成的影响可能影响HBV的发病机制，因为肠道菌群失调和微生物易位与肝病进展有关[275,276]。二甲双胍已被证明可以改变肠道微生物组，可能改善肠道屏障功能并减少全身炎症[277,278]。这可能有益于肝脏炎症和纤维化，因为肠-肝轴在慢性肝病（包括 HBV）的发病机制中起重要作用 [279]。
检查二甲双胍对 HBV 感染者影响的临床研究有限，但表明二甲双胍的使用可能与肝功能改善和炎症标志物水平降低有关[240,280]。观察数据表明，与未使用二甲双胍的患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病合并慢性HBV患者的肝脏结局可能更好[281,282]。在HBV感染中使用二甲双胍也有助于控制合并症，如糖尿病和NAFLD，这些疾病在HBV患者中普遍存在，并使治疗和疾病进展复杂化[283]。
2.6. 二甲双胍作为抗病毒药物：针对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、寨卡病毒、登革热病毒、EB 病毒、人瘤病毒等的潜在应用有证据表明，二甲双胍可能抑制多种病毒的复制，包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、寨卡病毒、登革热病毒、EB病毒（EBV）和人瘤病毒（HPV）[36,284,285]（表5）。其作用机制似乎涉及其调节对病毒复制至关重要的细胞通路的能力[94,286]。

表 5.关于二甲双胍和其他干预措施对病毒感染影响的研究总结。

研究表明，二甲双胍可以降低 CMV 中的病毒载量，CMV 是一种导致免疫功能低下个体慢性感染的病毒 [288]。该药物下调了 mTOR 通路的哺乳动物靶标，这对 CMV 的蛋白质合成和复制过程至关重要 [285,303]。二甲双胍可能通过抑制 mTOR 来限制 CMV 复制，表明其在治疗 CMV 诱导疾病方面的潜力 [304,305]。CMV 诱导的免疫细胞衰老引起的“炎症”可以通过 senolytics 或二甲双胍等干预措施来缓解，从而增强老年人的免疫功能 [306]。CMV 复制取决于线粒体功能，二甲双胍因其抑制病毒复制而有望成为一种重新利用的抗病毒药物 [288]。二甲双胍可恢复糖尿病患者受损的 CD8⁺ T 细胞功能，将代谢改善与增强病毒免疫和降低对 CMV 的易感性联系起来 [289]。
同样，二甲双胍对 HSV 复制有抑制作用，HSV 复制是另一种已知的建立持续感染的病毒。HSV依靠细胞资源合成病毒蛋白并组装病毒粒子[307,308]。二甲双胍对 AMPK 的激活限制了这些过程，可能导致潜伏感染个体的 HSV 再激活率降低 [36,309]。二甲双胍可减轻疱疹性间质性角膜炎的严重程度，同时保留免疫功能，与 2-脱氧-D-葡萄糖相比，二甲双胍是一种更安全的替代品 [291]。
对于寨卡病毒和登革热等虫媒病毒，二甲双胍通过调节宿主细胞中的氧化应激水平来干扰病毒复制[284]。这些病毒产生ROS以进行有效复制[284,310]。二甲双胍以其抗氧化特性而闻名，可减少ROS的产生，间接损害这些病毒的复制效率[311]。这种对氧化应激的影响使二甲双胍成为治疗寨卡病毒和登革热感染的辅助治疗候选药物，这些感染通常并发炎症和组织损伤[295,312]。二甲双胍在体外表现出较差的抗 DENV 活性，在某些细胞系中观察到促 DENV 作用，体内给药并未降低病毒滴度或改善疾病严重程度 [295]。这些发现强调，在治疗登革热病毒感染时，需要谨慎考虑使用二甲双胍，尤其是大剂量登革热病毒感染[313]。
在 EBV 的情况下，二甲双胍可能影响其潜伏期和溶解期 [314]。EBV 相关疾病通常是由病毒从潜伏期重新激活引发的，这需要宿主细胞代谢的转变 [315,316]。二甲双胍激活 AMPK 和抑制 mTOR 的能力与抑制 EBV 裂解再激活有关，从而限制了其致病潜力 [317,318]。
二甲双胍还可以通过影响细胞分化和增殖过程来降低 HPV 的复制率，而 HPV 依靠这些过程来完成其生命周期 [319]。通过调节这些细胞通路，二甲双胍可以损害 HPV 复制，从而降低 HPV 相关癌症的风险 [320,321]。HPV 阳性肿瘤中的 T 细胞空间分布可预测对免疫治疗的反应，二甲双胍可调节治疗癌症中的 CD8⁺ T 细胞密度 [302]。
除了代谢作用外，二甲双胍还表现出免疫调节特性，可以增强身体的抗病毒防御能力[322]。研究还表明，二甲双胍可以通过降低 E1A 蛋白的表达来抑制腺病毒复制，E1A 蛋白对病毒 DNA 复制和细胞裂解至关重要 [323,324,325]。这种机制可能特别关注免疫功能低下的患者，因为腺病毒感染通常更严重[326]。
此外，研究探讨了二甲双胍在控制痘病毒感染中的作用，特别是牛痘病毒，其对细胞自噬的影响似乎与此有关[327,328]。二甲双胍可以通过调节自噬来损害病毒的组装和释放，从而抑制感染的传播[26,164]。

3. 结论二甲双胍因其抗糖尿病特性而得到广泛认可，由于其调节影响病毒复制的关键细胞途径，因此显示出作为广谱抗病毒剂的巨大潜力。除了对流感、HIV、SARS-CoV-2 （COVID-19）、HCV 和 HBV 的影响外，二甲双胍还对其他病毒具有抑制作用，包括巨细胞病毒 （CMV）、单纯疱疹病毒 （HSV）、寨卡病毒、登革热病毒、EB 病毒 （EBV） 和人瘤病毒 （HPV）。二甲双胍对 AMPK 的激活通过减少细胞能量资源来限制病毒复制，从而损害流感和 SARS-CoV-2 等病毒，并可能减轻 COVID-19 中的细胞因子风暴。它还抑制 HIV 中的 mTOR 通路，减少病毒蛋白合成和慢性炎症。对于 HBV 和 HCV，二甲双胍会破坏病毒复制和宿主代谢，改善肝功能并可能降低病毒载量。二甲双胍对 AMPK 的激活减少了病毒通常利用的细胞能量资源，从而限制了各种病毒的复制。此外，它对 mTOR 通路的抑制（对 CMV 中的蛋白质合成和 EBV 中的再激活等过程至关重要）进一步抑制了病毒活性。
二甲双胍对氧化应激和 ROS 水平的调节为寨卡病毒和登革热等虫媒病毒提供了抗病毒作用，因为这些病毒依赖于升高的 ROS 进行复制。它调节细胞分化和免疫反应的能力也可能干扰 HPV 的生命周期。总的来说，这些多方面的作用突出了二甲双胍作为广泛病原体辅助治疗的潜力，为未来的宿主靶向治疗开辟了有希望的途径。

作者贡献概念化，I.H. 和 O.K. 与合著者协商;写作——初稿准备，I.H.、P.P.、V.O. 和 O.K. 写作——审查和编辑，I.H.、O.L.、I.K.、V.O. 和 O.K. 可视化，P.P. 和 O.K.;监督，OK。所有作者均已阅读并同意手稿的已发表版本。
资金这项研究没有得到外部资助。
利益冲突作者声明没有利益冲突。
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