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一种鲜为人知的仿制药- Low-Dose Naltrexone
可能彻底改变对自身免疫性疾病、癌症、自闭症、抑郁症等的治疗方法
对LDN书的赞誉
"作为一个使用LDN作为基石疗法超过15年的执业医生，我可以毫不含
糊地说，LDN是我所使用过的最重要和最成功的药物。我经常开玩笑
说，如果没有LDN，我就无法支付我的抵押贷款；我有很多新病人都
是由某人介绍给我的，他们的生活通过使用LDN得到了极大的改善。
尽管我对LDN有一定的了解和经验，但我从《LDN》一书中学到了很
多东西--
我不知道的基础科学方面，新的用途，以及它的用途如何让我们了解
各种疾病的原因。对于任何患有自身免疫性疾病、癌症、抑郁症或其
他一系列疾病的病人来说，这是一本很好的书，对于任何以帮助病人
为目标的医生来说，这是一本必读的书。"
托马斯-
考恩博士，《四重治疗之路》的作者；《滋养传统》
婴幼儿护理书的作者之一。
"几年前我第一次接触到LDN，当时一位医学同事说我应该研究它对
多发性硬化症、克罗恩病和其他自身免疫性疾病患者的积极作用。我
对我所读到的内容印象深刻，于是我帮助向英国政府提交了一份请愿
书，要求资助对这种廉价药物的进一步研究。但是，正如许多请愿书
一样，没有取得任何进展。我希望卫生部的人和所有照顾自身免疫性
疾病患者的医生都能读到这本书--
书中介绍了最新的研究结果，再次证实了这种安全、廉价的普通药物
在帮助控制许多慢性病、致残性疾病方面的功效。在英国，LDN一直
被束之高阁；也许现在是时候让它作为一种公认的疗法被接受了，至
少可以在那些患有免疫系统长期疾病的人身上试用。
克里斯-斯蒂尔(Chris
Steele)博士，MBE，全科医生；ITV节目的医学主持人。
今天早上
"低剂量纳曲酮（LDN）是由我的丈夫和合作伙伴伯纳德-
比哈里博士发现的。低剂量纳曲酮是我丈夫和他的伙伴伯纳德-
比哈里医生发现的，他的著作内容丰富，由医学界的不同成员分享他
们使用这种特殊药物的经验，《低剂量纳曲酮书》是为了纪念他在帮
助病人方面的遗产。
患有自身免疫性疾病和其他疾病的人重新获得健康和生命"。
-杰奎琳-杨
ǞǞǞ
00(
一个鲜为人知的仿制药是如何做到的？
- 低剂量的NALTREXONE-
可能彻底改变对自身免疫性疾
病、癌症、自闭症和更多疾病
的治疗。抑郁症。 及更多
编辑
Linda Elsegood
Chelsea Green Publishing
White River Junction, Vermont
Copyright © 2016 by The LDN Research
Trust.保留所有权利。
本书的所有版税都将用于支持LDN研究信托基金。未经出版商的书
面许可，不得以任何方式传播或复制本书的任何部分。
项目经理。Alexander Bullett
开发编辑。Michael Metivier
文案编辑。Deborah Heimann
校对员。海伦-瓦尔登
索引员。Lee Lawton
设计师。梅丽莎-雅各布森
印刷于美国。2016年2月第一次印刷。
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 16 17 18 19 20
我们对绿色出版的承诺
Chelsea
Green认为出版是文化变革和生态管理的工具。我们努力使我们的图
书生产实践与我们的编辑使命相一致，并减少我们的商业企业对环境
的影响。我们用不含氯的再生纸印刷我们的书籍和目录，尽可能使用
植物性油墨。这本书的成本可能略高，因为它是用含有回收纤维的纸
张印刷的，我们希望你会同意这是很值得的。Chelsea
Green是绿色新闻倡议组织（www.greenpressinitiative.org）的成员，该
组织是一个由出版商、制造商和作者组成的非营利性联盟，致力于保
护世界上的濒危森林和节约自然资源。LDN图书是由Thomson Shore提供的纸张印刷的，其中含有100%的消费后回收纤维。
美国国会图书馆编目出版资料
名字。Elsegood, Linda, 1956- ，编辑。
标题:低剂量纳曲酮书 : 一种鲜为人知的普通药物--
低剂量纳曲酮，如何彻底改变自身免疫性疾病、癌症、自闭症、抑郁
症等的治疗方法 / Linda Elsegood编著。
其他标题。小剂量纳曲酮书
描述。佛蒙特州白河交汇处 :切尔西绿色出版公司，[2016]
| 包括参考书目和索引。
Identifiers CCN 2015041133| ISBN 9781603586641 (pbk.) | ISBN
9781603586658 (ebook)
课题。| 疗效：纳曲酮的治疗使用。| 剂量-反应关系，药物。| 纳曲酮-
药理学。| 麻醉剂拮抗剂-治疗使用。| 阿片类多肽-代谢。
分类。LCC RM328 | NLM QV 89 | DDC 615.1/9-dc23
LC记录可在http://lccn.loc.gov/2015041133。
切尔西绿色出版社
85 North Main Street, Suite 120
White River Junction, VT 05001
(802) 295-6300
www.chelseagreen.com
致我已故的父亲。
他相信只要我足够努力，我就能
实现任何目标。爸爸，感谢你一
直支持我，感谢你使我成为今天
的我！"。
目 录
对《LDN书》的赞誉
前言 简介
第一章：LDN的历史和药理学 作者：J. Stephen Dickson
第二章：多发性硬化症和狼疮 作者：Deanna Windham
第三章。炎症性肠病 作者：Jill P. Smith和Leonard B. Weinstock
第四章。慢性疲劳综合症和纤维肌痛 作者：肯特-霍尔托夫
第五章。甲状腺疾病 作者：Kent Holtorf
第六章。不宁腿综合症》 作者：Leonard B. Weinstock 和 Trisha
L. Myers
第七章。抑郁症 作者：马克-舒赫曼和丽贝卡-舒赫曼
第八章。自闭症谱系障碍 作者：布莱恩-D-乌德尔
第九章。癌症 作者：安格斯-G-达尔格利什与刘伟明
鸣谢
附录A 开始对话 作者：马克-H-曼德尔
附录B 关于LDN的常见问题 作者：Skip Lenz与Julia Schopick
注释 撰稿人
关于编辑
序言
作为低剂量纳曲酮研究信托基金的创始人，我已经接触了来自世界各
地成千上万的患有多种疾病和折磨的人。通过他们的见证，我也见证
了低剂量纳曲酮（LDN）是如何帮助他们缓解症状，使他们过上更愉
快的生活。
我自己的LDN故事始于1969年，当时我13岁，感染了腺热，也叫单
核细胞。我病得很重，离开学校达六个月之久。此后，奇怪的事情开
始发生：这里和那里的神经受困，椎间盘滑落；我的生活似乎变成了
一连串永无止境的健康困扰。
但事情真的发生了转折，1999年12月，我的母亲遭受了严重的心脏
病发作，其创伤对我产生了严重影响。我当时全职工作，每天上下班
两个半小时，探望和照顾我的母亲和父亲，除此之外，还要管理家庭
住宅。我一直很疲惫。
第二年1月，我患上了严重的流感，让我在家里休息了两个星期，
随后又患上了肠胃炎。我的免疫系统受到影响，所以我又花了至少三
个星期才恢复。这阵子健康状况不佳，我的椎间盘明显滑落，导致我
的右腿有针刺的感觉。我的能量水平继续迅速下降，我发现很难应付
，我不得不不断睡觉。
在这一年的复活节前后，我决定我必须打破这个循环。我请了一个
星期的假，和我的小女儿劳拉一起去了葡萄牙，希望我能开始感觉好
一些。不祥的是，在我们离开的前一天，我的左边舌头感觉被烧焦了
，就像我吃了热融化的奶酪一样，尽管我不记得吃过这样的东西。可
悲的是，我们的假期太阳无处可寻。葡萄牙潮湿、寒冷、多风，令人
难以置信，风使我的左脸麻木、刺痛。
回到家后，我去看了我的全科医生，他认为我的脖子上有一个卡住
的神经。他说我应该去看神经科医生。然而，最早的预约时间是在四
个月之后。当预约到来时，我的神经科医生争论我是否有轻微的中风
，是否感染了外来疾病，是否患了脑瘤，是否患了多发性硬化症。我
希望得到哪种诊断？我只想让他给我一片药，然后送我上路。
在接下来的几周里，情况变得更糟。我经常失去平衡，我的左脸、
头部、舌头和鼻子变得完全麻木，有现在熟悉的针刺的感觉。当试图
站起来时，我不是晕倒就是摔倒。每天我似乎都会失去一些能力，首
先是左耳的听力。头部的疼痛和雾气很可怕，我开始出现复视。我每
天睡20个小时，这是唯一的救命稻草，因为当我睡着时，我什么都感
觉不到。
我的医生给我开了一个为期三天的静脉注射（IV）类固醇的疗程；
然而，这些都无济于事。类固醇导致我的脸部膨胀，直到我不再认识
自己；我脸色发红，看起来像个沙滩球！"我说。然后我做了核磁共
振扫描，腰椎穿刺，以及28次血液检查。我患上了视神经炎，这让我
感到无比痛苦。就在这时，人们担心我可能会失去视力和听力。六周
后，我又接受了一个疗程的静脉注射类固醇，开始感觉好了一些。随
后，多发性硬化症（MS）被诊断出来。
接下来的一年我主要在床上度过。我每六个月左右就会发作一次，
或者说病情加重。我花了几个月的时间才摆脱了一次发作，结果又发
作了。我现在失去了平衡，不得不
"用家具走路"。我还患有眩晕症；如果我转头太快，一切都会旋转。
我什么都不懂就会跌倒，我的腿像橡皮筋一样。更多的时候，我最终
倒在了地上。
有时，我的头部非常疼痛，以至于我感到恶心。由于疼痛从我头部
的一个部位转移到另一个部位，我常常觉得医生好像不相信我。他们
给我开了强效止痛药，虽然不能完全消除疼痛，但至少可以让我更容
易忍受，不过也会引起极度恶心。
英语变得像第二语言。曾经看起来如此简单的单词现在对我来说已
经失去了意义。我的句子很混乱，毫无意义。我不得不说得很慢，以
便选择和安排正确的词语，而且
这让我听起来好像中风了一样。这是一种很累人的努力，虽然我仍然
相信我说的是有道理的，但对其他人来说，这只是一种混乱。
最糟糕的是当我失去对膀胱和大便的控制时。我只能将其描述为类
似于打喷嚏；我无法控制，所以当这种感觉出现时，就会直接发生。
我再也不能离开家了。我开始越来越频繁地使用轮椅，甚至买了一辆
电动滑板车。厕所和床成了我最好的朋友。
2003年9月，我的大女儿萨拉结婚了，我甚至怀疑自己是否能参加
婚礼。洗完澡、穿好衣服后，我的精力所剩无几，只想回到床上去。
虽然我很挣扎，但我还是设法去了，但我一有时间就回家，这对我们
整个家庭来说都很难。到了10月份，我已经崩溃了，总是在医院里看
泌尿科医生、妇科医生或肠胃科医生。月底，我的神经科医生说，他
认为我已经从复发和缓解型多发性硬化症 "进展
"到继发性进展型。他俯身在桌子对面和我握手，然后打开门说："没
有什么可以为你做的了"。然后他带我出去，没有任何B计划。我感到
非常孤独和害怕。
就在医生为我送来止痛药的一次例行拜访之后，我走到了尽头。他
那无助的眼神，我从别人那里看到过很多次，让我不得不做出一个极
端的决定。我手里拿着药片和他留给我的水杯，而我丈夫正在工作。
我以为我的家人最终会理解我，他们将能够在没有我的情况下继续生
活。我觉得我再也无法取得任何成就，我是一个失败者。只有当我想
到我15岁的女儿找到我时，我才意识到我不能对她这样做。但我也意
识到，如果我打算继续留在这个世界上，我需要做一些不同的事情，
以便重新生活。
在我多次上厕所的间隙，我用电脑研究其他人是如何成功管理他们
的多发性硬化症的。我知道我不可能是唯一一个像这样受苦的人。我
不可能那么独特。我读了很多关于LDN的文章，并与服用LDN的人交
谈。虽然我对服用另一种药物感到担心，但那些分享他们经验的人平
静地表示，如果它不会有任何好处，那么它肯定不会有任何伤害。我
停止了服用
我开始服用Rebif和Provigil，并开始了特殊的饮食以及维生素和补
充剂的制度。我与我的全科医生讨论了LDN，但在与手术室的合
伙人交谈后，她说不能为我开药。但是，她同意如果我找到一个
愿意监督我的医生，她会监督我。
12月初，在鲍勃-
劳伦斯医生的帮助下，我开始服用LDN，结果令人吃惊。仅仅过了三
周，我长期以来一直忍受的可怕的雾气终于解除了，我的肝脏测试也
恢复了正常。我的大脑曾感觉像一台老旧的、走调的电视机，但现在
没有了。我又能清楚地思考了，而且我说话也很连贯。我从让我15岁
的女儿给我喂食、穿衣、洗澡，到可以在她要求时给她一杯橙汁。照
顾人的角色终于恢复到了他们的自然位置。在接下来的18个月里，我
的情况不断改善。到2004年的圣诞节，我又完全恢复了功能，我的肝
脏测试也恢复了正常。我觉得自己是我。好吧，一个患有多发性硬化
症的 "我"，但这并不重要。
现在我必须决定，我应该仅仅认为自己是幸运的，还是把我的经历
告诉其他人？当然，我选择了让别人了解LDN，并成为LDN研究基金
会的创始人，该基金会于2004年在英国成立了一个注册的慈善机构。
这是我做过的最激动人心的事情。在恢复了我的体力和能力后，我每
周都能为信托基金投入很多时间，帮助人们开出LDN，并为它进入临
床试验筹集资金和提高知名度。
LDN研究基金会是一个完全由志愿者运作的慈善机构。我们唯一的
报酬是成功的故事，我每天都会收到来自LDN使用者的惊人故事，告
诉我们他们是如何恢复生活的。目前，该慈善机构有超过一万九千名
成员，在Facebook上有超过一万二千名来自世界各地的支持者（在出
版时）。我在慈善机构的日常工作包括回复我收到的大量电子邮件和
电话，这些邮件和电话都是来自病人和保健专业人员的信息和建议请
求。我还制作了一份双月通讯，寄给订阅者，其中包括LDN使用者的
故事和专业人士使用LDN的文章。我与世界各地数千名开LDN处方的
医生和药剂师有联系，每周人数都在增加。
此外，我还组织了一些关于LDN的会议，包括在英国的一次会议和
在美国的两次会议，下一次会议将于2016年2月在佛罗里达州的奥兰多
举行，预计将有四百名代表参加。这次会议将在世界各地进行现场直
播。
我还为我们的Vimeo频道制作了四百多个视频，听众可以听到对开L
DN的医生、研究人员、药剂师和使用LDN治疗许多疾病的人的采访
。这些视频不仅对使用者和潜在使用者，而且对医生、护士、药剂师
和其他临床医生都有很大价值。
最后，通过LDN研究信托基金，我参与了一些旨在提高人们对LDN
的认识和了解的项目，包括创建和开发LDN健康追踪应用程序，这需
要与设计师合作，使应用程序按照我的要求制作；为2015年6月播出
的关于LDN的纪录片筹集资金并组织制作；以及为贾里德-
杨格博士领导的即将进行的MS/LDN试验筹集资金。
在过去的十一年里，有人多次要求我写一本关于LDN的书，但我想
"我对写书有什么了解！"特别是马克-
舒赫曼博士，在他女儿丽贝卡的帮助下，写了本书关于LDN和抑郁症
的章节，他反复问我："那你什么时候写这本LDN书？"不用说，编写
《LDN书》是我所承担的最有趣的挑战之一，舒赫曼博士也非常乐意
参与其中。正如披头士乐队所说，我已经成功了，"在我的朋友们的帮
助下"。
过去有几本精彩的LDN书籍；但是，我觉得自从它们出版以来，所
有最新的研究、试验和研究都发生了，这本书中包含的大量最新信息
不仅对医学专家有好处，而且对像我这样希望了解这种药物的人也有
好处。
需要有更多关于LDN的双盲、安慰剂对照的试验。这本书提出了一
种提高人们认识的方法，希望能鼓励人们慷慨解囊，帮助资助进一步
的研究，这对全世界数百万正在遭受痛苦的病人来说是非常有益的。
在180多种疾病中（这个名单每年都在增加），LDN可能有帮助。
对我来说，正是因为有了LDN，我才又有了生活，以及对未来的希
望。现在我使用LDN已经超过12年了。虽然我的疾病是渐进式的，但
我可以自信地说，它没有任何进展的迹象。我的头脑很清醒，我的能
量水平提高了，我的肌肉力量也增强了。
LDN不是一种神奇的药物，也不一定对每个人都有效，但它是可以
尝试的。如果其他人发现自己处于我所处的深沉、黑暗的地方，也许
觉得自己没有力量继续下去，我想让他们知道可能有一条出路。如果
这本书能够帮助改变一个人的生活，我就认为它是成功的。生命应该
是用来生活的，而不仅仅是用来生存的。
琳达-
艾斯古德
LDN研究信托基金的创始人
简介
我不记得我第一次决定成为一名医生的确切时刻（我现在已经从事普
通内科医生多年，在过去的十年中拥有自己的个人诊所）。我的表哥
告诉我，这是我母亲的主意。我的祖父是一名内科医生，也许我母亲
认为如果我继承家族传统会很好。不管怎么说，我在一年级的时候收
到了一个全新的闪亮的黑色听诊器作为礼物。我记得当时非常兴奋，
因为它真的有用。我愿意倾听任何愿意让我听的人的心声。我还记得
我写了第一篇关于我为什么想成为一名医生的文章。我的理由很简单
。我想帮助人们。然而，在过去的几年里，我曾多次想过要离开医学
。事实上，在我发现低剂量纳曲酮（LDN）之前，我确信我已经放弃
了。
当我在医学院时，我发现我们中的大多数人确实是因为我们想帮助
别人，尽管有人在回答我的论文时告诉我，无论如何，都不应该把这
个原因写下来。这是个太普通的答案，表明有太多的情感，而没有足
够的理由。我和我的同龄人都专注于病人，努力学习并记住各种奇怪
的事实，这样，如果我们遇到一个患有非常不寻常的疾病的病人，我
们就会知道该怎么做。然而，开业几年后，我发现我的日子被保险文
件、电话、病历审查和一叠未完成的进展记录填满了，每天要花很长
时间才能完成。我花在电脑前的时间比花在病人身上的时间多。
尽管这样，我可以告诉你，如果我认为我为任何人的生活带来了改
变，或者真正帮助他们变得更好，那一切都值得。但事实并非如此。
我的日程表上充满了患有慢性疾病的病人，他们从未好转。每次他们
来的时候，都需要更多的药物。他们的病情从未好转。
他们的疾病从未得到改善，他们也从未感到好转。我知道有一些从一
开始就和我在一起的病人会和我争论这个问题，但这是事实。
当我发现LDN时，这一切都改变了。起初我很怀疑，在我的七十岁
的病人玛拉的坚持下，我开了第一个处方，她从网上了解到了关于L
DN的一切（医生一般都害怕那些把从网上打印的信息带进来的病人
，他们的地位仅次于那些家里刚好有护士的病人）。当玛拉的症状得
到改善时，我觉得很有意思，但我忙于处理我的文件工作，没有真正
深入了解LDN。我知道它被用作治疗多发性硬化症（MS）的替代药
物，而当时我的病人中没有人得这种病。
然后，几年后，我遇到了克里斯蒂安。三十二岁的他是我遇到的最
年轻的重病男性患者。"他说："吉尔医生，我做了关于LDN的研究，
我想用它来治疗我的症状。克里斯蒂安有一次发病，基本上是视神经
炎，表现为复视。他的大脑核磁共振报告和脊髓穿刺报告都与多发性
硬化症一致。由于这次复视的发作只是一个单一的事件，他的诊断还
没有被称为多发性硬化症，而是被称为临床孤立的综合症。他的神经
眼科医生建议对他进行积极的免疫抑制治疗，因为这很有可能转化为
多发性硬化症。
"我明白风险，我也愿意接受这些风险。他说："我的症状已经几乎
消失了，我想先试试LDN，然后再服用免疫抑制剂。我对这个想法的
感受很复杂。我认识他的专家，不想踩到他的脚。此外，我不是神经
科医生，而且当时在治疗多发性硬化症方面没有任何经验，这两个事
实我都向病人指出了。然而，我非常赞成病人的选择，我愿意支持他
拒绝传统治疗的选择。我在他的病历上仔细记录了我们讨论过的所有
风险、禁忌症和替代方案。
我非常密切地跟踪克里斯蒂安，经常看他，并尽可能全面地记录他
的情况。我完全按照其他临床医生的处方来开LDN。克里斯蒂安的症
状在开始治疗后的五个月内得到了缓解，他的核磁共振报告在我们每
次检查时都略有改善。在一个惊人的发展中，他的大脑核磁共振报告
被读为
在治疗的两年时间里是正常的。已经完全没有任何疾病的迹象。
我接受过传统对抗疗法的培训，很清楚这是一个所谓的传闻案例。
他的结果有可能是巧合的，与治疗完全没有关系。然而，一年后，当
他仍然没有症状时，我对LDN的好奇心终于得到了满足。我开始对L
DN进行研究。我的发现非常有趣，完全改变了我对LDN的看法。在
我的医学培训中，我一直认为，如果一种治疗方法不是传统的、有双
盲、安慰剂控制的、随机的试验，那么它就不是一种合法的治疗。我
发现我错了。
当我第一次听说LDN时，我不知道Bernard
Bihari博士是谁，也不知道他的资历有多深。我不知道有多少关于利多
卡因的生物化学信息；我发现细胞的途径已经知道，甚至涉及到受体
。在做研究之前，我没有意识到小的研究和案例报告已经发表了。
在我开始认真考虑LDN的那一年，我参加了由LDN研究基金会在拉
斯维加斯举办的会议。听了许多演讲者讲述他们使用LDN的个人经验
，并目睹了许多有趣的案例研究。很多医生和我一样都是在开LDN的
处方。但一天下来，有一个问题一直困扰着我。如果LDN是一种合法
的成功的治疗方法，那么在我看来，所有这些医生都应该把他们的研
究结果写出来并发表。在与在场的一位最年长的医生谈话时，我终于
明白了答案。
所有这些医生都和我一样忙。唯一的区别是，他们忙于照顾病人。
他们没有时间去写病例报告或进行试验。就在这时，我意识到我对医
学实践的看法发生了很大变化。这就是我对自己的要求：走出电脑室
，回到检查室。我想帮助人们。
当我回到我的办公室时，我对开LDN的舒适程度有了很大的提高。
我决定，我需要告诉更多的人
关于LDN。我打了一个问答式的病人信息页。当我看到那些看起来很
适合用LDN治疗的病人时，我就告诉他们这种治疗方法，并给他们提
供信息。
许多病人都很感兴趣。
目前，我有一百多个病人在服用LDN。我所看到的结果远远超过了
任何可能归因于安慰剂效应的结果。
因为我有一个普通的内科诊所，我看到各种各样的疾病，其中许多是
慢性疾病。这使我有机会在许多临床情况下试用LDN并监测其反应。
我曾用LDN治疗自身免疫性关节疾病，包括类风湿性关节炎、银屑
病关节炎、狼疮和强直性脊柱炎。我曾用它来治疗炎症性肠病、乳糜
泻和肠易激综合征。我还用它治疗慢性疼痛综合征，如纤维肌痛、神
经性疼痛、慢性区域疼痛综合征和骨关节炎。其他疾病如疲劳、哮喘
、过敏和皮炎也有反应。这些疾病可能在表面上看起来都不一样，但
根本问题是一样的。大多数慢性病都有炎症和免疫系统功能紊乱的成
分。LDN从问题的根源入手，解决核心问题，从而使临床综合征得到
改善。
我有一个患有前列腺癌一期的病人，在见我之前，他只接受了预期
管理（也称为观察性等待）。我们开始使用LDN，看着他的PSA（前
列腺癌的肿瘤标志物）在两个月内下降了20%以上。六个月后，它又
下降了，我们还在继续监测它。
我对所有服用LDN的病人都做了认真的记录，并在电脑上保存了一
个电子表格，详细记录了他们的诊断和进展。作为一个非常保守的数
字，至少有70%的尝试过LDN的病人都有临床反应。如果除去因副作
用而提前停止的病人，这个数字增加到80%以上。在有临床反应的病
人中，认为他们的反应有很大改善（在1-
5级中为5级）的比例约为30%。
不是每个人都有戏剧性的反应，但有很多人有。
我的一些病人在治疗的短短几个月内就没有了症状。我的一些慢性疼
痛的病人在治疗后的第一个月里就没有疼痛了。
月。这是一件令人惊奇的事情，每天我都很感激，因为我有机会观
察这些反应的发生。我感谢我最初的病人，是他第一次向我介绍了L
DN。我感谢所有在我之前的先驱医生，能够在他们的陪伴下讲述我
的故事，我深感惭愧。
自从我拿到第一个听诊器以来，我的生活发生了很多变化。自从我
想离开医学的日子以来，已经发生了很多变化。我的希望感得到了更
新，我又喜欢上了当医生。我真诚地希望其他医生也能更新他们的生
活和工作。我想让更多的病人了解LDN，如果他们可能受益的话，就
有机会尝试它。我想帮助传播这个消息，感谢琳达-
艾斯古德和LDN研究基金会，这本书是朝这个方向迈出的重要一步。
在以下几页中，许多不同的专家讲述了他们的故事，说明小剂量纳
曲酮是如何在他们的专业领域中发挥了作用。
本书介绍了LDN的发展、药理学、临床试验、对各种疾病的治疗效果
以及目前正在进行的研究领域。我们希望能教育临床医生，给他们提
供所需的信息和工具，使他们能放心地将LDN治疗纳入他们的实践中
。我们也希望一些病人也会对这些信息感兴趣，并希望这本书能在病
人和他们的临床医生之间打开一扇积极沟通的大门，因为我们一起努
力实现我们共同的目标，即治愈疾病。
Jill
Cottel，医学博士，Poway综合医学中心医疗主任，Poway，C
A
- 一 -
LDN的历史和药理学
J.史蒂芬-迪克森，BSC（HONS），MRPharmS
纳曲酮属于一类被称为阿片类拮抗剂的药物，这是一类相对较新的药
物，在20世纪40年代首次被正式理论化。
拮抗剂，包括阿片类拮抗剂，阻断了其他药物以及自然发生的激素、
儿茶酚胺、肽类和神经递质的生理活动。
第一类被开发出来的拮抗剂是由詹姆斯-W-
布莱克爵士在1964年发现的β-阻断剂。β-
受体阻滞剂，如普萘洛尔，是肾上腺素能阻滞药物，用于控制人类的
"战斗或逃跑
"反应。普萘洛尔的发现被广泛誉为二十世纪对药理学最重要的贡献。
1
能够以与临床相关的方式改变内源性生物机制对医学是如此重要，
以至于1988年决定授予布莱克爵士诺贝尔医学奖，这不仅是因为他开
发了拮抗剂，还因为他的后续工作，即表明阻断受体部位（在这种情
况下是肾上腺素受体）可用于治疗衰弱的疾病，包括高血压、心绞痛
和心力衰竭。时至今日，β-
受体阻滞剂是治疗心脏病患者的主要手段，自其开发以来，在全世界
范围内防止了数百万人的死亡，使其成为有史以来最成功的一类药物
之一。2受体治疗疾病的潜力所产生的科学兴奋，导致研究人员密切
关注阿片类止痛药在体内与阿片类受体的实际作用。
以罂粟（Papaver
somniferum）为基础的止痛药已经存在了几千年，荷马的《奥德赛》
就是文学作品中的证据。
写于近三千年前。"现在，她在他们喝的酒里投了一种药物，让所有
的痛苦和愤怒都变得平静，并让他们忘记所有的悲伤"。3尽管公元前3
00年的Theophrastus和公元60年的Diskourides都认为，有关的酒实际上
是鸡血藤植物的提取物，它含有几种活性的托烷生物碱（特别是东莨
菪碱、土霉素和阿托品。后者将在本章后面讨论），这在现代已经被
驳斥了，药理学家施米德伯格（1918年）和勒温（1931年）提出了一
个令人信服的理由，即《奥德赛》中海伦娜的饮料是由罂粟的提取物
制成的。4
考古学家还发现了许多关于用罂粟制成的止痛药的记载。有六千年
历史的苏美尔文本和两千年历史的埃及象形文字中都有类似的符号，
指的是gil，当翻译成现代语言时，gil代表快乐，来自hul
gil，其象形文字是明确无误的鸦片罂粟。5
历史上有许多参考资料支持鸦片制剂用于治疗各种疾病的普遍做法
。日期约为公元前1500年的《埃伯斯纸莎草》推荐了一种特殊的药方
，以
"防止儿童过度哭泣"，并包括如何制作的说明。"Spenn，Spenn[罂粟]
植物的颗粒，加上墙上发现的苍蝇的排泄物，过滤成浆，通过筛子，
连续四天服用。哭声马上就会停止。"
6
希腊-
罗马对鸦片的迷恋在许多历史记录中都很清楚。在古希腊，希波克
拉底（公元前460年）用包括罂粟种子在内的草药制作了许多药物治
疗。7滥用鸦片的现象在有记录的各个时期也很普遍。值得注意的是
，罗马皇帝马库斯-
奥勒留表现出许多鸦片成瘾的症状和副作用。8罗马帝国的衰落始于
公元500年左右，它带走了许多贸易路线，在接下来的几百年里，对
罂粟的广泛了解似乎退回到了阿拉伯世界。
自古以来，阿拉伯世界一直在种植罂粟。有关种植的记录通常指向
现在被称为伊拉克的国家，即以前的苏美尔，有很好的证据表明，罗
马帝国之后的罂粟及其提取物的贸易网络在公元800年开始进入印度
和中国，并进一步进入现在的中国。
到公元1500年，欧洲。9鸦片作为一种娱乐性毒品的传播，最常见的是
吸食，经常被归因于公元500年至公元1000年阿拉伯影响的这种指数
式增长和进步。随着伊斯兰教的建立和兴起，由于《古兰经》中对酒
精的禁止，阿拉伯人普遍使用鸦片和印度大麻进行娱乐。10从公元150
0年起，提及广泛普遍使用鸦片的手稿开始更经常地出现在历史记录
中，包括药用和娱乐。11被誉为现代医学之父的瑞士医生帕拉塞尔苏
斯于1527年首次将罂粟的酒精提取物标准化，称为鸦片酊。12这种标
准化的鸦片酊一直使用到现代，早在1680年，第一个品牌的鸦片酊就
在英国出现了。13
值得注意的是，对纳曲酮的发展非常重要的是，人们普遍知道使用
鸦片制剂会导致成瘾和过量死亡。外科医生经常使用鸦片制剂来减轻
疼痛或进行手术，但由于药物中鸦片制剂的强度无法预测，手术中因
服用过量而死亡的情况经常发生。直到现代，使用spongia
somnifera（一种浸泡在鸦片中的海绵，在手术中局部使用，被认为是
比大剂量口服鸦片更安全的替代品）的做法很普遍，但往往由于缺乏
吸收而无效，14 ，或过于有效，引起并发症。15
直到格鲁吉亚时代（1740-
1830年），现代化学科学才足够先进，可以进行分馏，以及提取和鉴
定活性成分。德国药剂师Friedrich
Sertürner于1806年首次在一种名为罂粟碱的提取物中分离出鸦片的活
性成分，并以希腊神话中的梦神Morpheus命名为吗啡。16吗啡属于一
类被称为生物碱的物质。生物碱一词是由瑞士植物学家卡尔-
迈斯纳在1819年首次使用的，当时他提到一种被称为al qali的植物。17最早从这种植物中提取的碳酸钠，在阿拉伯语中被称为
al kali。这个词已经指的是一种化学物质的pH值，毫不奇怪，生物碱是
微碱性的。
一个可以被提取和提纯的天然活性成分的发现引起了许多科学界的
兴奋。但在这一历史阶段，受体科学是不存在的，而且人们也不知道
该如何去了解这些成分。
对当时的科学家来说，药物的作用不如生产更强、更有力、副作用更
小的版本来得重要。
在整个19世纪的前半期，吗啡继续被提取并广泛使用。此外，在法
国生理学家克劳德-
伯纳德的推广下，19世纪50年代，吗啡作为氯仿的辅助麻醉剂开始广
泛使用。18伯纳德在动物身上的实验证明，当用吗啡做预处理时，保
持动物麻醉所需的氯仿较少。19
然而，在接下来的50年里，医生们越来越明显地发现，吗啡有几个
缺点，包括呼吸抑制、便秘、成瘾，甚至因过量而死亡。随着吗啡的
问题被更多人知道和了解，人们开始紧张地寻找更安全的替代品。
英国科学家Charles Romley Alder
Wright于1874年通过化学方法在吗啡分子中加入两个乙酰基，首次合
成了二乙酰吗啡，现在通常被称为二吗啡，或者在滥用时被称为海洛
因。20在接下来的几十年里，人们制造了许多这种原始吗啡的化学类
似物，每一种都被誉为没有副作用或缺点的
"新吗啡"。这些新化合物没有一个被发现没有副作用，现在人们知道
，吗啡类似物的有益作用与通过相同受体的副作用直接相关。
研究仍在继续，但在第一次世界大战（1914-
1918年）期间，由于贸易中断，许多发达国家发现很难获得吗啡。吗
啡供应的减少加剧了科学界对合成这种药物方法的探索。在整个第二
次世界大战期间，人们敏锐地记住了在前一次战争中获得吗啡的困难
，但此时另一种化学品成为人们关注的焦点：阿托品。
阿托品是从颠茄植物（Atropa
belladonna）中提取的，颠茄是一种多年生植物，原产于欧洲和西亚
部分地区。历史上，它在中世纪时被用来增加妇女的瞳孔大小，这导
致了它的名字（贝拉：美丽，唐娜：女人），但后来证明它有更重要
的用途。在战争时期，阿托品是医务人员可用来对抗神经毒气攻击的
唯一抗胆碱剂。由于无法获得足够的阿托品，因此
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显著不利于任何军队，战争双方都运用巨大的资源来寻找植物来源的
阿托品的替代品。
正是通过这种紧张的科学努力，一位德国科学家，Dr.
奥托-艾斯勒布（Otto
Eisleb）在1939年首次合成了一种分子，他称之为美佩里定。美培力
丁未能成功取代阿托品，但很快就被奥托-
舒曼博士（他当时在一家德国化学公司IG
Farben工作）确认为一种强有力的镇痛剂，其作用与吗啡相似。21美
培力丁今天仍在分娩时使用，通常被称为哌替啶。哌替啶是第一个化
学结构与吗啡完全不同的鸦片类药物（见图1.1）。
现在，化学合成新药物化合物的大门已经真正打开，科学实验室
昼夜不停地合成新化合物。接下来被发现的最广为人知的非吗啡类
鸦片剂是1,1-二苯基-1（二甲基氨基异丙基）丁酮-
2，现在通常被称为美沙酮，在短短几年后的1940年至1946年期间被
合成。22
图1.1.吗啡的结构。
图1.2.石灰石的结构。
在默克公司的研究实验室工作的两位科学家Weijlard和Erikson，
23
，合成了另一种化合物，这让所有人感到困惑。在某些情况下，
这种化合物似乎发挥了与吗啡相反的作用，逆转了后者的负面作
用。他们
称这种化合物为纳洛啡（化学名称为N allylnormorphine）。魏杰拉德和埃里克森发现，这种化合物实际上有
混合作用。它在动物身上有轻微的镇痛作用，有点像吗啡，但当给动
物注射了过量的吗啡后，吗啡的作用（如呼吸抑制）被逆转了。这一
发现带来了一些难题，因为当时医学界还不了解受体的概念。
然而，由于没有受到这种化合物的混乱影响的阻碍，并且认识到完
全阻断吗啡的负面影响的药物将非常有用，许多实验室和公司继续合
成不同的分子。1963年，英国记录了第一个纯吗啡阻断药物的专利，
24 ，1966年在美国。25所发现的化合物是纳洛酮。
纳洛酮是治疗鸦片剂过量的灵丹妙药。静脉注射后，它似乎能立即
阻断吗啡的所有作用。50年后，纳洛酮仍被列入世界卫生组织的国际
基本药物清单。26
对小剂量纳曲酮（LDN）的背景来说，更重要的是纳洛酮的发现
导致其他研究人员在1967年发现了一种可以口服的类似物，名为
"Endo 1639A"。27Endo 1639A现在通常被称为纳曲酮。
纳曲酮的历史用途
长期以来，对阿片类药物的成瘾一直是一个社会问题。人们对鸦片类
药物成瘾有多种原因。它们可以麻痹身体和心理上的疼痛；长期使用
，它们会引起生物变化，导致戒断时的副作用；它们会产生药理耐受
性，需要越来越大的剂量来产生类似的效果。
要理解纳曲酮分子的重要性，就必须了解参与阿片类药物作用的一
些基本生物机制。阿片类药物以及具有相同作用但结构不同的阿片类
药物（如上文所述的哌替啶）都是模仿天然神经肽的。这些天然的神
经肽被称为内啡肽，特别是在阿片类镇痛作用的情况下，称为β-
内啡肽。它们是在大脑中合成的
在垂体前部，并在对各种刺激的反应中释放。
大多数内啡肽的前体蛋白是POMC（原阿皮美拉皮素）。在正常的
生理功能中，下丘脑会分泌CRH（促皮质素释放激素）以应对生理系
统的压力。这反过来又刺激垂体制造POMC，POMC作为一个大的复
杂分子，可以被酶解成神经肽，如内啡肽。然后出现一个负反馈回路
，当POMC分解的副产品达到一定水平时，就会抑制CRH的释放。体
内几乎每个生理系统都含有必要的酶来将POMC分解成神经肽的组成
部分。
当讨论内啡肽如何工作时，也许最简单的是关注其止痛（镇痛）特
性。一般来说，这些都是很好理解的，并有健全的科学文献。它们可
能有一个更复杂的生物作用，这一点不太为人所知，但这一点将在后
面讨论。
有两个主要的镇痛作用区域，天然的内源性神经肽，如β-
内啡肽，发挥着止痛作用：第一，外周神经系统（PNS）；第二，中
枢神经系统（CNS）。
可以把PNS比喻为传感器和大脑之间连接人体每个部分的导线。这
些电线通过结点连接在一起。然而，与电气系统不同的是，神经结点
通过释放化学物质而相互交流。这些化学物质被称为神经递质。一条
神经可以被描述为从突触后终端开始，接收来自前一条神经的信息，
然后以突触前终端结束，与下一条神经沟通。传递疼痛感觉的神经是
通过释放一种叫做 " 物质
"的神经递质来实现的。在PNS中，阿片类药物主要与突触前终端结合
，通过级联反应阻止Substance
P的释放。如果P物质不能被释放到神经连接处，疼痛信号就不能被传
递。
从图表上看，这很难用一种简单的方式来表示。
然而，回到简化的大学讲义，该反应可表示为图1.3所示。
在图1.3中，我们看到疼痛信号的交流是如何被自然产生的内啡肽打
断的，内啡肽作用于阿片类受体，以类似于阿片类药物的方式抑制疼
痛。这样一来，来自外周感觉系统的疼痛信号在传回大脑时就不会那
么强烈，甚至根本就不会传到大脑。
这个系统远比这里所描述的要复杂；有一系列称为速激肽的神经递
质，其作用方式与P物质相似，还有几种不同类型的阿片剂受体，每
种受体的作用略有不同，它们都参与了在整个PNS的不同神经纤维中
全面传递疼痛的化学级联。然而，被称为 "mu
"受体的阿片剂受体亚类在整个PNS中无处不在，是阿片剂镇痛剂的
主要目标。
在中枢神经系统，特别是大脑中，阿片剂受体的分布非常广泛，并
参与了多种不同的神经化学作用。与PNS不同的是，阿片剂受体在中
枢通过改变强效神经递质多巴胺的释放而起到抑制疼痛的作用。
多巴胺通常被称为人体天然的
"快乐化学物质"，主要由另一种称为GABA（γ-
氨基丁酸）的神经递质释放控制。当阿片类药物与μ-
阿片受体结合时，会导致GABA的释放减少，这反过来又减少了GAB
A激活对突触前神经释放多巴胺的抑制作用。
图1.3.疼痛信号的交流被内啡肽打断。
图1.4.左图，GABA和mu-opioid受体的正常功能。
右图，海洛因对GABA和μ-阿片受体的影响。
通俗地说，激活μ-
阿片受体在中枢上破坏了对多巴胺基线释放的正常控制，这意味着多
巴胺的释放远远超过正常水平。这通过抑制疼痛信息的传导和过量多
巴胺的兴奋作用引起的对疼痛的反应而产生镇痛效果。过量的多巴胺
在很大程度上造成了滥用鸦片制剂的人所期望的
"兴奋"，但它完全属于一个自然系统，它的存在是为了维持平衡，并
由前面讨论的自然发生的内啡肽激活。
显示这一工作过程的图表将有助于使这一过程更加清晰。
在图1.4中，左边描述的是正常的平衡状态。在右边，海洛因（二吗
啡），分解成吗啡，然后附着在μ-
阿片受体上，抑制GABA释放，增加多巴胺释放。这些神经上的mu-
阿片受体被生物内啡肽激活。
受体是现代医学中最重要的发现之一。
尽管在20世纪60年代就有了广泛的理论，但第一个阿片剂受体是在20
世纪70年代初发现的，当时放射性同位素标记技术已经出现。28有趣
的是，被广泛称为第一个描述和识别阿片剂受体的科学家是用纳洛酮
来做的，正如前面所讨论的，这直接导致了纳曲酮的发展。
后来人们发现，许多受体的性质相似，事实上，阿片类受体属于一
个叫做G蛋白偶联受体的家族，这些受体在激活时一般都具有抑制性
。从结构上看，阿片类受体与体蛋白受体和另一类受体相似，后者将
在后面讨论，称为收费类受体（TLR），后者参与炎症过程。29
回到阿片类受体上，科学家们很快发现许多不同的化学物质可以与
它们结合。尽管一些化学品可以与受体结合，并通过放射学研究观察
到它们附着在受体上，但它们并不都具有相同的效果。事实上，人们
看到了一个巨大的活动范围，从受体的极端激活，到轻微激活，再到
阻止其他东西附着在受体上。在药理学上，产生这些效应的化学品分
别被称为激动剂、部分激动剂和拮抗剂。
传统上，受体被认为是锁。想象一下一个标准的门锁，不同的钥匙
可以插入同一个钥匙孔。激动剂是适合锁并完全打开门的钥匙（受体
的极端激活）；部分激动剂适合锁，但只能部分打开门（轻微激活）
；而拮抗剂适合锁，但不能打开门，主动阻止任何其他钥匙试图打开
门（阻断）。
图1.5显示，虽然锁（受体）和钥匙（配体）的比喻很容易理解，但
受体部位的实际结构是三维的，受体的不同部分可以被激活或阻断，
这取决于与之相互作用的配体的物理结构。内源性内啡肽，如前面讨
论的β-
内啡肽，是激动剂；这些是由鸦片类药物，如吗啡和二吗啡模仿的。
纳曲酮和纳洛酮是拮抗剂：适合同一扇门的钥匙，但阻止受体被激动
剂激活。此后人们发现，这些受体是流动的，对激动剂的敏感度可以
变高或变低，并且可以根据情况增加和减少活性数量。
图1.5.脑啡肽受体部位。改编自Fred
Senese；"Anandamide"。普通化学在线!最后修订于2015年2月15日。htt
p://antoine.frostburg.edu/chem/senese/101/features/anandamide.shtml
.
基于这一知识，纳曲酮在1984年首次被许可作为阿片类药物成瘾的
治疗手段。30科学家们了解到，阻断阿片类受体将阻止成瘾的病人获
得通过服用海洛因等药物获得的欣快感。因此，纳曲酮非常有效；当
一个对大剂量阿片剂成瘾的病人被给予
纳曲酮，阿片剂的所有作用立即被阻断，持续数小时。然而，这种疗
效被证明是非常危险的，导致大量对阿片类药物有耐受性的病人死亡
，从而在不知不觉中被推入阿片类药物戒断。
试图用拮抗剂治疗阿片类药物成瘾的问题是，当某人成为阿片类药
物的定期使用者时，受体对阿片类药物（包括天然内啡肽）的反应性
大大降低，受体的物理数量也减少了。这是一种自然的生物现象，由
生理学总是试图回到基线状态（平衡状态）而引起。在药理学上，这
种效应被称为脱敏和下调等术语。
这是一种可逆反应，纳曲酮在20世纪80年代和90年代被广泛用于帮
助戒除阿片类药物，但只有在病人从常规剂量中逐渐减量并恢复正常
水平后才能使用。纳曲酮以片剂形式口服，每日剂量从50毫克到300
毫克不等。阿片类受体阻断作用很强，而且可以预测；如果病人在服
用纳曲酮期间服用任何阿片类药物，就不会有欣快的效果。
然而，有几个问题导致纳曲酮没有成为阿片类药物成瘾管理的主要
手段。首先，尽管这种药物有效地产生了阿片剂阻断作用，但病人对
阿片剂的兴奋感的潜在心理成瘾并没有减少。事实上，在纳曲酮治疗
期间，患者的渴望常常被报告为更高。
第二，服用纳曲酮的病人的阿片类药物阻断也削弱了维持基本平衡
所需的自然发生的内啡肽的作用。当大脑对愉悦的刺激作出反应时，
这种反应是由内啡肽介导的，因此当阿片类药物完全被阻断时，理论
上会干扰病人感受或体验幸福和快乐的能力。服用纳曲酮的阿片剂成
瘾患者经常描述一种
"平淡"，技术上被描述为幻觉，据说会导致严重的抑郁症。人们对纳
曲酮和精神障碍之间的联系进行了研究，但结果是相互矛盾的，尽管
精神障碍仍被列为产品特性摘要中的一种副作用。最近的研究表明，
最初的抑郁症症状可能会改善
和临床报告的副作用与戒除阿片类药物有关，或与合并疾病有关。31
最后，由于混乱的生活方式，或所提到的副作用（无论是真实的还
是心理的），治疗的依从性往往很差；病人往往不是每天服用药片，
因此会倒退到成瘾。许多药物公司试图通过开发缓释注射剂颗粒来避
免这个问题，其中有几款至今仍在市场上销售，但由于管理的复杂性
、注射剂的价格以及以证据为基础的、国际上对美沙酮等药剂的替代
和缓减治疗的整体发展，吸收情况一直很差。
在纳曲酮被用于治疗鸦片剂成瘾期间，它在另一个领域的治疗中获
得了青睐：酗酒。临床医生推测，如果病人在过量饮酒时服用纳曲酮
，就像酗酒的情况一样，他们的大脑可以被重新训练，通过上述同样
的过程，阻断内啡肽的作用，达到不从酒精中获得快乐。
当医生在病人身上进行尝试时，他们发现取得了明显的成功。在过
去的二十年里，纳曲酮作为减少酒精依赖病人大量饮酒的治疗方法，
始终保持着良好的势头。2006年的一项审查研究显示，在这一领域进
行的临床试验中，70%的试验显示了临床上的重要益处。
1990年代末，约翰-大卫-
辛克莱在芬兰国家卫生和福利研究所工作时，为广泛使用纳曲酮治疗
酒精中毒奠定了基本的科学基础和标准化。他证明了一个被描述为
"药理熄灭
"的过程表明，在被开具纳曲酮时同时饮酒会通过逐渐减少渴望而发
挥作用。
在统计学上，这遵循了一条灭绝曲线，是可重复和可预测的。这被命
名为
"辛克莱尔方法"，并在今天被广泛用于世界各地。辛克莱尔的基础工
作使得纳曲酮的类似物纳美芬最近被正式批准用于治疗酒精依赖症患
者。
免疫学影响
纳曲酮因其阿片类受体和内啡肽调节功能而在患者中安全使用的历史
悠久。在过去十年中，人们认识到纳曲酮还具有免疫学效应，据报道
对自身免疫性疾病有好处。此外，不同的临床医生报告说，纳曲酮对
治疗各种类型的癌症也有帮助。这使许多人想知道
"这是怎么回事？"一种具有明确定义和理解的药理作用的药物怎么会
有如此广泛的其他可能的适应症？
药物公司在其产品获得许可之前，不遗余力地对其产品进行修改，
以确保活性分子对预期目标具有尽可能大的选择性。然而，尽管药物
公司做出了最大的努力，今天市场上的大多数许可药物对其预期目标
的选择性并不是100%。
许多具有生物活性的化学物质在人体内会与一个以上的领域发生作
用。这方面的药理学术语是
"脏药"，这意味着尽管该药物完全做了它所说的事情，但它也做了别
的事情。这些被解释为 "副作用"，因为往往次要的作用是不需要的。
在过去的五十年里，随着对生物 "手性
"认识的大幅提高，对受体结构的理解也得到了极大的改善。手性意味
着受体和其他目标细胞区域一般是三维结构，可以是 "左手 "或
"右手"。尽管有相同的细胞构件，但它们可以以不同的方式组合在一
起，就像我们的手有相同数量的骨骼和肌腱，但彼此相反。
这一概念一直延伸到生理系统的分子水平，并被发现在药物生产中
很重要，因为这些药物也可以有一个 "左手 "或 "右手
"的设计。在化学上，这种 "手性 "被描述为L或R异构体。
不足为奇的是，药理学家现在了解到，每种不同的异构体实际上可
以产生不同的效果，而且每种异构体的生物可利用性的药物量可以取
决于剂量。然而，大多数药物在合成时，最终产品中的L和R异构体的
比例是一致的。
图1.6表明，药物分子实际上是如何影响人体的，还没有得到充分
的了解，许多分子
以前认为可以很好地解释的药物，在仔细检查其固有的结构或用药方
案时，被观察到有不同的效果。正如前面所讨论的，改变平衡状态的
药物也有可能以不同的方式改变那些固有的生物系统，这取决于它们
在修改自然控制机制方面的有效性。
就纳曲酮而言，似乎对自身免疫性疾病有效果的剂量比用于阿片剂
成瘾或酗酒的剂量低得多（低十到四十倍）。这被称为低剂量纳曲酮
（LDN）。最常见的是，LDN每天服用的剂量在0.5毫克到4.5毫克之
间。
图1.6.手性的展示。图片来源：美国国家航空航天局
LDN不应与顺势疗法相混淆，在顺势疗法中，一种活性物质被神秘
地稀释了许多次，以至于最终的产品中几乎没有任何原始化学分子存
在。即使在0.5毫克至4.5毫克的低剂量下，纳曲酮仍有显著的生物利
用度，并能立即催生短期鸦片戒断。也就是说，虽然剂量比该药物在
历史上的许可剂量低了很多。
在这个剂量下，临床医生仍然可以展示该药物的一些众所周知的作用
。在这些剂量范围内，它仍然具有生物活性。
关于LDN如何潜在地影响免疫系统的最早提示之一来自于20世纪80
年代初对内啡肽的影响进行的研究。1985年发表的一篇有影响力的论
文认为，"内啡肽可被视为免疫调节剂......并可能成为免疫治疗领域的
一个工具。"
32当时人们已经知道纳曲酮能够与内啡肽受体结合，因为
内啡肽是内源性鸦片制剂。人们还知道，通过阻断这些受体来中断平
衡，可能会导致欺骗身体产生更多的内啡肽来进行补偿。33
第一个记录LDN的免疫学效应的临床医生是Dr.
伯纳德-
比哈里，1985年在纽约市工作。他被卷入了艾滋病毒/艾滋病的流行之
中，当时还没有任何一种现代治疗方法被开发出来。人类免疫缺陷病
毒（HIV）是一种会导致免疫系统被破坏和削弱的感染；当病人变得
免疫力低下时，他们就会被称为艾滋病，这是感染的最后阶段，他们
一般会死于免疫系统损伤的并发症。Bihari的诊所在这个病人群体中尝
试了一切，以提高生存率。从以前进行的研究34
，知道内啡肽明显参与了免疫系统的调节，所以尝试用LDN治疗是一
个巧妙的步骤。
首先，比哈里博士测试了一小群身体非常不好的艾滋病患者，他们
的内啡肽水平约为正常水平的三分之一。他的诊所认为这种内啡肽的
缺乏可以用小剂量的纳曲酮来治疗，因此他们开始了为期12周的试验
。在安慰剂组中，16个病人中有5个发生了机会性感染，但在LDN组
的22个病人中没有一个发生。这些结果，尽管是小规模的，但却非常
令人鼓舞。Bihari的诊所随后开始研究用LDN治疗更多的病人。35
比哈里博士在一个规模相当大的艾滋病毒/艾滋病患者群体中证明，
定期服用LDN在很大程度上防止了免疫系统的逐渐破坏。他是通过测
量血液中一种叫做CD4的免疫细胞的存在而做到这一点的。CD4过去
是，现在也是观察HIV进展速度的标准标志物。最重要的是
在他的实践中，有趣和引人注目的是，与不定期服用LDN的病人组相
比，服用LDN的病人组的死亡人数大大降低。它的成功似乎还与治疗
期间出现的新的抗逆转录病毒药物有协同作用，也就是说，无论病人
是否服用新的抗逆转录病毒药物，LDN都能改善他们的治疗效果。36
在接下来的几年里，人们对内啡肽和鸦片制剂/鸦片制剂拮抗剂对调
节免疫系统的重要性进行了大量的研究。最重要的发现之一是由扎贡
和麦克劳克林博士于1986年发表的，证明阿片类受体存在于多种类型
的免疫细胞内，并从侧面证明这些细胞内的mRNA持有内啡肽受体的
编码。37
在接下来的29年里，伊恩-
扎贡博士倡导对内啡肽和纳曲酮（LDN）进行基础研究，发表了近30
0篇有关该主题的论文。研究的范围太大，无法在此介绍；然而，它毫
无疑问地证实了内啡肽/阿片类受体系统参与了几乎所有调节免疫反应
的生物系统。
这些研究提出的LDN的作用机制可以概括为以下几点。
1. 许多外在的疾病是免疫系统功能失调的表现。
2. 免疫系统由内啡肽调节，内啡肽主要作用于阿片类受体
。
3. 使用纳曲酮短暂地阻断阿片剂受体，会导致内啡肽的生产
上升，从而以免疫调节的方式纠正免疫系统功能失调。
4. 此外，细胞生长（增殖）也是由内啡肽的一个亚型所介
导的；细胞增殖可以被内啡肽所抑制，这适用于某些形
式的癌症。38
当然，这是对30年详细工作的粗略简化，要完全理解已发表论文中
的概念，需要一个免疫学学位和大量的时间。然而，多发性硬化症的
实验模型；伤口愈合；胰腺、结肠、大脑。
头/颈癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌；眼表疾病；克罗恩病；以及许多
其他途径，已被证明在体外对内啡肽有反应。似乎对内啡肽系统的修
改有反应的疾病范围之广令人吃惊，其中最重要的是晚期癌症和像多
发性硬化症这样的衰弱的自身免疫性疾病。
在过去的二十五年里，LDN的临床使用一直在增加。
然而，目前许多研究人员认为，内啡肽并不是全部。科学家们早就知
道纳曲酮不仅仅与阿片类受体结合；还与一组称为收费类受体（TLR
s）的受体有明显的附着。
1985年，克里斯蒂安-纽斯林-沃尔哈德（Christiane Nüsslein Volhard）首次证明了Toll样受体。39它们是先天免疫系统的重要组成
部分，提供了抵御微生物入侵的第一道防线，存在于白细胞（巨噬细
胞）、树突状细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞
等细胞上，也直接存在于各种人体器官的细胞上，如肾脏和肠道。
当异物入侵时，如细菌，不同亚类的TLR受体（人类的TLR-
1至TLR-
10）对入侵生物体的不同部分作出反应，包括表面蛋白、细菌/病毒
细胞代谢的副产品、细菌细胞表面或内部的物理结构、DNA、RNA
，甚至某些细菌所特有的特定糖类。这并不是一个详尽的清单，因为
研究至今仍在继续。例如，已知存在一类TLR受体（TLR-
10），但目前还不知道其底物。
这些受体的作用似乎是识别入侵者--它们有一个适合这样做的结构-
-然后启动一个细胞间的信号传导途径，触发适当的免疫反应。
一般来说，TLR的激活会导致促炎症细胞因子（一类松散的小蛋白
）的产生，然后调动先天免疫系统，例如，将白细胞送到受影响的区
域来吞噬入侵者，或者在病毒的情况下，指示受感染的细胞死亡。有
趣的是，许多类型的TLRs的激活已被证明也会产生一种叫做NF kB（发音为enn-eff-kappa-bee）的高效分子作为信号机制的一部分。40
NF kB目前正在进行紧张的研究，并已被证明是治疗自身免疫性疾病和癌
症的有力目标。41NF kB甚至与癌症致癌基因的表达有关，它关闭了自然的细胞死亡机制，
导致癌症不受控制地生长。42
与所有生物系统一样，TLRs似乎有不止一种被激活的方式。如前
所述，纳曲酮是TLR受体途径的强效拮抗剂。43该途径已被证明在体
内具有临床意义，研究显示纳曲酮可抑制TLR-
4并逆转神经性疼痛的症状。44
最近一篇专门讨论神经性疼痛的论文是最早证明纳曲酮的作用是
手性的论文之一。回到先前的讨论，左手和右手的分子可以有不同
的结合部位，Hutchinson及其同事在2008年的一项研究有效地证明
了阿片类结合受体被左旋纳曲酮所拮抗，而TLR-
4受体被右旋纳曲酮所拮抗。45
完全有可能，事实上也很有可能，纳曲酮在不同的生理系统中似乎
有如此广泛的活性，是因为它表现为两种不同的药物，取决于异构体
的结构。
临床医生和科学家推测，在一些自身免疫性疾病中，如红斑狼疮、
类风湿性关节炎和多发性硬化症，天然哺乳动物细胞副产品可能不适
当地激活TLR受体，直接导致不适当的炎症。46此外，咪喹莫特，一
种最近达到临床使用的治疗皮肤癌的药物，已被证明可以激活而不是
拮抗TLR-
7，在该地区引起如此多的炎症，以至于它在杀死皮肤基底细胞癌方
面非常有效。47
表1.1.LDN的形式和剂量
总结一下到目前为止的数据。
•纳曲酮在生产供人消费时，由左旋和右旋异构体的50：50混
合物组成。
•左旋纳曲酮是阿片剂/内啡肽受体的拮抗剂，并被认为具有。
– 上调内啡肽的释放。
– 免疫调节；以及
– 通过内啡肽减少细胞增殖。
•右旋纳曲酮是至少一种（如果不是多种）TLRs的拮抗剂，据报
道，它可以。
– 拮抗TLR，抑制细胞因子调节的免疫系统；以及
– 拮抗TLR介导的NF kB的产生，减少炎症，并可能下调致癌基因。
这样，就很容易看出归因于LDN的大量作用是可行的。目前缺乏的
是充分的体内双盲临床研究，表明在培养皿和试管中证明的效果可以
可靠地扩展到对人体的作用。
表1.2.LDN的潜在副作用
剂量和给药途径
LDN有许多不同的形式和剂量。表1.1按流行顺序列出。
小剂量的纳曲酮通常每天开始一次，剂量为0.5至1.5毫克。
这是为了使临床医生能够评估病人的反应情况。根据病人的报告，副
作用往往可以通过病人从低剂量开始，每周增加1毫克，直到达到4.5
毫克来预防。过去，科学家们认为，由于LDN的大部分假设效应涉及
内啡肽，所以在晚上服用LDN是有益的。在过去的五年中，这种想法
逐渐失宠，因为临床经验表明，晚上服用LDN时，副作用的发生率较
高，但在早上服用时，临床反应也同样良好。一般来说，英国的临床
医生建议在早晨开始服用LDN。
一些患者，特别是克罗恩病患者，曾尝试每天服用两次LDN。许多
人报告说有好处，但这可能是这个病人亚群所特有的，因为小肠和大
肠内有大量的TLR受体表达。
副作用
副作用主要限于起始阶段。这些副作用在表1.2中按发生频率的大致
顺序列出。
合并协议
除了副作用和联合方案外，值得考虑的是LDN与其他药物同时服用的
安全性。历史上，大量的传闻指出，在服用LDN时要避免使用皮质类
固醇。最近的临床经验在很大程度上驳斥了这一观点，如果病人每天
服用20毫克或更低的强的松龙当量，大多数临床医生会启动LDN。此
外，LDN与某些阿片类止痛药的联合治疗是可能的，但在启动治疗前
需要医疗小组仔细考虑和讨论，因为LDN可以使阿片类止痛药在短时
间内完全停止作用，而且据了解，如果启动不当，会立即引起戒断症
状，甚至住院治疗。
总结
纳曲酮在改善和治疗人类疾病方面有着悠久的历史。国际上仍在广泛
研究将LDN用于免疫性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤性疾病的相对较
新的方法，并零星用于各种看似不相关的疾病。在标准疗法不成功的
情况下，临床医生有充分理由考虑使用LDN作为标准疗法的辅助手段
。截至2016年，有几项临床试验正在设计或进行中，而且很有可能在
五年内获得许可的LDN形式将被推出。在此之前，患者和临床医生应
该在考虑治疗之前，通过研究目前可用的证据，包括已发表的和传闻
的证据，来做出最适合他们的决定。
表1.3.合并协议
笔记
标准和低剂量形式的纳曲酮往往是非法制造的，制造的质量不达标，
并在互联网上销售。任何有信誉的药店都不会在没有处方的情况下出
售纳曲酮。任何试图寻找处方者或供应商的患者都应该参考有信誉的
来源。
英国唯一一个促进LDN研究，并与国际资源、处方者和供应商有广泛
联系的慈善机构是LDN研究信托。
- 二 -
多发性硬化症和红斑狼疮
Deanna Windham, DO
如果把所有自身免疫性疾病的患者加在一起，身体受到自身免疫系统
攻击的人数已达到流行病的程度。根据美国自身免疫相关疾病协会（
AARDA）的数据，五千万美国人患有自身免疫疾病，使其成为64岁
以下女性的主要死因，而且这个数字还在上升。癌症和心脏病分别影
响了九百万和两千三百万人，但对这些领域的研究得到了更好的资助
，部分原因是自身免疫性疾病是如此复杂，包括如此多不同的疾病过
程。在这一扩展章节中，我将重点介绍两种最常见的自身免疫性疾病
，即多发性硬化症和狼疮。但是在比较这里要讨论的因素时，大多数
自身免疫性疾病的相似之处多于不同之处，我希望这些信息对任何患
有自身免疫性疾病的人都有好处。
多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是最常见的自身免疫性神经退行性疾病，据保
守估计，全世界有近250万人，美国有100万人受到影响，其中80%是
女性。疾病的过程是高度变异的，但常态是一种进行性的、痛苦的、
通常是衰弱的神经退行性疾病。
该病的核心特征是围绕神经的髓鞘被破坏。髓鞘的作用就像电线的
绝缘层，使神经能够快速地将信息从一个区域传导到另一个区域。髓
鞘还为神经提供营养和保护。这种鞘和相应的神经的破坏会导致
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大脑内部和大脑与身体之间的神经元信息传递受到破坏。
多发性硬化症有几个病理过程在起作用。
1. 炎症至少可以通过三种方式潜在地减少神经元之间的信息传递
。炎症细胞释放的可溶性因子有可能阻止完整神经元的正常神
经传导，这些因子导致或加强髓鞘的损失，或者这些因子可能
导致轴突完全断裂。炎症细胞因子（细胞因子是细胞用来交流
的一种化学语言）的释放是免疫系统自律性和过度激活过程的
核心。
2. 多发性硬化症是一种原发性脱髓鞘疾病。研究发现，在对原发
性病理进行评估时，多发性硬化症有四种类型。1
•I型和II型似乎主要是由针对髓鞘和少突胶质细胞（制造髓鞘的
细胞）的自身免疫攻击所煽动。一些研究甚至表明，如果没有
自体反应（自我反应）的T细胞，多发性硬化症不会进展。这
是因为血脑屏障（BBB）渗漏，T细胞通过血脑屏障进入中枢
神经系统（CNS），并在那里第一次 "看到
"大脑中的细胞，将其识别为外来细胞。这一反常过程也可能被
病毒或其他病原体通过模仿而激活。
•III型和IV型似乎不是从自身免疫开始，而是从少突胶质细胞
本身的损害或失败开始。少突胶质细胞是制造围绕神经轴突的
髓鞘的细胞。通过与许多细胞和病理过程的复杂互动，最终导
致小胶质细胞大量激活，在中枢神经系统中形成恶化的斑块，
大脑萎缩和神经退行性衰变。
3. 多发性硬化症的另一个方面是血管，2
，导致BBB损伤。BBB一旦受损，允许血流中通常被排除的产
品通过受损的内皮细胞连接点进入大脑本身。这允许更多的免
疫细胞渗入大脑，其中T细胞和巨噬细胞是最多的。
显著，造成不断升级的损害。这是多发性硬化症疾病病理学的一
个早期过程。
4. 大脑和脊髓中的斑块形成是多发性硬化症的一个方面，它随
着时间的推移而发展，破坏了大脑的运作及其与身体的沟通，
导致进行性的神经功能障碍。
5. 根据激增的新研究，3
，多发性硬化症的整个过程可能最初被激活，然后由活性氧和
氧化压力维持，导致细胞凋亡，包括少突胶质细胞。然后，凋
亡物质压倒了大脑的吞噬能力（细胞清除受损细胞或病原体的
能力），造成细胞的局部损伤积累，包括对静脉的损伤，导致B
BB的泄漏。因此，氧化损伤，或氧化应激，成为细胞损伤的机
制之一，并可能是激活事件，导致我们质疑氧化应激的原因。
狼疮
狼疮是一种复杂的疾病，免疫系统会攻击、损害和破坏身体的结缔组
织和自身的部分DNA。它可以影响许多器官系统，但特别影响肾脏、
关节、血管和大脑（神经精神障碍）。它主要发生在育龄妇女身上，
在非洲和亚洲血统的妇女中都比较普遍。但其表现形式非常多变，症
状往往非常不典型，甚至对红斑狼疮来说也是如此，以至于许多人几
年或几十年都没有得到诊断，如果他们曾经得到正确的诊断。
虽然狼疮的病理过程非常复杂，但可以分成四大类病理。
1. 有三个主要细胞的活动出现异常。B细胞淋巴细胞、T细胞淋
巴细胞和单核细胞。维持狼疮疾病过程的主要自我延续途径之
一是B细胞和T细胞之间的共同过度刺激，其中B细胞Ag呈递
到T细胞HLA位点引起过度和不受控制的T-
辅助细胞激活，这反过来又激活B细胞过度生产，产生更多的
自我抗体和免疫复合物。
2. 它是一种炎症性疾病，有过度和不平衡的细胞因子释放。其中
一种细胞因子，即来自树突状细胞的1型干扰素，刺激了NETs
（中性粒细胞外的陷阱）的释放，这种密集的蜘蛛网煽动了进
一步的组织损伤，并共同刺激了进一步的免疫复合物形成。
3. 这是一种清除性疾病，其中细胞死亡（细胞凋亡）增加，清除
系统中死亡细胞的能力下降。这在很大程度上是由于吞噬细胞
的异常，特别是树突状细胞和巨噬细胞。树突状细胞还释放1型
干扰素，这是高度炎症性的，激活了更多的NET形成，从而形
成免疫复合物。
4. 这是一种III型超敏反应，这意味着B细胞与一种蛋白质结合，
形成免疫复合物，沉积在组织中，产生损害，在肾脏、血管、
关节和结缔组织中尤为显著。
目前已知的病因和治疗方法
尽管对多发性硬化症和红斑狼疮的病理机制有越来越多的科学认识，
但诱发和维持该疾病的主要原因或原因仍然难以捉摸。目前只有三个
被广泛接受的多发性硬化症的诱发因素：维生素D缺乏、吸烟和过去
感染了Epstein Barr病毒（EBV）。狼疮可以是药物引起的（通常在停用违规药物后
解决）和新生儿引起的（通常由怀孕期间或怀孕后六个月内狼疮发作
的母亲传染）。除了这些情况，据说多发性硬化症和红斑狼疮都是由
遗传上易受影响的人的未知环境因素引起的。多发性硬化症和红斑狼
疮的原因-只是 "未知的环境因素 "是什么-还不太清楚。
目前对多发性硬化症和红斑狼疮的医学治疗是通过阻断一些特定的
疾病过程，只提供症状的改善，而不提供任何改变疾病进展的4
，同时有严重副作用的风险。这种方法的问题是，多发性硬化症和狼
疮是非常复杂的疾病，有许多病理机制和细胞参与。根据加州大学洛
杉矶分校多发性硬化项目主任Rhonda
Voskuhl博士的说法，针对一个分子或一个
多发性硬化症的过程是，由于多发性硬化症病理学的复杂性，如果
你阻止了疾病过程中的一个步骤，其他步骤就会启动，疾病就会继
续发展。5狼疮的情况也是如此。
虽然对导致身体对自我缺乏耐受性的因素了解不多，但过去十年的
研究对自身免疫性疾病有了新的认识。本章广泛回顾了研究揭示的多
发性硬化症和狼疮的激活因素，以及可以改善治疗反应和生活质量的
现实世界的治疗方法。小剂量纳曲酮（LDN）被强调为一种重要而廉
价的治疗方法，对疾病诱发的每一步以及维持疾病的病理过程都有深
远影响。
遗传学和表观遗传学
遗传不等于命运。遗传会使你患自身免疫性疾病的风险增加约20%-
30%。自身免疫性疾病的风险有很大一部分不是由于遗传，而是由于
表观遗传学。
表观遗传学是你的遗传学在你的一生中被改变的方式。有许多事
情会导致表观遗传学的变化，从而导致疾病。
从研究中可以看出，自身免疫性疾病是由环境影响导致表观遗传变
化的相互作用引起的，这种变化既诱发了疾病过程又决定了对治疗的
反应性。6对许多人来说，表观遗传学是很难掌握的，但它是多发性硬
化症、狼疮和大多数自身免疫性疾病的关键，因此在我们向前迈进之
前必须了解。过去几十年的研究已经牢固地确立了我们的遗传学在我
们的一生中被修改和改变。每一次接触环境--
食物、睡眠、化学品、荷尔蒙、压力，甚至情绪，都会对我们的细胞
和基因造成修改。
在多发性硬化症的情况下，这些基因修饰大多是针对T细胞上的主要
组织相容性复合体（MHC）。7T细胞是我们免疫系统的一种重要细胞
类型，它识别并攻击外来入侵者（病原体），并召唤免疫系统的其他
细胞来帮助。MHC复合体类似于一个驱动窗口，其他细胞可以附着在
T细胞上，并向它提供需要攻击的信息。这就是免疫系统似乎出错的地
方
在多发性硬化症中，T细胞被激活，走向少突胶质细胞，即制造神经
周围髓鞘的细胞。
根据密歇根大学的研究人员布鲁斯-
理查森博士的说法，引发狼疮最终发展的最初细胞诱因是氧化损伤。
这又导致了表观遗传学的变化，抑制了T细胞中的DNA甲基化。T细胞
的这种变化导致T辅助（CD4）细胞
"转化为自发的、有细胞毒性的、促进炎症的细胞，在小鼠和人类中引
起类似狼疮的自身免疫"。8
鉴于表观遗传学变化是自身免疫性疾病的核心，并且鉴于环境因素
是表观遗传学变化的原因，有重大的希望。如果我们能够分离出表观
遗传变化的环境触发因素，我们就可以做出选择，以积极的方式改变
我们的遗传和疾病进展。
纳曲酮已被证明可以减少DNA甲基化和其他在自身免疫性疾病中诱
发的表观遗传学变化。9这使得用LDN治疗自身免疫性疾病非常有意
义，它是一种行之有效的疗法，有可能逆转自身免疫性疾病中发生的
一些表观遗传学变化。
环境因素
过去十年的新研究表明，微生物组、表观遗传学和环境触发因素之间
的相互作用激活了许多疾病过程，包括自身免疫性疾病。10研究人员
指出，多达90%的癌症和其他疾病，特别是慢性病的发展是由饮食和
环境造成的。11这些和其他研究表明，自身免疫性疾病是多因素的疾
病，其中遗传上易受影响的个体的细胞被包括两类基本诱因之一的综
合因素进行表观遗传改变。
1. 由于以下原因引起的胃肠道变化。
A. 微生物组（生活在我们肠道中的所有数百万个细菌）。
B. 麸质和其他食物过敏症
C. 其他饮食选择
2. 环境因素包括。
A. 病原体（病毒、细菌和其他传染源）。
B. 营养不足
C. 化学和环境毒性
D. 内分泌（荷尔蒙）不平衡
E. 睡眠障碍或剥夺
F. 压力
胃肠道系统，或称肠道
在谈论或思考自身免疫性疾病时，很容易忽视胃肠系统，事实上，在
研究多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的原因和治疗方面，肠道长
期以来一直被忽视。关于肠道的一些基本信息使我们对这个被误解的
器官有了正确的认识。
• 70%-80%的免疫系统驻扎在肠道中!
•肠道比大脑有更多的神经递质，一些神经递质主要位于肠道。例
如，95%的5-
羟色胺（一种抗抑郁治疗的常见目标）是在肠道中制造和利用的
。
•肠道制造和使用二十多种激素，对大脑等器官有局部和远处的影
响。12人类肠道中至少有一种细菌甚至被发现可以产生雄性激素
（男性激素）。13所有这些都使肠道成为重要的内分泌（激素）
器官。
•也许最明显但也经常被忽视的是，我们放在嘴里的东西是最重要
的。我们的身体将获得的所有燃料和资源必须通过我们的肠道进
行加工和吸收。如果我们没有得到正确的建筑材料，我们就不能
建立健康的细胞。如果我们在食物中得到毒素或不良的营养成分
，我们艰苦的细胞建设就会被拆毁。
具体而言，自身免疫性疾病患者的肠道里发生了什么？微生物组是
指生活在肠道中的所有数百万个细菌。新的研究表明，肠道微生物组
是多发性硬化症发展中的一个致病因素。哈佛大学医学院的讲师和研
究员苏斯鲁特-扬吉博士发现了一个不平衡的
多发性硬化症患者的微生物组，如与对照组相比，免疫增强细菌在多
发性硬化症患者中的含量高达七倍，而免疫抑制细菌的含量则低三倍
。14来自布莱根妇女医院的一项多中心研究15
，显示了类似的结果，其他细菌的不平衡会增强并可能煽动自身免疫
反应。越来越多的研究导致了同样的结论。肠道微生物组的变化可能
是多发性硬化症发展的一个重要诱因。16
此外，科学家们推测，饮食的地区差异可能导致微生物组的变化，
并解释与多发性硬化症风险相关的地区差异。研究人员还推测，男性
和女性之间微生物组的差异可能是女性自身免疫性疾病发病率明显较
高的一个主要因素。17
2014年发表的研究使肠道在狼疮中具有首要的重要性，并改变了我
们对这种疾病的基本认识。它表明，受肠道微生物组影响的表观遗传
变化可能是该疾病的一个重要诱因。18在此之前，微生物组，甚至整
个肠道，在狼疮的发病机制中基本上被忽略了。然而，现在，基于这
项较新的研究，肠道及其微生物组正被作为狼疮发展的主要促成因素
而被调查。
建立肠道与免疫的联系也解释了其他一些诱发自身免疫性疾病的因
素，即微生物组受到饮食、压力、19 激素、20 环境毒素、21
接触病原体、睡眠和药物的影响，所有这些都是诱发自身免疫性疾病
的因素。既引发自身免疫性疾病又导致肠道内共生细菌变化的重叠因
素，使其可能成为导致自身免疫性的表观遗传变化的来源。
许多研究表明，LDN对以胃肠系统为中心的免疫性疾病有积极作用，
如克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和肠易激综合征。这些疾病
以及肠道健康的改善和
症状的改善在本书的其他部分也有涉及。通过减少肠道内产生的破坏
性炎症细胞因子和改变自身免疫性疾病的病理细胞平衡，LDN支持免
疫系统改善微生物组的平衡。
麸质
麸质敏感性是自身免疫性疾病的一个常见组成部分。高达80%的类风
湿性关节炎患者有麸质敏感性，大多数自身免疫性疾病和最近的研究
中，许多神经退行性疾病都与麸质敏感性有关。Marios
Hadjivassiliou教授是英国谢菲尔德皇家哈勒姆郡医院在面筋敏感性和
大脑领域最受尊敬的研究人员之一，他在1996年《柳叶刀》杂志的一
篇文章中报告说："我们的数据表明，面筋敏感性在原因不明的神经系
统疾病患者中很常见，可能具有病因学意义。"
22这一说法现在在研究
中得到了证实，结果表明，肠道有可能是多发性硬化症和其他自身免
疫性疾病发展的最重要诱因之一。
2014年发表的研究23
，证明消化麸质（存在于谷物中）和酪蛋白（存在于乳制品中）会
导致释放具有阿片类活性的肽。这些肽会引起DNA中半胱氨酸甲基
化的变化，导致表观遗传的变化，并对谷胱甘肽和大脑中的整体氧
化负担产生负面影响。含麸质和酪蛋白的饮食通过这些阿片类途径
导致胃肠道（肠漏综合症）和大脑（漏性BBB）上皮细胞的变化。
在许多人中，麸质的摄入起到了启动和加强自身免疫和神经系统疾
病的炎症过程的作用。24事实上，2006年的研究表明，麸质过敏可以
导致大脑中的病变，在MRI扫描中可能与多发性硬化症病变相混淆。2
5而且有已发表的案例研究，其中病人消除了麸质，完全扭转了狼疮的
迹象和症状，促使一些医生称麸质敏感是狼疮的伪装者。26国际公认
的综合神经学家大卫-
珀尔马特博士在他的《谷物大脑》一书中说，当病人因多发性硬化症
被转诊到他那里时，他总是检查他们是否有麸质敏感性，他发现，"在
许多情况下，"
患者在MRI上的大脑变化实际上是麸质过敏造成的或模仿多发性
硬化症。27珀尔马特博士将麸质过敏产生的大脑变化与漏损的BB
B的发展联系起来。
Alessio
Fasano博士是一位执业胃肠病学家和哈佛医学院的研究员，他的研究
表明，麸质的摄入会导致肠漏综合征，在这种情况下，通常被排除的
产品，如细菌、酵母、病原体、毒素和部分消化的食物，会通过受损
的肠道内皮吸收，激活免疫反应的炎症和自律性。28他将这些变化与
麸质敏感症患者饮食中含有麸质时出现的漏性BBB联系起来。
LDN对参与胃肠道和BBB上皮损伤的阿片类途径有积极作用。虽然从
自身免疫性疾病患者的饮食中去除麸质或乳制品不能被LDN的治疗所
取代，但LDN是一种重要的疗法，有助于肠道从这些损伤中恢复。
饮食
生活在工业化国家的人们的标准饮食充满了糖和精制碳水化合物，两
者都会提高血糖水平。
当血糖即使是轻度升高，也会导致糖化。糖化过程发生在糖与体内的
蛋白质结合时。当这种情况发生时，它会增加自由基（氧化压力）和
炎症。糖化蛋白、氧化应激和炎症使免疫系统过度活跃，导致微生物
组的变化，从而导致肠漏综合症。这反过来又促使BBB发生变化，使
其变得可渗透，允许免疫细胞进入大脑（它们不应该在那里），并对
DNA造成损害。一旦T细胞进入大脑，它们就会煽动针对少突胶质细
胞的自身免疫攻击，少突胶质细胞是制造围绕神经的髓鞘的细胞。
另一个已被证明对多发性硬化症的发展和疾病进展有很大影响的饮
食因素是饱和脂肪。一项长达34年的研究对多发性硬化症患者进行了
跟踪调查，他们将饱和脂肪的摄入量限制在以下水平
20克/天和那些没有的人。在限制饱和脂肪摄入量的小组中，有5%的
死亡率，平均恶化程度被报告为轻微。那些没有限制饱和脂肪摄入量
的人在研究期间有严重的残疾和80%的死亡率。29
研究表明，用饮食改变肠道细菌可以减轻小鼠的多发性硬化症症状3
0
，许多人报告说他们的多发性硬化症症状因饮食改变而得到改善。泰
瑞-
瓦尔斯博士是一位患有多发性硬化症的医生。她用一种很像古生物学
饮食的饮食方法治疗自己，并经历了症状的明显缓解。围绕这位医生
和她用饮食治疗多发性硬化症患者的方法有很多争论。然而，探索任
何方法都是谨慎的，尤其是如此简单和具有成本效益的方法，有这么
多人报告说他们的症状和疾病进展有所改善。
在一些人中，LDN会改变食欲，使他们更容易坚持低碳水化合物、糖
和饱和脂肪的饮食。对小鼠和人类的研究表明，低剂量的纳曲酮对饮
食选择有积极作用，31 ，减少食欲，提高选择健康食物的能力。
适应症
长期以来，病毒、细菌、酵母和其他病原体与自身免疫性疾病的发展
之间一直存在着联系。研究表明，当身体在对抗感染时，调节睡眠的
细胞因子以及HPA轴（下文讨论）发生变化32
，可能会刺激自身免疫性疾病。多发性硬化症最重要的致病原因之一
是肠道微生物组的失衡，如上所述。
但也有其他的。
慢性莱姆病是一种病原体，与麸质过敏一样，也被证明有类似于多
发性硬化症的脑部MRI结果，并经常被误认为是多发性硬化症。33根
据国家多发性硬化症协会的说法，莱姆病可以引起延迟的神经系统症
状和模仿多发性硬化症的核磁共振成像结果，而且一旦发病可以有复
发缓解或慢性进展的过程。在2000年发表的一项研究中，研究人员能
够表明
38.5%的多发性硬化症患者对鲍瑞氏菌（莱姆病的病理生物体）的血
清学反应呈阳性，是其他神经系统疾病患者的两倍。34这一点特别重
要，因为大多数慢性莱姆病患者在典型的血清学测试中出现假阴性结
果。
莱姆病也是解释多发性硬化症发展的区域差异的另一个领先者，因
为 "多发性硬化症的发病率与莱姆病病原体Borrelia (B.)
burgdorferi的分布相平行，在美国和欧洲，那些后来发展为多发性硬
化症的人的出生率完全反映了传播Borrelia的Ixodes蜱的季节分布。"
35
而慢性莱姆病在西医环境中被淡化，因为传统的测试经常出现假阴性
，较新的研究表明，慢性莱姆实际上是一个真正的实体，基于表明长
期暴露于鲍瑞氏菌的抗体。36
Epstein Barr病毒（EBV）是另一种长期与多发性硬化症有关的病原体。从未
感染过EBV的人（只占人口的5%）患多发性硬化症的风险较低。如
果人们在青春期或成年期感染EBV，他们比在儿童早期感染更有可能
患上多发性硬化症。然而，EBV和多发性硬化症之间的联系尚不清楚
。
一些感染性病原体与狼疮的关系如此密切，以至于经常看到一篇论
文的开头说，已知感染会引发狼疮的表达和活动。一些潜在的病理病
因已被理论化，当暴露于多种病理制剂（包括病毒、细菌、酵母和其
他真菌、寄生虫和许多感染性制剂）时，会引起遗传易感个体的狼疮
激活。37而正是病毒蛋白使细胞DNA的降解失活，导致免疫复合物的
形成。38
2012年在梅奥诊所所做的研究显示，慢性葡萄球菌感染，即使是非
常低的水平，也与狼疮的发展有联系。39研究还表明，对EB病毒的分
子模拟可以引起狼疮的疾病过程。40已证实红斑狼疮患者的EB病毒滴
度比对照组高40倍，41
，并且在红斑狼疮发作后约一周，EB病毒重新激活，血液滴度更高。
42根据这一点以及更多定义EBV和狼疮之间联系的信息，可以推测EB
V也会刺激
自身抗体的产生和异常，有助于狼疮的发展，或进展。其他几种病毒
也被认为是通过模仿而诱发狼疮的，包括巨细胞病毒和帕瓦病毒。43
从研究中似乎可以看出，慢性感染有助于狼疮的发展。
LDN可以改善免疫系统对感染的反应。研究表明，它对许多类型的感
染有积极作用，包括HIV、疱疹、肝炎和EB病毒。许多类型的慢性感
染患者对LDN反应良好，感染次数减少，严重程度降低，对治疗的反
应也有改善。LDN的积极益处可能是由于它对T细胞、单核细胞和巨
噬细胞的免疫调节作用。
营养品
已经有许多关于营养补充剂的研究，可能有助于多发性硬化症、狼疮
和其他自身免疫性疾病，无论病人是否缺乏这些营养物质（在大多数
研究中甚至没有测量基线血液水平）。
营养物质和MS
维生素D的缺乏是已知的增加多发性硬化症发病风险的三个环境因素
之一。众所周知，缺乏维生素D并已经患有多发性硬化症的病人，其
疾病的过程更糟糕，复发更多。维生素D缺乏是多发性硬化症风险地
质差异的主要理论之一，在人类和动物研究中已被证明可以减少多发
性硬化症的症状和患多发性硬化症的风险，并且已知对多发性硬化症
有免疫调节作用。44在一项对处于多发性硬化症活动期的病人的研究
中，那些服用700至7000微克（mcg）/周的病人在MRI上的强化病灶较
少。45维生素D的使用剂量高达40,000 IU/日，持续28周，然后是10,000
IU/日，持续12周，血液检查的峰值水平为413纳摩尔/升（100纳摩尔/
升通常被认为是可接受的上限），没有不良后果。
并持续改善MS症状，减少复发，改善T细胞健康。46维生素D已被证明
是一种 "炎症过度活动的生物抑制剂 "
47
，并且在基因组内发现了维生素D受体，这意味着它是自身免疫性疾
病的表观遗传性的一个因素。48
维生素D缺乏也是对多发性硬化症区域差异的一个潜在解释。人类
从太阳照射中直接在我们的皮肤上转化维生素D（当不戴防晒霜时）
。靠近赤道的人患多发性硬化症的比率较低。他们的维生素D缺乏率
也较低，而离赤道越远，维生素D缺乏的情况就越严重，多发性硬化
症也是如此。维生素D的缺乏已被证明会通过表观遗传失调增加患自
身免疫性疾病的风险。49研究还表明，维生素D可以抑制自身免疫反应
，对TH1介导的自身免疫性疾病（如多发性硬化症）特别有益，并且
实际上可以预防多发性硬化症。50
维生素D也与多发性硬化症的BBB泄漏有关。它是对大脑血管中的
内皮细胞的损害，导致维持BBB的紧密连接的破坏。最近的研究表明
，维生素D的缺乏直接导致体内51
（人体内部）的内皮细胞更多的凋亡，用维生素D治疗可以消除这种
影响。
谷胱甘肽是中枢神经系统中最重要的抗氧化剂。多发性硬化症和其
他自身免疫性疾病患者的谷胱甘肽水平下降，降低了大脑处理氧化压
力的能力。52阿尔法硫辛酸是一种强大的抗氧化剂，容易穿过BBB，
增加谷胱甘肽的水平，并且似乎具有超过目前任何药物的神经保护能
力。53它还被证明可以减少多发性硬化症的氧化压力。在小鼠模型中
，它已被证明能够降低免疫细胞穿过BBB进入大脑的能力，减少脱髓
鞘，并改善神经元的健康。54
在一项为期五周的试验中，每天给予6毫克亚硒酸钠、2克维生素C
和480毫克维生素E组合的病人，谷胱甘肽增加了五倍。众所周知，多
发性硬化症患者的抗氧化能力比没有多发性硬化症的人低，导致或造
成氧化损伤的增加，而氧化损伤是该疾病的一个标志。研究表明，服
用抗氧化剂有改变疾病的作用。55
研究进一步阐明，低分子量的抗氧化剂可能以各种方式支持细胞的
抗氧化防御，包括减少氧化压力，干扰破坏性的表观遗传变化，减少
蛋白质复合物，产生更健康的酶活性，以及产生金属螯合作用。具体
来说，多不饱和脂肪酸不仅可能通过其在免疫细胞中的结合发挥免疫
抑制作用，还可能对中枢神经系统内的细胞功能产生积极影响。56
另一种抗氧化剂高剂量生物素被证明对症状、疾病进展和两年内脑
功能的改善有积极影响，症状开始改善需要两到八个月。57这项研究
中使用的剂量是100-
300毫克的生物素，这些剂量在柜台上是买不到的，尽管它们可以在
复方药房里制造。
已发现褪黑激素在大脑中具有抗炎和免疫调节作用，对自身免疫性
疾病的许多病理过程有积极影响。它还被证明可以稳定血管的内皮细
胞，从而改善多发性硬化症中的BBB扭曲现象。58褪黑激素值得一试
，以帮助改善睡眠，实际上可能对疾病过程本身有帮助。我们从研究
中得知，每晚睡前服用高达20毫克的剂量是安全的。59我让我的病人
从睡前1-
3毫克开始，然后增加剂量，直到他们睡得更好，达到20毫克，或者
由于做恶梦或早上昏昏欲睡而必须减少剂量。
迄今为止的一项研究表明，服用CoQ10（一种有效的抗氧化剂）可
以减少疾病的发展，并改善小鼠模型中多发性硬化症的病理机制。60
我通常建议使用泛醌（CoQ10的一种更好的吸收形式），每天200-
400毫克。
营养物质与狼疮
维生素D也是与狼疮有关的最广泛的研究和理解的营养素。高达85%
的红斑狼疮患者有维生素D缺乏症，61
，研究表明，参与自身免疫性疾病和癌症的基因受维生素D的调节。6
2
，维生素D水平已被证明与红斑狼疮的疾病标志物和活动呈负相关。6
3维生素D已被证明可以通过抑制自身免疫细胞的活性和增强TH1的活
性来减轻自身免疫性疾病的影响。
免疫途径，64
，TH1和TH2途径的不平衡是红斑狼疮细胞病理学的重要组成部分。
研究进一步表明，维生素D能促进T细胞调节，抑制效应T细胞，而效
应T细胞会造成狼疮的大部分细胞损伤，这能促进组织修复。652012
年发表的一项研究显示，低维生素D水平（平均18纳克[ng]/分升[dL]
）的狼疮患者在接受高剂量维生素D（每周10万IU，持续四周，然后
每月10万IU，持续六个月）后，T效应细胞数量和自身抗体减少，T
调节细胞增加。在本研究中对患者的六个月随访中，没有发现疾病复
发。66
尽管LDN对营养状况没有直接影响，但通过促进肠道内壁的修复，LD
N可能会改善营养的吸收。
环境毒性
雪莉-A-
罗杰斯博士是一位杰出的医生和研究人员，也是一位多产的科学论文
和书籍的作者。她的专长之一是环境毒性和解毒。正如她在她的书中
所解释的那样，67
，并且正如美国国家卫生研究院（NIH）根据几十年来的环境研究所
指出的那样，我们从子宫里就开始沐浴在毒素中，直到我们的一生。
事实上，2009年由环境工作组牵头的研究表明，随机选择的10个新生
儿在出生当天的脐带中平均有287种化学毒素。68在这些被发现的毒素
中，有180种会导致人类或动物的癌症，217种对大脑和神经系统有毒
，208种在动物试验中会导致出生缺陷或发育异常。
根据化学工业档案，有超过八万种常用的化学品，69
，尽管美国食品和药物管理局（FDA）不知道目前有哪些化学品在使
用，也不知道它们存在于哪些产品中，而且大多数新的化学品（每周
大约40-
50种新的化学品）在被批准之前不需要显示任何人类安全信息。事实
上，只有不到5%的化学品
目前在我们的环境中大量存在的化学品被测试为对人类的安全。这是
不可原谅的，因为接触化学品已被认为是导致自身免疫性疾病发展的
唯一诱因。
根据国家资源保护委员会（NRDC）的说法，全国各地都有关于自
身免疫性疾病集群的报道。疾病集群被定义为在有限的地理区域内有
异常多的人患上相同的疾病。这种疾病通常是由环境毒素引起的。除
了关于这些疾病群的科学报告越来越多之外，还有许多被发现但未被
报告的疾病群，或者被报告给没有继续调查的机构。70科学家们声称
，这并不表明特定的毒素是导致疾病的同谋，因为并不是所有接触到
这些毒素的人都会患上相关的疾病。然而，当我们把科学拼图的碎片
放在一起时，我们看到一个非常不同的故事。
例如，在一份文献报告中，Balluz及其同事在亚利桑那州Nogales的
一个社区发现了高于正常的有机磷酸盐和氯化农药的暴露水平，这些
居民的狼疮患病率
"比美国人口中的[狼疮]患病率高2到7倍"。71自身免疫性疾病的正常
流行率约为人口的5%。如果红斑狼疮在这个社区的流行率是2到7倍
，那就意味着它的流行率在10%到35%之间。这与遗传学告诉我们的
情况完全吻合--
如果接触到可以诱发自身免疫性疾病的环境毒素，大约20%到30%的
人口容易患上自身免疫性疾病。
多发性硬化症与德克萨斯州埃尔帕索的疾病群有关，这些疾病群显
示出铅、锌、砷、镉和二氧化物的水平升高，在俄亥俄州惠灵顿，显
示出来自一个前铸造厂和一个汽车零部件制造商的化学污染物的证据
。在许多研究中，杀虫剂已被明确证明可以引发易感人群的多发性硬
化症。72研究和集群研究已经牵涉到许多其他异生物。73
其他许多涉及自身免疫性疾病的疾病群也有报道。74免疫系统疾病
（自身免疫性疾病和癌症）的发展与环境中的毒素暴露之间的联系是
如此普遍，以至于美国自然资源保护委员会呼吁采取更好的做法并修
改
有毒物质控制法》。他们还维持着一张已知疾病群的地图，尽管
它只限于那些已经被正式调查的疾病。75
有许多研究人员正在探索疾病诱发的这一方面，并逐渐发现更多的
联系，表明环境毒素是疾病的一个有力的诱因。有很多压倒性的证据
表明环境毒素，特别是汞，在狼疮的开始或发展中起着重要作用，甚
至美国国立卫生研究院也承认并报告了环境毒素和狼疮之间的联系。7
6
环境毒素引发狼疮或其他自身免疫性疾病的一些已知或理论上的
机制是通过模仿、77 内分泌紊乱、78 阻断营养物质的吸收、79
或通过氧化损伤激活或失活表观遗传变化。80
环境毒素已被证明可以增加自体反应性T细胞和自身抗体的产生，
刺激促炎症细胞因子的释放，并针对末端器官的损害。81氯化汞（汞
）已被证明可引起易感小鼠的免疫复合物肾小球炎82
，"汞也被认为是一种有效的免疫刺激剂和抑制剂，取决于暴露剂量
和个体的易感性，产生一些病理后遗症，包括淋巴细胞增生、高免疫
球蛋白血症和全身性高反应和低反应"。83众所周知，它也是神经系统
的一种强效毒素，导致大脑症状，如疲劳、脑雾、记忆问题、情绪不
稳定、精神病诊断的风险增加，等等。
汞已被发现能够结合谷胱甘肽，84
中枢神经系统的主要抗氧化剂，有可能减少谷胱甘肽在中枢神经系统
的可用水平。这将导致大脑的氧化损伤增加。事实上，多发性硬化症
患者的谷胱甘肽水平较低，85
，这也是氧化应激的一个迹象。由于抗氧化剂/氧化剂平衡的丧失，氧
化应激被认为是多发性硬化症和狼疮的一个突出诱发因素。86
环境毒素即使在相对较低的暴露量下也会对一些人产生不利影响，
而对其他高暴露量的人几乎没有影响，这与个人的解毒能力有关。人
类身体的大部分能力
消除有毒物质主要是通过肝脏的P450酶解毒途径，其中有几百种。这
些途径以两种方式导致疾病：（1）有几十种已知的单核肽多态性（S
NPs），即导致某些P450途径解毒能力下降的遗传变异；以及（2）产
生的有毒中间物压倒了身体清除途径的能力。87SNP是表观遗传学的变
化，有助于自身免疫性疾病的发展。88
一些环境毒素已被证明可以抑制P450酶，包括草甘膦，即Roundup
的活性成分和世界上最常见的除草剂。研究表明，草甘膦
"对CYP酶的干扰与肠道细菌对芳香族氨基酸的生物合成的破坏以及
血清硫酸盐运输的损害协同作用"，导致全身炎症性疾病的隐性发作
。89而这只是我们每天接触到的已知有CYP
450干扰的许多化学品之一。
有这些SNP的人可以被称为
"解毒能力差"。他们不能像其他人群那样从系统中清除有毒物质。研
究人员估计，多达20%的人口可能是不良解毒者。90当一个人的解毒能
力差时，环境毒素的消除速度就不能与暴露率相匹配，因此毒素在体
内堆积，通过上面提到的机制导致疾病的发生。
要理解这一点，必须了解急性和慢性毒性的区别。急性毒性是可以
通过血液检查来检测的。有一种错误的观点认为，只要毒素在血液中
不再达到可测试的范围，它们就会离开系统。但正如任何慢性环境毒
性专家所言，这是一个误解，给了医生和病人一种错误的安全感。血
液测试只表明最近的接触。身体今天接触的任何东西都会在大约两周
的时间内被消除或储存。如果它不能被消除，它必须储存在组织中。
一旦它被储存在组织中，它就会终生存在，因为身体每时每刻都在慢
性地重新接触。因此，血液中的毒素水平只表明最近的暴露，以及身
体在细胞死亡或解毒时（因减肥、横纹肌溶解、营养和饮食因素等）
释放的任何东西。慢性毒性
指的是储存在组织中的毒素，因此不能通过血液工作来检测。
LDN以多种方式提高身体消除和管理毒性暴露的能力。它能提高谷胱
甘肽水平，从而帮助解毒。它减少了由毒物暴露引起的氧化损伤，使
身体更容易清除毒素。它减少了自体活性T细胞和炎症细胞因子，这
是环境毒性的一个标志。它有助于修复由毒素引起的肠道和BBB上皮
细胞的损伤。最后，LDN有助于修复毒素引起的DNA甲基化，导致表
观遗传的变化。91
激素和内分泌系统
雌激素和催乳素的升高已被证明可增加自体反应性B细胞的数量并干
扰B细胞的耐受性。92雌激素优势（女性的雌激素相对于孕激素更多，
男性的雌激素水平高，这个术语是由哈佛大学医生约翰-
李创造的）已被证明可以通过各种免疫细胞上的雌激素受体激活炎症
细胞因子，与自身免疫性疾病的发展有关。93外源性雌激素，即在工
业化学品、杀虫剂和表面活性剂中发现的非人类雌激素类化合物，也
被证明会对免疫系统产生不利影响，并通过内分泌干扰导致自身免疫
性疾病的发展。94
多发性硬化症的荷尔蒙
然而，雌激素和孕激素都已被证明对多发性硬化症有保护作用。它们
被发现可以抑制大脑的免疫反应并调节少突胶质细胞功能。95雌二醇
是雌激素最活跃的形式，已被证明对过度活跃的TH1自身免疫途径有
抑制作用，并通过调节T细胞减少动物MS模型的炎症。96
雌激素对女性多发性硬化症患者的部分保护作用可能是由于一种特
殊形式的雌激素，称为雌三醇，有时被称为
妊娠激素。众所周知，妇女在怀孕时，多发性硬化症的症状通常会有
所改善。研究表明，用雌三醇治疗的妇女在脑部MRI上的增强病变减
少，炎症细胞因子的产生也减少。97对于患有多发性硬化症的男性的
雌激素水平，虽然在雌激素水平和脑损伤之间存在着正相关。98
关于睾丸激素，睾丸激素水平低的男性和女性患多发性硬化症的风
险都较高，而且进展性疾病较多，在MRI上有更多钆增强病变。99在一
项针对10名男性的试点研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员表明
，用睾丸激素治疗会导致免疫细胞的疾病减少，减少炎症细胞因子的
释放，并增加刺激髓鞘再生的生长因子的释放。1002011年，加州大学
洛杉矶分校的南希-
西科特博士及其同事表明，给患有多发性硬化症的男性提供睾丸激素
具有神经保护作用，并且安全和耐受性良好。101
下丘脑、垂体、肾上腺（HPA）轴已被证明在多发性硬化症患者中
受到损害。102皮质醇水平（一种主要在肾上腺产生的皮质类固醇）已
被发现在多发性硬化症脑部病变中低于对照组。103DHEA是一种从肾
上腺分泌的激素，在多发性硬化症患者中的水平较低。104DHEA缺乏
已被证明会导致T细胞产生IL-2缺陷（IL-
2有免疫调节作用），替代DHEA已被证明可改善IL-
2的产生。105用DHEA治疗可改善疲劳症状。在范德比尔特大学医学中
心多发性硬化症研究中心的开创性研究中，研究人员表明DHEA可抑
制动物模型中的MS。106
加州大学洛杉矶分校的Voskuhl博士在接受采访时表示，目前市场
上所有的疾病修正疗法都是为了阻止或减缓免疫攻击，但对阻止疾病
的进展毫无作用。107另一方面，她和她的同事正在研究荷尔蒙神经保
护疗法，这将有助于保护大脑免受自身免疫攻击。她表示，激素具有
神经保护的好处，可以证明有明显减少永久性残疾积累的作用。
狼疮的荷尔蒙
研究表明，不平衡的荷尔蒙，特别是雌性激素占主导地位，DHEA缺乏
，甲状腺功能低下（甚至是亚临床），以及外源性荷尔蒙（不是来自
人类荷尔蒙或与人类荷尔蒙有关）都在增加狼疮的发病风险或恶化的
过程中起作用。但是身体的天然激素，如果平衡的话，是有保护作用
的。
努力平衡内分泌系统的病人往往会体验到狼疮症状的改善，以及疾病
过程的减缓。
狼疮的缺陷之一是雄性激素（DHEA，睾丸素）的产生减少，而雄
性激素对自身免疫有缓解作用，雌性激素的产生增加，增强了自身免
疫。在红斑狼疮患者中，也有雄性激素转化为雌性激素的增加，在红
斑狼疮患者的关节中发现了高水平的雌性激素。108众所周知，雌激素
具有促炎症的性质，而孕酮、雄激素和皮质类固醇则是抗炎症的。
大多数红斑狼疮患者的DHEA水平较低，与皮质类固醇治疗无关，
服用DHEA可减轻症状并减少对皮质类固醇的需求。109同样，在女性
红斑狼疮患者中一直发现低睾酮水平，给予睾酮可使疾病得到临床改
善。在男性中没有发现同样的结果，但是男性的血清中雌二醇和孕酮
的浓度不是常规测量的，这可能是没有发现的原因。110
甲状腺激素具有免疫调节作用，因为甲状腺分泌较少的人患癌症、
传染病和自身免疫性疾病的比例较高。狼疮患者更有可能出现有症状
的甲状腺问题和亚临床甲状腺疾病111
，而且甲状腺功能减退症的许多症状与狼疮症状重叠，即疲劳、脑雾
、记忆和睡眠障碍。虽然没有研究证据表明甲状腺功能减退症会增加
狼疮的风险，但研究人员还是呼吁经常监测并及早治疗狼疮患者的任
何甲状腺失调。
研究还阐明了自身免疫性疾病中性别差异的部分奥秘。X染色体上一
个通常沉默的免疫基因被去甲基化（这是一种表观遗传学的变化），
使疾病的发作更加严重。男性必须比女性有更强大的触发器，因为他
们只有一条X染色体。112
LDN对大脑中的神经递质有积极作用。研究表明，LDN对抑郁症、焦
虑症和双相情感障碍有好处。而且众所周知，它有助于平衡压力荷尔
蒙。
LDN对HPA轴和身体的所有激素都有平衡作用。这是因为内啡肽的
分泌在服用LDN后会增加，对免疫和内分泌（荷尔蒙）系统有控制和
指导作用。许多病人在服用LDN时，他们的荷尔蒙症状得到了解决，
由于它的效果非常好，所以经常为此而开药。
睡眠
细胞因子、荷尔蒙和HPA轴都被证明对睡眠周期有影响。113相反，睡
眠对细胞因子、免疫系统、荷尔蒙和HPA轴有影响。睡眠剥夺已被证
明具有免疫抑制作用，114
，可能增加感染和自身免疫激活的风险。同样，当我们处于深度睡眠
时，免疫系统是最活跃的，而睡眠不好是大多数出现自身免疫性疾病
的人的规律，使睡眠成为自身免疫过程发展和维持的重要因素。在睡
眠期间，当你的大脑处于休息状态时，身体的解毒过程和免疫系统非
常活跃。由于许多患有自身免疫性疾病的人可能排毒能力差，或对环
境毒素有遗传敏感性，所以深度休息的睡眠对于预防疾病发作和疾病
的发生非常重要。
睡眠呼吸暂停是一个特殊的问题，由于咽喉部结缔组织松弛造成的
阻塞（阻塞性睡眠呼吸暂停最常见）或来自大脑的信号不足（中枢性
睡眠呼吸暂停），人就会停止呼吸。也有一种不太严重但同样
医学上称为睡眠呼吸不足的形式，在这种情况下，气道缩小而不关闭
。睡眠呼吸暂停和呼吸不足都会引起打鼾，尽管鼾声可能很轻，以至
于床伴没有注意到或没有抱怨。两者都会导致氧气流动受阻，因此血
液中的氧气水平下降，导致睡眠者醒来后，为了打开他或她的气道和
深呼吸，就会进入一个较轻的睡眠水平。这种情况每小时重复出现五
到一百次，使人无法进入深度睡眠。
睡眠呼吸暂停和呼吸不足剥夺了人维持健康所需的深度睡眠，不允
许免疫系统和大脑有必要的时间进行修复。缺乏深度睡眠会导致疾病
风险急剧增加，有睡眠呼吸暂停的人有许多狼疮中存在的细胞因子失
调。115
目前，在我们的西医社会中，对睡眠呼吸暂停和呼吸不足的实体了
解甚少。人们普遍认为，睡眠呼吸暂停的唯一表现是严重肥胖的人，
他们打鼾的声音大到足以吵醒整个房子，而且非常疲惫，开车时也会
睡着。虽然这种情况很常见，但我已经诊断出一百多个处于或接近理
想体重的病人患有睡眠呼吸暂停。他们中的大多数人都不是大声打鼾
的人，也没有通常由睡眠呼吸暂停引起的明显疲劳，否则他们很可能
在来找我之前就已经被正确诊断了。
研究表明，当人体的自体免疫攻击正在进行时，扰乱睡眠的细胞因子
正在产生。116LDN对那些扰乱睡眠的细胞因子有平衡作用。虽然LDN
最常见的副作用是入睡困难（大约20%的人在开始服用4.5毫克时出现
这种情况），但大多数人在逐渐减量到4.5毫克后，或不管他们的稳
定剂量是多少，都会睡得更好、更深，醒来时感觉更有精神，白天的
疲劳也会减少。
压力
急性应激是免疫功能的一个强有力的调节器。117在2011年的一项
在《神经流行病学》出版物中，Artemiadis及其同事回顾了
十七项研究报告了压力是可能增加患多发性硬化症或复发的风险的一
个因素。118他们发现，其中15项研究显示了正相关关系。研究进一步
阐明，虽然短期压力可能有一些积极的好处，但长期压力会导致激素
和神经介质的失衡，从而导致保护性免疫系统功能的下调和炎症途径
的上调。119长时间的高压力增加了异常的细胞因子的产生，在许多方
面模仿狼疮患者的情况，120
，导致DHEA水平的耗竭，并在肠道微生物群中产生不平衡，伴随着
对肠道内壁的损害。121这些不正常现象破坏了免疫系统的平衡，造成
抵抗疾病的能力下降。
LDN已被证明可以逆转由慢性压力引起的导致疾病的细胞失衡。对大
鼠的多项研究表明，用纳曲酮预处理可减少对压力的有害细胞、免疫
、内分泌和神经系统反应。122甚至新生儿也已被证明受益于用纳曲酮
治疗怀孕的大鼠，因为它减少了胎儿对压力的反应。123
治疗
导致自身免疫性疾病的原因从来都不是一件事，而是各种诱发因素的
组合。在我的实践中，我从未见过一个没有上述许多诱发因素的自身
免疫性疾病患者。此外，许多人还有其他触发因素，本章没有讨论，
因为尽管存在许多间接证据，但没有足够的研究来支持科学的说法。
在我第一次访问自身免疫性疾病患者时，我通常建议进行广泛的测试
，适合每个人的情况，并根据他们的表现量身定做。有这么多已知的
风险因素，所有这些因素都应该被排除。寻求治疗的人将需要与综合
医生合作来完成这项任务。
请记住，没有什么灵丹妙药。没有一种东西对每个患有自身免疫性
疾病的人都有效。这就是非专业人士和
医生们也会感到困惑。但是，举例来说，仅仅因为饮食改变对一个人
有效而对另一个人无效，并不能说明饮食不重要。它只是意味着饮食
、肠道微生物组、肠漏以及伴随的变化，是对饮食改变有反应的人最
重要的激活因素，而对没有反应的人则不是这样。没有看到这一点，
就相当于众所周知的 "把婴儿和洗澡水一起扔掉"。
如果自身免疫性疾病是由多种环境诱因引发的表观遗传变化造成的
，那么探索所有这些诱因是改善生活、减缓疾病进展以及潜在地预防
易感个体的关键。
任何需要病人参与的治疗计划，其成功的关键在于病人的愿望。愿
望与知道自己需要这样做、被要求这样做或觉得自己应该这样做完全
不同。这些意图都不会导致成功，因为病人将无法保持所需的变化。
他或她必须真正想做一件事，才能完成它。长期以来，成功人士都知
道，欲望或动力是成功的关键。成功创业的另一个必要因素是对一个
目标的持续承诺。俗话说，"当事情变得艰难时，艰难的人就会开始行
动"。患者必须培养自己的韧性，才能做到与自身免疫性疾病作斗争。
因此，这里有一个攻击计划。
LDN
LDN在世界范围内有很多病人，他们在多发性硬化症和狼疮方面都有
好处，因为它既能减少复发又能防止疾病的发展。LDN对许多多发性
硬化症患者非常有用，我必须有一个非常好的理由不马上开始使用。
由于现在已知LDN对孕妇和哺乳期妇女是安全的，124
，对服用阿片类止痛药的人也是有益的，125
，甚至这些都不需要成为治疗的阻碍因素。
意大利一项关于LDN的研究，包括40名原发性进展期多发性硬化症
（PPMS）患者，为期6个月，结果显示，在这短短的时间内，除一人
外，所有患者的多发性硬化症症状都有改善。126同样，LDN也被证明
可以改善多发性硬化症患者的心理健康和生活质量。127大多数研究发
现，LDN的耐受性良好，几乎没有什么副作用。
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辍学和很少出现不良后果。我相信正是由于LDN能够解决许多病理生
化过程，使其在改善症状和积极改变自身免疫性疾病的发展方面如此
有效。
大多数多发性硬化症患者在第一次就诊时就可以开始服用LDN。不
需要做实验室检查。有些人甚至觉得他们在开始使用的第一个月内就
已经注意到了改善。然而，人们通常经历的是几个月甚至一年或更长
时间的缓慢改善。根据一些研究和医生的报告，对LDN的反应可能长
达十八个月，所以耐心是这种治疗成功的关键。
具体到红斑狼疮，LDN已被证明能增强有缺陷的TH1细胞反应128
，平衡红斑狼疮的TH1/TH2异常。它对树突状细胞有调节作用，对细
胞因子释放有平衡作用，129
，减少炎症细胞因子的产生。它有助于引导免疫系统离开破坏性的、
自我延续的途径，回到更健康的愈合和修复的途径。它有助于平衡荷
尔蒙，这是狼疮的一个非常大的因素。它也帮助人们睡得更好，这可
能是由于它对参与睡眠的细胞因子具有平衡作用。
吸烟
如果多发性硬化症患者吸烟，他或她必须停止吸烟!吸烟的人更容易
患多发性硬化症，一般来说，他们的脑部病变更多，脑部萎缩更严重
。尽管戒烟对健康有好处，但没有人在准备好之前戒烟，或戒除其他
任何东西，无论他们的情况多么恶劣。如果病人致力于戒烟，有一些
东西可以帮助他们：针灸、130 神经反馈、131
催眠（报告不一，但对一些人有效）、咨询，或与医生讨论药物。
饮食
"让食物成为你的药物，药物成为你的食物"。或者，正如我喜欢告诉
我的病人的那样。吃那些只是食物的食物。我们的人体是为了消化食
物：植物、草药、动物、鱼、矿物质。就像我们没有能力消化岩石、
竹子、松针和其他许多东西一样。
人类根本没有能力消化外源性荷尔蒙、化学品、添加剂、防腐剂、转
基因生物或其他非食物实体而不影响我们的健康。我们可以把它们放
进我们的嘴里，没错。但是之后发生的事情可能从轻微的刺激到逐渐
恶化，甚至是灾难性的结果。如果无视饮食对整体健康的重要性，特
别是对自身免疫性疾病的重要性，那将是一个错误。
关于饮食，从我们知道的东西开始。大幅减少或消除面筋、糖、饱
和脂肪和所有非食品。关于简单的饮食改变对免疫系统的好处，有如
此多的信息，忽视它们将是愚蠢的。
•如果病人不相信不使用转基因生物，让他们看电影《基因轮盘
》。这将改变他们的想法。
•如果患者对无麸质饮食有抵触情绪，则应测试他们是否对
麸质敏感。
•如果他们对糖有强烈的渴望，使他们改变饮食的尝试受挫，他
们的肠道可能有酵母菌过度生长。研究表明，肠道微生物群的
这种变化会产生强烈的糖渴望。威廉-G-
克鲁克博士的《酵母的关系》是一本帮助平衡肠道微生物群的
好书。
•消除非食品，就像大多数饮食变化一样，说起来容易，做起来难
。正如我祖母常说的，"如果你看不懂，就不要吃"。事实证明，
她的忠告比我当时意识到的要真实得多。如果有一种成分被列出
，而这种成分又不能被识别为人们从货架上取下并添加到食物中
的成分，那就把它放回去，寻找其他的东西。"大豆分离蛋白
"和其他听起来不错的成分是有毒物质的代号，会增加对这些食
物的渴望。当这些化学物质刚被消除时，食物的渴望很强烈，但
在两到六周的时间内会逐渐消失。
排毒
对于数以千计的非重金属的毒素，已知或怀疑会导致多发性硬化症的
发展，用远红外桑拿（FIR）疗法治疗可能是有益的。目前正在进行
一项试验，以评估这种治疗方式，许多人患有
免疫系统的问题已经发现有帮助。有许多关于排毒饮食、补充剂、食
物和生活方式改变的书籍，将有助于完成消除体内毒素的任务。我最
喜欢的两本书是Sherry A.
Rogers博士写的《排毒或死亡》（我知道标题很夸张，但却是一本很
有参考价值的科学书），以及Gerald Don
Wootan博士写的《傻瓜排毒饮食》。对于去除重金属，综合医生应适
当地测试和治疗病人。
激素
大多数女性多发性硬化症患者从雌三醇中受益，在MRI上有积极的变
化，症状也得到缓解。妇女还应该在其生理周期的第21天监测其雌激
素与孕激素的平衡。
在周期的那段时间，雌激素/孕激素的平衡应该是大约10/1。例如，如
果雌激素是80，孕酮应该是大约8，以达到最佳平衡。孕酮具有抗炎
和抗增殖的作用，并被证明对自身免疫性疾病的进展有积极影响。男
性应该检查他们的雌二醇、孕酮、睾酮和双氢睾酮水平，并进行相应
的平衡。男性和女性都应该将他们的甲状腺和DHEA水平理想化。与
使用生物相同激素治疗的医生合作是绝对必要的。
睡眠
我从来没有见过一个自身免疫性疾病患者在第一次来找我时就能睡得
很好。我对良好睡眠的定义是：在上床后30分钟内入睡，整夜保持睡
眠而不醒来（一次是可以接受的，但不是最好的），并且醒来时感到
休息。一个人如果每晚醒来超过一次，或者每晚不间断地睡不到7个小
时，就是没有得到足够的睡眠来支持他或她的免疫系统。睡眠不足是
诱发自身免疫复发的因素之一，如果在其他诱发因素的背景下出现，
就会唆使疾病进程。不要只是假设没有办法改善睡眠，特别是如果探
索的唯一方法是药物。
神经反馈是一种神经生理学治疗方法，自20世纪60年代以来一直在
医学界被研究和使用，至今仍是
被美国宇航局所利用。经过几十年的研究，它在治疗失眠和睡眠障碍
方面的好处已经得到证实。在这个网站上有更多的信息和当地医生的
名单：http://www.isnr.org（在底部 "资源 "下，点击
"寻找ISNR成员"）。
褪黑激素具有免疫调节作用，减少炎症。132其他研究表明，褪黑激
素对TH1/TH2途径有平衡作用，133
，所以它值得一试，以帮助改善睡眠，实际上可能对疾病过程本身有
帮助。
最后，也许是最重要的是治疗睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸不足。我对
所有有以下症状之一以上的病人进行测试：每晚醒来一次以上（甚至
是为了小便），白天疲劳，打鼾（甚至是轻微的），惊醒或喘息，一
旦醒来就不能再入睡，血压需要两种以上的药物来控制，或用药后仍
然控制不好，60岁以前或60岁以上的健康人有心脏病或中风，记忆力
差或脑雾，或尽管他们尽了最大努力但仍然有持续睡眠问题。我还对
大多数我们尝试治疗睡眠不成功的病人进行测试，无论其症状如何。
只要有可能，我都会采用无人值守的方式，或者说是在家进行睡眠
研究。我相信我得到的结果更可靠，因为人们是在他们自己的家里。
该测试通常由保险支付，而且非常可靠，即使保险公司不支付测试本
身的费用，通常也会根据结果支付治疗费用。睡眠呼吸暂停的治疗不
一定是使用CPAP机。在我的实践中，我很少使用CPAP，因为至少有
50%的病人不能忍受它。我们通常直接采用APAP疗法。而轻度至中
度睡眠呼吸暂停或有睡眠呼吸不足的病人可以用口腔牙齿矫正器或用
EPAP疗法来治疗。我的病人中，几乎所有认为自己无法忍受睡眠呼
吸暂停治疗的病人，目前都能在有效的治疗中感到舒适和快乐。患者
应该与有知识的医生讨论测试，如果合适的话，也可以选择治疗。
营养品
应酌情检测对营养补充剂的需求，所有患有自身免疫性疾病的人都应
补充营养物质，如上文营养物质耗竭部分所示。风险非常小
的伤害和巨大的改善潜力。不过，治疗必须是一致的，而且使用的补
充剂必须是高质量的。
压力
尽管由于许多原因，解决压力问题可能是治疗中最困难的部分，其中
最重要的原因是人们倾向于低估压力对疾病的诱发作用，但研究有很
多关于压力和疾病诱发或恶化的内容，所以必须关注治疗的这一方面
。我告诉我所有的病人每天做一些事情来减少压力：冥想、带着咒语
（一个简短的、积极的句子，你反复对自己重复--我的病人使用
"每天在各个方面我都越来越好"）行走，阅读一本帮助他们了解自己
或自己世界的书（一本精神或自助书籍），或者阅读戴尔-
卡耐基的《停止担忧，开始生活》，其中有病人可以用来控制压力的
技巧。
有一种廉价的方法可以学习冥想。脑波研究给我们带来了一些有趣
而强大的技术，可以轻松地帮助改变大脑的不健康模式。聆听带有双
耳节拍或半球同步的CD或MP3可以减少大脑的过度活动（脑电图上的
发现表明压力、担忧、焦虑和无法
"关闭大脑"），帮助病人更好地睡眠和减少压力。我的许多病人都在这
种方法上取得了成功。甚至有一个便宜的iPhone应用程序，叫做
"脑波"。
摘要
低剂量纳曲酮有许多积极的好处，既能在细胞水平上改变多发性硬化
症和狼疮的疾病过程，又能减少其症状。低剂量纳曲酮可用于改善睡
眠，平衡荷尔蒙，提高身体排毒的能力，帮助稳定表观遗传的变化，
改善肠道的健康，并调节免疫反应，将免疫途径改变为更健康的途径
。
如果您有自身免疫性疾病或任何与免疫系统病理有关的疾病，请与
您的医生讨论LDN。你不会有任何损失，也会有很多收获。给您的医
生看这本书--
一个有良知的医生想学习更多的知识来帮助他们的病人，并且会很高
兴地接受科学知识，使他们能够帮助您和许多其他人。如果
你的医生对学习有抵触情绪，对你知道他们不知道的东西感到不满，
或者试图阻碍你的健康尝试，请另找医生。外面有许多富有同情心的
医生，他们好奇、聪明、思想开放。有许多医生知道，学习只从医学
院开始，并不结束于此。
但不要止步于此。探索所有已知的自身免疫性疾病的诱因。如果你
觉得你没有取得进展，就与综合医生合作。认识到研究正在告诉我们
什么。我们的人体是完整的系统，在和谐或不和谐中一起工作。你必
须找到你所有的促成因素，以优化你的健康。这就是对人体的要求。
我希望你发现走向健康和康复的旅程是一个有意义的旅程，你的生活
将尽可能地健康。
- 三 -
炎症性肠病
Jill P. Smith, MD, FACP 和 Leonard B. Weinstock, MD, FACG
克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）有着相似的病理生理学和医
学治疗方法。1在开始治疗炎症性肠病（IBD）之前，排除其他胃肠道
疾病（如肠易激综合征、梗阻、乳糜泻和小肠细菌过度生长）很重要
。传统上，克罗恩病的治疗包括各种旨在减少炎症反应的化合物。尽
管5-
ASA化合物非常安全，并且仍然是UC的主要治疗手段，但这些作为单
项治疗的药物往往不能维持回肠克罗恩病的缓解。
在急性发作或发作期间，皮质类固醇可增强常规治疗，但由于系统毒
性，这些药物不能用于长期维持。几十年来，硫嘌呤类药物（硫唑嘌
呤和6-
巯基嘌呤）被用来维持CD和UC的缓解，药物血药浓度的可用性促进
了管理并减少了与这些药物有关的毒性。对IBD发病机制的理解取得
了重大进展，导致了称为生物制剂的新型疗法的发展。这类治疗方法
包括给T细胞群表达的特异性单克隆抗体2
，或给已知是粘膜炎症发病机制核心的细胞因子（即抗肿瘤坏死因子
，抗TNF）的特异性抗体。3不幸的是，用许多这些药物治疗往往导致
严重的副作用。4在严重的不良事件中，有严重的机会性感染和肿瘤的
发生，5
，在儿童或年轻的成年人中，有一种致命的疾病，称为肝脾淋巴瘤的
报道。6许多IBD患者对单一药物的医学治疗有部分反应或难以维持缓
解，往往需要额外治疗。7不幸的是，仍有大约一半的患者没有
许多人在使用生物制剂后获得了缓解，而且随着时间的推移，由于产
生了对生物蛋白的抗体，产生了抗药性。当免疫抑制药物（如硫嘌呤
）与生物治疗相结合时（"联合治疗"），IBD的病情会有所下降。
发作，减少对皮质类固醇的依赖，并提高缓解的发生率。8当联合治
疗效果不理想时，有几种关注和选择。为了确定药物治疗是否失败，
明智的做法是检查治疗水平和抗体水平，以协助调整剂量，改用不同
的免疫调节剂，用别嘌呤醇操纵硫嘌呤水平，改用不同的生物制剂，
或增加辅助治疗。
常用的辅助疗法包括抗生素、益生菌、限制性饮食（元素液、无麸
质、无FODMAP，以及很少使用的全肠外营养）。由于用于治疗IBD
的免疫抑制和生物药物的毒性和疗效不足，希望有更安全的新策略。
治疗IBD的标准方法是改变肠道内壁的炎症途径，抑制免疫系统，
并注射针对致病抗原的抗体。这些方法对病人都有风险。使用泼尼松
或麻醉性镇痛剂治疗以及年龄的增加与死亡率的增加有关。9与严重
感染独立相关的因素包括中度至重度疾病活动、使用麻醉剂、泼尼松
和抗TNF-
α治疗。类固醇对白细胞活性的抑制或作为免疫抑制剂并发症的骨髓
抑制使病人面临细菌感染的风险。
阿片类受体和IBD的病理生理学
这两种疾病开始都是粘膜疾病，尽管CD可以涉及整个胃肠道，而UC
只涉及结肠。克罗恩病开始时可能是浅的溃疡或糜烂，后来发展到深
的溃疡，形成纤维组织和肠道的狭窄。深层溃疡对肠道的穿透导致脓
肿形成或瘘管。CD和UC的炎症途径有各种相似之处。
在小肠和结肠、分离的外周血单核细胞和纯化的单核细胞以及健康
捐赠者和IBD患者的CD4+和CD8+T细胞中评估了mu-opioid受体。10影响
评估了细胞因子和核因子kB（NF kB）激活对淋巴细胞T和单核细胞人类细胞系中μ-
阿片受体表达的影响。在对照组和IBD患者的粘膜组织样本中研究了
一种名为DALDA（D-Arg2,
Lys4, dermorphin-(1,4)-amide）的合成mu opioid受体激动剂，该激动剂已被发现可诱发抗炎作用。
在IBD中，阿片类受体影响炎症的机制尚不清楚。经典的阿片类受
体可分为三大类型，mu、delta和kappa，其中delta受体又分为delta-
1和delta-
2亚型。这些受体与内源性肽类，如脑啡肽和内啡肽，以及合成的阿片
剂，如吗啡及其衍生物结合。内源性脑啡肽与mu和delta受体结合，尽
管不与kappa受体结合，但它们对delta受体类的亲和力更高。此外，阿
片类受体即使在没有配体的情况下也显示出基础或构成性活性。11阿
片类受体是G蛋白偶联受体（GPCRs）的类角蛋白家族成员，可以形
成同型或异型二聚体，并与其他细胞表面受体，包括趋化因子受体相
互作用。12同样，细胞因子和趋化因子是小蛋白，也与不同的GPCRs
相互作用，作为炎症的整合者。13越来越多的证据表明，阿片类药物
部分通过对细胞因子和趋化因子及其受体的影响来调节免疫反应。14
虽然阿片类药物的免疫调节活性还没有被完全理解，但最近的几篇论
文已经证明，阿片类药物受体和趋化因子受体之间的异质化既可以对
其活性产生积极影响，也可以产生消极影响。事实上，受体的异二聚
体可以有不同于母体受体的单体或二聚体的药理特性。Pello及其同事
表明，趋化因子CXCR4受体和δ-
阿片受体之间的相互作用导致两个受体的信号传导受到抑制。然而，
Parenty及其同事证明，在CXCR2配体存在的情况下，delta opioid受体和CXCR2趋化因子受体的异源二聚体增强了delta opioid受体功能。15有趣的是，尽管该报告确实显示CXCR2的配体调节
了δ-阿片类受体的功能，但他们没有测试δ-
阿片类受体激动剂或拮抗剂的效果。
对趋化因子-受体功能的影响。δ-的机制是什么？
阿片类/趋化因子受体的异质体表现出其独特的信号特性，目前仍在研
究之中。其他研究表明，μ-
阿片受体与趋化因子受体的交叉对话是通过一种称为异源脱敏的机制
进行的。16人们认为，脱敏是通过阿片类受体的磷酸化和内化发生的
。17阿片类药物和阿片类药物受体在整个胃肠道都正常表达，这些受
体的表达在炎症期间可以增加。18
G-
蛋白激活下游的其他信号通路也可能参与细胞对阿片类药物结合的反
应。纳曲酮是一种非选择性的拮抗剂，与所有三种受体亚型相互作用
：μ型、δ型和卡帕型阿片受体。Zagon及其同事提出，纳曲酮可能通
过一种独特的阿片受体发挥作用，这种受体称为阿片生长因子受体，
或称OGFr，与经典的μ、kappa和delta受体不同，它不位于质膜上，而
是位于细胞核上。19该受体的主要配体是[Met]5-
enkephalin，当它与该受体相互作用时，细胞生长受到抑制。Zagon及
其同事表明，小剂量纳曲酮（LDN）通过与OGFr相互作用，刺激角膜
生长和组织修复，可以治愈角膜的溃疡。20由于其对OGFr的作用，Sm
ith和Zagon推测，LDN对与溃疡性结肠炎和克罗恩病有关的结肠溃疡
的愈合也有类似的效果。建议[Met5]-
脑啡肽的一种作用机制是通过串联和激活MAP激酶途径来刺激T细胞
增殖。21最近关于[Met5]-
enkephalin和免疫细胞的作用的工作表明，这种肽可以调节各种淋巴细
胞群以调节免疫反应。22
内啡肽在IBD中的作用
神经肽可能在IBD中发挥作用，这些分子包括脑啡肽和内啡肽，存在
于胃肠道中，有助于调节免疫反应。23Met5]-脑啡肽（也称为
"阿片生长因子 "或
"OGF"）和阿片受体的上调以及内啡肽水平的增加可由以下的反弹效
应引起
给予短效的LDN。24LDN将暂时取代与阿片类生长和内啡肽受体结合
的内源性内啡肽。上调现象的标志是这些细胞暂时缺乏OGF，从而导
致受体生产的反弹。受体的敏感性增加，以捕获更多的OGF，OGF的
生产也增加，以补偿这种分子的感知短缺。25这些水平的内源性阿片
类药物抑制了细胞增殖，然后抑制了B和T淋巴细胞反应。26
在结肠炎的动物模型中，纳曲酮通过减少组织促炎症的白细胞介素
6和12来减轻炎症。27所有炎症细胞上都有阿片受体28 ，通过μ-
阿片受体的内啡肽调节可能对减少炎症有直接影响。29在另一个动物
模型中，toll样受体的长期激活允许细菌转移的增加，其负面影响可能
来自于外源性阿片类药物（抑制内源性阿片系统）的长期强化管理。3
0粘膜toll like受体的过度激活可能在IBD中起作用。31纳曲酮可以直接与中枢神
经系统中巨噬细胞上的toll样受体结合32
，从而减少炎症。如果纳曲酮与粘膜收费类受体短暂结合，这可能会
改善宿主对肠道上微生物的保护。33内源性阿片系统与OGF的上调可
能对toll-like受体产生积极影响。
LDN在克罗恩病中的应用
从2007年开始，有研究表明，LDN对成人CD患者是有益的。34由吉尔-
史密斯博士及其同事进行的这项重要的试验性研究显示了临床反应，
甚至在一些病人中关闭了瘘管。随后，一项随机、安慰剂对照的双盲
研究显示，与对照组相比，纳曲酮在症状、内窥镜和组织学方面有明
显的改善。35对患有CD的儿童的初步研究也表明，LDN在这一人群中
是安全和有效的。36
在Smith及其同事的成人克罗恩病随机、安慰剂对照研究中，纳曲
酮也被用作辅助治疗（尽管生物治疗是入选的一个排除条件）。37这
项研究的结果显示，88%的纳曲酮组（N=18）至少有70-
80岁的老人。
与安慰剂组（N=16）的40%相比，CD活动指数得分下降了点。12周
后，78%的纳曲酮组在克罗恩病内镜指数严重程度评分（CDEIS）方
面有明显的反应，而安慰剂对照组只有28%的反应；40%的纳曲酮组
在内镜下缓解，CDEIS评分低于6分，而安慰剂组为0。从接受结肠镜
检查的病人那里获得了活体组织，并由不了解治疗情况的病理学家对
其进行炎症评分。与基线分数相比，服用安慰剂的受试者的炎症分数
没有变化；然而，与基线分数（P<0.05）和安慰剂治疗的患者（P<0.0
001）相比，纳曲酮治疗的患者的活组织检查中的微小炎症细胞明显
改善。这项研究是第一个双盲随机对照研究，利用组织学活组织检查
显示治疗（纳曲酮）的改善。38尽管这项临床试验没有与生物制剂进
行正面比较，但纳曲酮的内镜缓解率和临床获益与使用抗TNF-
α制剂描述的非常相似或更好。此外，在Smith及其同事的纳曲酮试验
中，一半以上的患者已经对生物制剂治疗失败或出现不良反应，被认
为代表了更严重的CD人群和耐药群体。
在华盛顿特区举行的2015年美国胃肠病学协会会议上，发表了56名
长期使用LDN治疗CD的受试者的结果。39根据Harvey Bradshaw指数，这项研究中三分之二的患者经历了完全或部分缓解。
这些结果支持用LDN治疗对标准疗法没有反应或没有达到缓解的活动
性CD患者的潜在用途。
溃疡性结肠炎中的LDN
由于LDN已被证明能在临床上改善克罗恩病，我们有理由相信它对溃
疡性结肠炎（另一种主要的炎症性肠病）也会有疗效。一些传闻被引
用，但大型安慰剂对照试验还没有在溃疡性结肠炎中完成。通常在我
的临床实践中，LDN被提供给包括生物制剂在内的标准药物治疗失败
的UC患者。关于
与之前的IBD研究相比，史密斯及其同事的CD研究中不允许使用抗T
NF药物，因为患者在输液前往往会出现症状恶化，因此决定消除这
种可能干扰判断反应的潜在变化。
结合使用纳曲酮和生物制剂的溃疡性结肠炎病例
一位患有UC的女性患者，病情逐渐加重，经常腹泻、出血和痉挛，
接受了LDN治疗。她对英夫利西单抗有初步反应，但随着时间的推移
，这种疗法的效果越来越差。在英夫利西单抗治疗的基础上加用LDN
后，她的临床症状明显改善，这与结肠镜检查证实的粘膜改善是一致
的。这名患者随后改用阿达木单抗，并继续使用纳曲酮。六年多来，
她一直处于缓解期，只有一次她自己停止了LDN。恢复LDN后，病情
得到缓解。
该患者代表了纳曲酮与生物制剂联合治疗的一个例子，纳曲酮
治疗有效，导致疾病缓解。
案例回顾系列
在一项对使用LDN治疗UC的患者的回顾中，发表了一项开放标签
的研究，长期随访表明UC患者的益处。40这项研究的结果包括12个
病例研究。
患者1：一名有25年UC病史的45岁男性，在接受5-
氨基水杨酸盐治疗的6年多时间里，临床和内镜下的病情都得到了缓
解，直到2011年9月。当时他因血性腹泻入院。结肠镜检查显示有严
重的结肠炎（图3.1a），活检显示有活动性结肠炎，而粪便检查对感
染性病原学是阴性的。患者对静脉注射甲基强的松龙和增加5-
氨基水杨酸钠的剂量反应良好。稍微减少大剂量泼尼松的用量，就会
导致反复出血和关节疼痛。远期，由于肝脏化学指标升高，6-
巯基嘌呤被终止了。2011年10月开始使用英夫利昔单抗，并继续使用
5-
氨基水杨酸钠。患者进入临床缓解期，持续了9个月。2012年7月，他
逐渐发展为
恶化的低烧、关节疼痛和血性腹泻。2012年12月，他的治疗方案中加
入了纳曲酮4.5毫克/天。患者在一个月内对所有症状有了及时的反应
。2013年3月再次进行结肠镜检查，粘膜和组织学完全愈合（图3.1b）
。截至2015年4月的最后一次临床随访，他没有出现与活动性IBD相一
致的症状，仍然每八周服用5毫克/公斤英夫利昔单抗，5-
氨基水杨酸钠2.4克/天，以及纳曲酮
4.5毫克/天。
图3.1.A，严重的溃疡性结肠炎，表面有明显的水肿、红斑和粘液脓性物质
。B, 溃疡性结肠炎在加用LDN后缓解--
可以看到小的假性息肉以及萎缩和慢性血管变化。
患者2-
12：表3.1中包括了其他11名使用LDN治疗的患者的临床数据摘要。在
生物治疗（N=7）、巯基嘌呤（N=6）、联合治疗（N=3）和泼尼松（
N=2）未能控制UC症状时，这12名患者总共接受了纳曲酮4.5毫克/天
的辅助治疗。一名患者在8周后由于失眠这一不良事件而退出，被算
作治疗失败。12名患者中有6名报告有中度至明显的改善。临床反应
者继续服用纳曲酮69±88周。
这些UC结肠炎患者的结果与同一作者在其常规治疗失败的C
D患者身上看到的经验相似。41在2014年发表这篇文章时，有
一份图表回顾是
在33名中度至重度CD患者中进行，他们接受了纳曲酮4.5毫克/天的辅
助治疗，平均时间为40周。在副作用方面，有5名患者因不良事件而停
止治疗，这些人被列入治疗失败组。
几乎所有这些不良事件都是失眠，这些轻度到中度的不良事件在停止
治疗后迅速改善。由自评问卷确定的疗效的初步证据（如上述UC患者
的定义）显示，33人中有15人（46%）有积极的临床反应，33人中有1
8人（54%）治疗失败。在15名临床反应者中，11人在加入纳曲酮前后
进行了结肠镜或回肠镜检查：11人中有8人粘膜完全愈合，1人粘膜部
分改善，2人没有变化。
这些结果表明，纳曲酮治疗对UC患者也是有效的。
纳曲酮。药物信息和副作用
美国食品和药物管理局对大剂量纳曲酮提出了肝脏毒性的警告。在C
D安慰剂对照试验中，42
，两名受试者在服用低剂量（4.5毫克）纳曲酮时出现了肝酶的短暂增
加，但都在没有停药的情况下自动解决。由于肝脏毒性的风险，建议
有已知肝脏疾病的人不要使用这种药物，并在服用LDN期间定期监测
肝脏转氨酶（每三个月到六个月一次）。根据美国食品和药物管理局
的资料，没有关于停用纳曲酮时发生戒断反应的报告，在任何临床试
验和病例报告中也没有报告。停药时没有必要减量。由于纳曲酮是一
种阿片类受体拮抗剂（阻断剂），它也会干扰麻醉性镇痛药，如可待
因或吗啡等药物。另外，这些麻醉性阿片类药物也可能干扰纳曲酮的
作用；因此在服用纳曲酮时不建议使用这些麻醉性镇痛药。由于纳曲
酮被FDA批准用于治疗酒精戒断综合症，因此纳曲酮可能会干扰人们
因饮酒而产生的整体幸福感或欣快感。
由于纳曲酮是水溶性的，可以穿过血脑屏障，因此人们认为它可能
会干扰内啡肽并导致失眠或
诱发生动的梦境。在CD研究中，大约10%的人有失眠。然而，在双盲
成人研究中，43
睡眠障碍在纳曲酮和安慰剂中都很常见，这表明也许失眠是CD患者
的一种常见情况，而不是由于治疗所致。在双盲研究中，各组之间唯
一有统计学差异的不良事件是疲劳，这在安慰剂治疗的受试者中更常
见。44在对一大批病人的回顾中，LDN引起的不良事件在停止治疗后
迅速改善，这些事件的严重程度为轻度至中度。45将LDN的给药时间
改为早晨可能会减少失眠的发生率。将剂量从1.0毫克/天逐渐增加到4.
5毫克/天，对出现副作用的人也可能有帮助，但也可能减缓反应，在
大多数情况下可能没有必要。与用于IBD的免疫调节剂、皮质类固醇
和生物制剂的标准疗法相比，纳曲酮没有抑制免疫系统或增加感染的
风险。因此，这种化合物的安全状况非常好。
图3.2.小剂量纳曲酮的拟议机制。当给予小剂量纳曲酮时，假设它只阻断阿
片类受体0-6小时。在这段时间内，细胞通过增加内源性血液[Met5]-
脑啡肽（OGF）做出反应，但受体被阻断，所以OGF没有效果。
图3.3.低剂量纳曲酮的拟议机制。在小剂量纳曲酮被代谢和排泄后，它不
再阻断阿片受体，[Met5]-脑啡肽（OGF）现在可以作用于受体，下调细胞
增殖和炎症。这一假说假设纳曲酮不再存在于系统中，而OGF水平仍在升
高。
图3.4.如果纳曲酮剂量过高的风险。如果纳曲酮剂量过高，那么阿片类受体
将被阻断超过6小时，最长可达24小时（50毫克/天的剂量），而[Met5]-脑
啡肽无法与受体发生作用。
纳曲酮的剂量
用于IBD受试者的纳曲酮剂量为4.5毫克/天，这一剂量的选择是基于对
化学诱导的结肠炎小鼠所做的研究，这些研究显示只有低剂量而不是
高剂量的纳曲酮才能逆转炎症，减少组织细胞因子，并改善临床活动
。46关于低剂量纳曲酮的作用机制的一个假设与它与阿片受体的相互
作用时间较短有关。如果给予低剂量（即每天4.5毫克或更少）的纳曲
酮，受体被阻断的时间长达6小时（图3.2）。在这段时间里，身体的
反应是释放更多的内啡肽和脑啡肽，但由于纳曲酮占据了受体部位，
这些内源性肽类不能与阿片类受体发生作用。大约六小时后，LDN被
代谢掉，不再与阿片类受体结合（图3.3）。现在升高的脑啡肽或内啡
肽可以与阿片类受体相互作用，阻止细胞增殖或逆转炎症。然而，如
果纳曲酮的给药剂量较大，如用于治疗酒精戒断综合征的50毫克/天的
剂量，那么纳曲酮就会占据阿片类受体二十四小时（图3.4），尽管脑
啡肽可能会增加，但这种肽不能与被阻断的受体相互作用而发挥效果
。
表3.1.十二位溃疡性结肠炎患者的临床特征和结果，在常规治疗失败时用LDN作为辅助治疗。
基于LDN通过短暂的阿片受体阻断和随后的内源性脑啡肽和内啡肽
升高而发挥其作用的假设，多纳休及其同事使用一个细胞培养模型系
统表明，用纳曲酮进行间歇性治疗，而不是连续治疗，会产生与对细
胞施加脑啡肽同样的效果。47在这个使用癌细胞的细胞培养模型中，
研究人员还表明，纳曲酮（高剂量）对阿片受体的连续阻断刺激了癌
症生长。由于在已有恶性肿瘤的人身上，大剂量可能会刺激癌症生长
，因此不建议采用大剂量治疗，可能会产生不良影响。
结论
本章总结了有关LDN在两种炎症性肠病状态下使用的文献。克罗恩病
和溃疡性结肠炎。在
在这两种情况下，LDN都能促进粘膜的愈合，减少炎症活动，并改善
生活质量。此外，LDN与免疫调节剂和生物制剂一起使用，其同时使
用在临床上是有益的，而且没有额外的副作用。LDN与炎症细胞和趋
化因子受体的相互作用可能有助于解释它在调解对炎症状态的反应中
的作用。有人提出，LDN的一种可能的作用机制包括短暂地占据阿片
受体，从而上调内源性脑啡肽和内啡肽，随后影响细胞功能和炎症。
其他机制也已被研究，包括阻断小胶质细胞上的toll like受体，以减少神经炎症和疼痛。
其他研究表明，纳曲酮在低剂量时与某些阿片受体有优先结合（即与
delta和OGF受体而不是mu受体）。在IBD中使用LDN还需要进一步的
研究，因为除了两项研究外，所有的研究都是双盲的，而且病人的数
量比较少。需要进行双盲研究，以便对治疗反应的可能性作出任何确
定的结论，因为在IBD中可以看到高安慰剂反应。48使用一种低毒性和
良好的临床疗效的药物的潜在好处是令人兴奋的。
- FOUR -
慢性疲劳综合症和纤维肌痛
Kent Holtorf，医学博士
慢性疲劳综合征（CFS）和纤维肌痛（FM）是一种致残性疾病，显示
在0.5%-
5%的人口中存在，并且经常并存。治疗CFS和FM患者常常令医生感
到沮丧，因为没有明确的病因或治疗方法，使用标准推荐的治疗方法
，不解决潜在的病理生理学问题，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗
抑郁药和肌肉松弛剂，基本上没有效果，而且有很大的副作用。依靠
这些药物导致预后不佳，对病人和医生来说都不满意。在这些情况下
，不太可能有单一的致病因素或过程发生；因此，简单的处方不可能
证明完全有效。
许多医生和非专业人士认为CFS和FM是 "废纸篓
"式的诊断，因为这些诊断与潜在的病因毫无关系。许多人将这些病症
视为精神病性的。1这对估计有4%-
7%的人口患有这些疾病的人来说是一种伤害。这些疾病袭击女性的频
率是男性的四倍，2
，始终与一系列独特的生理异常有关，其中一个标志是免疫功能紊乱
。3仅仅根据一套全面的血液检查，我们就可以毫无例外地将患有CFS
或FM的人与不患有CFS或FM的人区分开来，准确率约为70%-
80%，而不需要病史或体检（这通常要对80%-
90%的诊断负责）。此外，我们还可以通过评估身体10至15个基本系
统的相对功能障碍，持续确定病情的可能严重程度，并预测疾病的根
本原因。
肥胖症和调频的定义和诊断
全面的回顾超出了本章的范围，但这些情况中最重要的潜在异常是免
疫功能失调。这种免疫功能紊乱可由多种生理损伤引起，包括感染、
压力、毒素和其他引起炎症的原因（图4.1）。这就造成了炎症加重的
恶性循环，而炎症加重又会造成进一步的免疫功能紊乱。虽然标准的
医疗实践集中在恶性循环的感染性方面，但新的研究表明，通过关注
免疫系统，可能会获得更好的结果，并大大减少副作用。此外，许多
临床医生和治疗CFS和FM的专家都意识到，即使发现了潜在的感染性
原因，除非恶性循环的另一半，即免疫系统，得到解决，否则不太可
能获得长期的好处。
图4.1.免疫功能紊乱的原因
美国疾病控制和预防中心（CDC）对慢性疲劳综合征（CFS）（最
近改名为
"系统性劳累不耐症"，或SEID）的定义是：临床评估的、无法解释的
、持续的或复发的慢性疲劳，是新的或明确的发病（不是终身的）；
不是持续劳累的结果。
不能通过休息得到实质性的缓解；并且导致以前的职业、教育、社会
或个人活动的水平大幅度下降。患者必须同时出现以下四种或更多的
症状，所有这些症状必须在连续6个月或更长时间的患病期间持续或
复发，而且必须不是在疲劳之前出现的。
•自述短期记忆或注意力受损，严重到导致以前的职业、教育
、社会或个人活动水平大幅下降
• 咽喉肿痛
• 颈部或腋下淋巴结触痛
• 肌肉疼痛
• 没有关节肿胀或发红的多关节疼痛
• 一种新的类型、模式或严重程度的头痛
• 睡眠不清新
• 劳累后的不适感持续二十四小时以上
根据CDC在1990年通过美国风湿病学会（ACR）提出的纤维肌痛（
FM）的定义，是有广泛的疼痛史。病人必须有至少三个月的疼痛或
酸痛，稳定或间歇性的。在某些时候，疼痛必须一直存在。
• 在身体的两边
• 腰部以上和以下都有
•身体中部。例如，在颈部、胸部中部、背部中部，或头
痛。
• 十八个压痛点中至少有十一个出现疼痛
目前的这些标准和定义并非没有缺陷，例如要求个人必须经历连续
六个月的疲劳，这不允许这种疾病的消长性质。他们还要求个人满足
四个次要标准，如果这些标准没有得到满足，即使个人有与该疾病相
关的其他症状，诊断也会被驳回。另外，如果个人有其他已知的疲劳
性疾病，该诊断也被排除；然而，CFS和FM的独特生理特征在其他疲
劳性疾病中并不存在。
上述对CFS和FM的定义是严格意义上的研究定义，它们排除了大
多数患有这些综合征的人。由于它们也未能解决疾病的根本原因，医
生们没有动力去确定潜在的异常情况，导致治疗仅限于简单的对症疗
法。
与其默认这些标准，诊断这些疾病的最快方法是使用以下定义：不
明原因的疲劳，明显干扰功能，并与以下任何两项有关。
• 脑雾
• 不安的睡眠
• 弥漫性疼痛
• 肠道功能紊乱
• 不明原因的神经病变
• 反复出现和/或持续的感染或类似流感的症状
• 劳累后的不适感
在诊断这些疾病时，重要的是要记住有一些与CFS和FM相关的重叠
综合症，包括：慢性疲劳免疫功能障碍综合症（CIDS）、肌痛性脑脊
髓炎（ME）、多重化学敏感（MCS）、慢性莱姆病、慢性巴贝斯病和
海湾战争综合症（GWS）。所有这些都有相同的基本病理生理学，不
幸的是，在美国给予的 "标准医疗
"中，这些病都没有得到很好的治疗。
如果符合CDC的标准，对CFS的诊断具有很高的特异性（很少有假
阳性），并与许多记录在案的生理异常有关，其特异性是许多其他疾
病所没有的。例如，有研究表明，在同时被诊断为狼疮和FM的病人
中，个人更有可能患有FM，而狼疮是一种误诊。虽然有可能同时患
有这两种疾病，但潜在的病理生理学通常与FM更一致，这意味着适
当的治疗将是针对FM而不是狼疮。
研究表明，目前有11.9%的人经历过持续一个月以上的
"严重疲劳、极度疲倦或疲惫"。
百分之二十五到五十的普通人抱怨有疲劳感。在初级保健环境中，25
%到40%的病人抱怨有慢性疲劳，4.2%的病人有这些症状超过6个月。
在澳大利亚进行的一项流行病学研究调查了CFS对病人生活的影响，
发现43%符合CFS标准的病人的残疾程度达到了无法上学或工作。199
6年发表的一项大型研究发现，CFS患者的残疾程度比高血压、充血
性心力衰竭、II型糖尿病、急性心肌梗塞、多发性硬化症和抑郁症患
者都要严重。4丹麦的一项研究表明，CFS的致残程度几乎比其他所有
的主要疾病都高。5
CFS和FM标准治疗的问题
不幸的是，当涉及到治疗CFS和FM患者时，医生们往往束手无策，因
为他们要么无法弄清问题所在（将CFS/FM作为 "废纸篓
"的诊断而不予理会），要么干脆将症状视为精神性的。因此，只有不
到10%-
30%的CFS患者得到了正确的诊断。此外，对CFS和FM患者的标准医
疗护理，包括肌肉松弛剂、抗抑郁药、非甾体抗炎药、被动拉伸和分
级运动，只能最低限度地解决症状，而完全忽略了病因。
如果治疗医生继续进行标准的医疗护理，CFS的预后是暗淡的。一
项为期五年的研究得出结论："CFS患者表现出严重的、长期的功能损
害"。在标准护理下，实质性的改善是非常不常见的，不到6%。6根据
美国的一项研究，只有64%的病人报告说有一定程度的改善，只有2%
的病人完全康复，40%的病人仍然无法工作。7
一项大型的多中心研究确定了在对调频综合征有特殊兴趣的风湿病
学中心治疗的病人的长期结果。来自六个风湿病学中心的五百三十八
名正在接受风湿病学专家治疗的病人，每六个月接受一次评估，为期
七至十年。研究发现，功能障碍恶化了，疼痛、整体严重程度、疲劳
、睡眠障碍、焦虑、抑郁和健康状况等指标也在恶化。
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在研究开始时，纤维肌痛的评分明显不正常，在研究期间基本没有变
化。它的结论是："在对该疾病有特殊兴趣的风湿病中心就诊并随访长
达7年的已确立的纤维肌痛患者，其疼痛、功能障碍、疲劳、睡眠障
碍和心理状态的评分明显不正常，而且这些数值不会随着时间的推移
而发生很大的变化。"
8
乔伊斯及其同事发表的一篇评论发现，"在对26项研究进行审查后
，符合CDC标准的CFS成年人的预后很差，只有不到10%的人能够康
复，而且大多数人在标准医疗护理下不会随着时间的推移而改善。"
9
为什么CFS和FM这些病症的治疗效果这么差？有几个原因使患有
这些衰弱症状的病人不能得到他们需要的治疗和缓解。首先，只有简
单的、对症的治疗方法被批准用于FM，如普瑞巴林、度洛西汀和米
纳西普兰。
第二，许多医生不认为这些是真实的情况。他们的心态是，如果他们
不能治疗它，它一定不是真的。如果他们承认它，他们也不知道如何
处理它，因为关于病理生理学和有效治疗的知识基础薄弱。2005年4
月发表的一项调查发现，大约一半的初级保健医生不具备关于CFS或
FM的基本知识，并且对他们做出这两种诊断的能力没有信心。102005
年发表的另一项调查也发现，超过一半的医生不具备足够的知识来进
行诊断，即使那些感到有信心进行诊断的医生对这些疾病的专业知识
水平也不高。作者总结说："研究结果表明，初级保健中对CFS的专家
知识水平仍然很低...。建议采取步骤，通过为全科医生编撰有用的信
息材料来增加知识库。
."11第三，标准的实验室测试通常是正常的，没有简单的实验室测试或
简单的治疗（需要多系统的治疗才能改善）。第四，健康保险公司如
果能让人相信这些综合症不是真实的或物理的，就可以避免支付治疗
和测试费用。第五，受这些病症影响的人中75%是女性。
最后，这些情况不能通过普通的15分钟的诊治来治疗。
对CFS和FM的替代治疗
虽然大多数医生有上述的保留意见，但CFS和FM是非常可治疗的疾病
。当存在的多种功能障碍得到治疗时，几乎无一例外地看到明显的改
善。例如，Teitelbaum及其同事对72名FM（69名符合CFS标准）患者
（38名积极治疗，34名安慰剂）进行了一项随机、双盲、安慰剂对照
、意向性治疗的研究，记录了综合治疗方法对CFS和FM的有效性。12
患者接受了基于算法的多系统综合治疗方案，该算法考虑到了实验室
测试以及体征和症状。研究发现，57%的CFS和/或FM患者的症状得到
了完全的解决，39%的患者的症状得到了不完全但明显的解决。总共
有96%的患者症状有明显改善或完全解决。13
我们中心跟踪了500多名连续的CFS和FM患者的治疗结果。这些结
果经同行评议后发表。这些病人符合CDC的CFS标准和/或美国风湿病
学会的FM标准（240人符合CFS标准，14人符合FM标准，259人同时
符合标准）。计算机系统追踪了每个病人每次就诊时的平均总体能量
水平和幸福感，以及10种症状的频率和严重程度，包括疲劳、肌肉疼
痛、僵硬、认知功能、头痛、失眠、睡眠不稳定、胃肠功能紊乱和喉
咙痛。14
每次就诊前，患者对自己的精力和幸福感进行评分，评分标准为1-
10（1为低，10为高），对个人症状的频率和严重程度进行评分，评分
标准为1-
10（频率为10为持续，1为罕见；严重程度为10为严重，1为轻微）。
在到我们中心就诊之前，患者平均看过7.2位不同的医生来治疗他们的
CFS和/或FM，但没有明显的改善。患者的治疗是基于一个多系统的
综合治疗算法，其中包括基于对这些疾病的病理生理学的最新理解的
治疗方法（由于其复杂性，对该算法的描述超出了本章的范围）。如
果症状或实验室结果与免疫性疾病一致，治疗算法包括低剂量的纳曲
酮（LDN）。
功能障碍。如果患者符合协议标准，他们就会在睡前接受4.5毫克纳曲
酮的治疗试验。报告对药物 "敏感
"的病人从较低的剂量开始，并根据耐受性逐步增加到睡前4.5-
5.5毫克。如果患者抱怨失眠超过两周，他们可以选择在白天服用LDN
。15
分析显示，94%的病人在第四次就诊时有了全面的改善，其中75%
的人注意到了显著的全面改善，62%的人报告说有实质性的全面改善
。大多数病人在随后的就诊中继续得到改善。平均能量水平和平均幸
福感明显增加。16
• 94%的病人在第四次就诊时有了全面的改善。
• 75%的人注意到整体上有显著的改善。
• 62%的人报告说总体上有很大的改善。
•到第四次就诊时，患者的平均能量水平和幸福感增加了一倍。
随后，在全国17个中心对40多名医生进行了培训，以利用更简化的
治疗算法。在这项多中心研究中，超过4000名被诊断为CFS和/或FM的
连续患者接受了这种简化算法的治疗，其中包括将LDN作为免疫功能
障碍患者的一个治疗选择。结果通过同一个计算机化的病人评估系统
进行跟踪。数据显示，85%的患者在第四次就诊时有所改善，其中56
%和40%的患者报告说有明显和实质性的改善。17
为了正确地治疗患有这些疾病的人，整个治疗可以被归纳为不同的
治疗阶段。
•稳定病人的情绪。用药物解决与这些疾病有关的疼痛和睡眠
障碍。然而，治疗医生必须记住，这只是许多步骤中的第一
步（大多数医生的治疗不会超过这一步骤）。
•增强线粒体功能。线粒体功能紊乱可以帮助解释CFS和FM的症状
。为线粒体提供它们所需的营养物质很重要，包括镁、肉碱、D-
核糖、CoQ10和谷胱甘肽。
•平衡荷尔蒙。同行评审的医学文献记录了CFS和FM患者的垂体
和下丘脑功能障碍，这导致患者有多种荷尔蒙缺乏，必须加以解
决。18
•治疗免疫功能紊乱。这个阶段可能是治疗的最重要方面。根据我
们的经验，如果不解决免疫系统的问题（也许只利用了其他一两
个阶段），那么长期的成功是不可能的。对于大多数没有服用麻
醉性止痛药的这些病人来说，应该考虑试用LDN的治疗方法。其
他选择包括药物治疗，如Leukine或Neupogen，通过间接静脉注射
臭氧（主要是自体血清）；直接静脉注射，静脉注射臭氧盐水，
HOCATT，或直肠灌注；异丙嗪，脉冲电磁场治疗；伽马球蛋白
；生物调节；冷冻治疗；Medsonix，低剂量免疫治疗。
低剂量过敏原，以及一些免疫调节草药产品，如蘑菇提取物、Im
munostim和Cytoquel等，仅举几例。
•治疗感染性/免疫性成分。医学文献记录了可能导致或促成CFS
和FM的多种感染，包括莱姆病和其他博瑞氏菌株、巴贝西亚、
巴顿氏菌、Q热、支原体、人类疱疹病毒6（HHV6）、爱泼斯坦
-巴尔病毒（EBV）、有毒霉菌和白色念珠菌。19
•解决独特的病因。这包括重金属毒性、肠漏（食物过敏）、有毒
霉菌和凝血功能的异常免疫激活（研究发现，60%-
90%的CFS、FM和GWS患者有凝血系统的异常激活）。
•根据需要调整治疗。疗法的调整将需要随着时间的推移而进行，
以使病人减少到最小的核心治疗。这可以随着病情的改善和个人
可以停止使用某些药物而发生。
虽然它们都很重要，但需要特别注意的两个部分是第四和第五部分
：治疗感染性和免疫性部分。这可以通过病史和身体检查、问卷调查
、细菌和病毒感染以及寄生虫和酵母的测试来评估有机体。接下来，
有机体可能需要
通过抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物，以及IV/PO（静脉注射或口
服）营养补充来根除。然而，最新的临床经验表明，如果免疫功能紊
乱得到解决，直接治疗入侵的有机体可能没有必要或没有好处。
CFS或FM患者有TH1（T-helper 1）对TH2（T-helper
2）的失衡。TH1帮助免疫系统对抗细胞内病原体，如病毒、酵母和
一些细菌。TH2帮助免疫系统对抗细胞外病原体，如寄生虫、过敏原
和其他毒素。CFS和FM导致一个人 "停留
"在TH2主导的状态。这意味着，免疫调节治疗是成功治疗慢性感染和
CFS或FM的关键。确定病人是否有免疫功能障碍是疾病的原因或促成
因素的最佳实验室标志是自然杀伤（NK）细胞功能低下（低于30）
；CD
57水平低；C4a升高，血管内皮生长因子（VEGF）高或低，嗜酸细胞
阳离子蛋白（ECP）高，血管紧张素转换酶（ACE）高于30。或免疫
激活凝血功能（d-二聚体、凝血酶原-
抗凝血酶水平、凝血酶原片段1&2、可溶性纤维蛋白单体或PAI-
1升高）；或免疫球蛋白或免疫球蛋白G（IgG）亚类异常。免疫功能
紊乱使机会性有机体和其他感染蓬勃发展，从而扩大了功能紊乱。感
染可以包括上述讨论的各种感染形式。虽然针对这种感染的各种抗菌
治疗肯定是有益的，但除非免疫系统无法清除感染的问题得到解决，
否则长期的成功是不可能的。尽管这是一个严重的过度简化，但免疫
调节的目标是增加TH1免疫力，减少TH2。这条规则有很大的例外，
但它可以作为一个一般模型。这也意味着需要增加NK细胞的功能，
同时降低炎症细胞因子。
LDN对12名FM患者进行了试点研究，采用安慰剂对照、单盲、交
叉设计。该研究涉及每日自我报告的症状：基线（两周）、安慰剂（
两周）和LDN（八周）。自我报告的总体FM症状严重程度、次要症状
严重程度和机械疼痛测试的主要结果显示，LDN使FM症状减少了30%
。20
另一项研究报告了类似的结果。这项研究是在32名FM病人身上进
行的，也是随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计。该研究涉及每日自
我报告的症状：基线（两周）、安慰剂（四周）或LDN（十二周）和
四周的随访。自我报告的总体FM严重程度、次要症状严重程度和机
械疼痛测试的主要结果显示，LDN减少了28.8%的FM症状，而安慰剂
为18%。LDN还与情绪的改善和对生活满意度的提高有关。32%的人
达到了反应的标准，这被定义为疼痛的明显减少，以及疲劳或失眠的
明显减少。21
总结
在过去的15年里，我们的中心一直专注于治疗CFS和FM。很少有一天
，我没有看到被这些疾病摧毁的人。令人心碎的是，绝大多数医生缺
乏工具、知识，甚至没有兴趣有效地治疗这些病人。这个国家的
"现代
"医疗系统为医生有效治疗这些复杂的疾病制造了巨大的障碍和抑制
因素，因此他们必须依靠FDA批准的简单药物，这些药物不能解决潜
在的异常情况，而且坦率地说比安慰剂好不了多少。事实上，由于副
作用的风险，它们往往被证明比安慰剂更糟。这种抱怨得到了大多数
专门治疗CFS和FM的医生的响应。
这就提出了一个问题，即这些无效的药物首先是如何被批准为标准
的护理治疗的。虽然答案是复杂和多因素的，但一个主要原因是病人
的选择。到目前为止，所有的研究设计都是针对没有服用任何药物或
治疗的轻度至中度患者，并且没有其他诊断出的合并症（合并症是这
些疾病的一个标志），因为其他药物和合并症可能会混淆结果。虽然
可以说这是简化研究设计的需要，但这样的群体只代表医生所见的一
小部分病人；只有一小部分病人符合这样的标准。大多数CFS和FM患
者有非常复杂的症状，并有多种先前的诊断。
并已尝试过许多治疗方法，但没有成功。这些病人几乎总是有多种合
并症，这些合并症被认为与疾病无关，因此使他们失去了研究试验的
资格。然而，当疾病得到适当和全面的治疗时，这些所谓的无关的合
并症就会消失。
在过去的15年里，我一直在治疗CFS和FM患者，我得出的结论是，
如果我被迫在每次就诊时见他们15分钟或更少，我就无法有效地进行
治疗。访问必须是全面的，通常需要一个小时来充分评估病人的进展
，而不是由保险公司报销和由病人共同支付的十到二十分钟的标准访
问。由于大多数医疗业务是基于保险的业务，医生只能负担得起每个
病人十五分钟的时间。为了减少每天看这些复杂病人的数量，必须对
医疗业务实践进行彻底的改革，因为目前的系统奖励高病人数量。医
生们被迫在高病人数量和肤浅、无效的护理之间做出选择，以支付账
单，而综合护理的病人数量大大减少，这在经济上是不可行的。除了
经济上的限制外，还有更多的文书工作，与保险公司和药房的互动也
在增加，以获得未经批准的药物的事先授权，以及由于 "替代
"方法而受到医疗委员会的审查。这只是美国卫生保健系统现状的一个
事实。
每一位为大众服务的医生都面临着同样的哲学困境：是继续匆匆忙
忙地看病，开出充其量也是无效的、往往对病人有害的药物处方，还
是寻求一条不同的道路。不幸的是，在目前的医疗系统被重新设计之
前，对那些正直和有热情的医生来说，唯一的出路似乎是选择退出以
保险为基础的实践，而冒险经营以现金为基础的实践，这需要相当大
的风险，以及需要提高费用，这使他们的病人中的很大一部分被淘汰
。这就是我们现在所处的情况。
为什么我在一本关于LDN的书中强调目前的这种困境？因为LDN已
被证明非常有效，医生可以合理地希望病人在没有大量时间和多次干
预的情况下得到改善。虽然没有什么东西对所有人都有效，但LDN有
一些
在大多数病人中受益，在相当大比例的病人中具有显著的效果。关键
是没有明显的副作用。只有一小部分病人报告有轻微的副作用，而我
从未见过重大的副作用，除非与阿片类药物禁忌症同时使用。这使得
关心病人的医生能够在 "系统
"内停留，直到另一种选择被证明是可行的。
- 五 -
甲状腺疾病
Kent Holtorf，医学博士
低剂量纳曲酮（LDN）已被证明对治疗自身免疫性甲状腺炎非常有效
，包括格雷夫斯病和桥本氏病。这两种疾病都是由不平衡的免疫系统
引起的，免疫系统攻击甲状腺，就好像它是一个入侵的生物体。在巴
塞杜氏病的情况下，抗体刺激甲状腺受体，导致甲状腺机能亢进（产
生过多的甲状腺激素）。在桥本氏病的情况下，抗体和随后的炎症会
慢慢破坏甲状腺组织，导致甲状腺功能减退（产生的甲状腺激素太少
）。LDN被证明可以调节免疫系统，减少导致这些疾病的抗体的异常
产生。
患者和大多数医生，包括内分泌学家，都被告知桥本氏病是甲状腺
功能减退症最常见的原因，但桥本氏病的发病率只是那些患有细胞性
甲状腺水平低下者的一小部分。不同的是，桥本氏病通常很容易诊断
，而大部分患有细胞性甲状腺功能减退症的人几乎总是得不到诊断，
因为标准的甲状腺测试，包括对促甲状腺激素（TSH）、游离T3和游
离T4的测量，在大多数情况下无法发现这种功能紊乱。
大多数（如果不是全部）患有抑郁症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵
抗、经前综合征（PMS）、长期节食、压力、慢性疲劳综合征和纤维
肌痛的患者都有免疫功能障碍，导致甲状腺激素的组织水平低下。免
疫功能紊乱和炎症导致下丘脑和垂体功能紊乱（TSH分泌减少），T4
向T3的转化减少，T4向反向T3的转化增加，进入细胞的甲状腺激素
运输减少，以及甲状腺
抗性（血液中相同数量的甲状腺有较少的反应）。不幸的是，标准的
甲状腺功能测试并不能检测出这些更常见的组织性甲减的原因。
对甲状腺代谢的局部控制，包括脱碘酶活性和甲状腺激素膜转运的
理解有了令人振奋的进展。本章的目标是增加对细胞脱碘酶活性的临
床意义的理解。讨论了1、2、3型脱碘酶（分别为D1、D2和D3）对细
胞内T3产生的生理意义，以及产生反向T3的重要性和意义。在各种常
见的生理条件下，这些脱碘酶在垂体和外周的活性不同，导致垂体和
外周组织的细胞内T3水平不高，导致用TSH检测无法发现外周组织中
甲状腺激素的低组织水平。
本章表明，在各种情况下，包括生理和情绪压力、抑郁、节食、肥
胖、瘦肉精胰岛素抵抗、糖尿病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、炎症
、自身免疫性疾病和系统性疾病，依靠TSH或血清甲状腺水平来排除
甲状腺功能减退时应极为谨慎，因为尽管存在明显的甲状腺功能减退
，TSH水平往往也会正常。本章讨论了在这种情况下，尽管有正常的
TSH水平，但甲状腺替代的显著临床效益，以及T3而不是标准T4疗法
的优越性。LDN调节免疫系统、细胞因子产生和慢性炎症的独特能力
有可能改善异常炎症和免疫功能紊乱，从而改善上述情况下组织T3水
平的降低。因此，LDN可以通过改善组织甲状腺水平，对治疗大多数
慢性病的甲状腺功能障碍非常有效。
自身免疫性甲状腺炎
越来越多的证据表明，LDN是治疗各种自身免疫性疾病的有效方法，
包括桥本氏病和巴塞杜氏病。桥本氏病的诊断依据是血清中存在大量
攻击甲状腺的抗体，包括
抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶（抗TPO）抗体。这些抗
体会逐渐损伤甲状腺，由于甲状腺分泌的甲状腺激素减少而导致原发
性甲状腺功能减退症。如果有抗甲状腺抗体附着在TSH受体上，甲状
腺会受到刺激，导致甲状腺功能亢进。大多数医生通常不会检查这种
异常情况，内分泌学家认为没有有效的治疗方法，事实证明这是不正
确的。有一些矿物质，如硒和草药治疗，可以稍微减少导致桥本氏病
和格雷夫斯病的自身抗体的产生。然而，LDN的免疫调节作用在减少
包括桥本氏病和巴塞杜氏病在内的多种疾病的自身抗体产生方面显示
出巨大的前景，并且正在成为治疗这些疾病的第一线。
脱氧核糖核酸酶 酶
为了准确评估甲状腺功能，必须了解脱碘酶是细胞甲状腺活动的重要
控制点，决定了细胞内甲状腺激素的激活和失活。
这种对细胞甲状腺水平的局部控制是通过存在于人体不同组织中的三
种不同的脱碘酶介导的；I型脱碘酶（D1）和II型脱碘酶（D2）通过
将非活性甲状腺素（T4）转化为活性三碘甲状腺原氨酸（T3）来增加
细胞的甲状腺活性，而III型脱碘酶（D3）通过将T4转化为抗甲状腺
的反向T3（反向T3）来减少细胞甲状腺活性。1
每种类型的脱碘酶的活性会随着不同的生理条件而改变，这种对细
胞内T4和T3水平的局部控制导致不同条件下T4和T3的组织水平不同
。由于决定组织和细胞甲状腺水平而非血清甲状腺水平的是这些脱碘
酶的活性以及T4和T3进入细胞的运输，因此血清甲状腺激素水平不一
定能预测各种生理条件下的组织甲状腺水平。
1型脱氧核苷酸酶(d1)
D1在全身范围内将非活性T4转化为活性T3，但D1并不是垂体T4转化为
T3的重要决定因素，垂体T4转化为T3是受控的。
由D2。2D1而不是D2在以下情况下被抑制和下调（减少T4到T3的转换
）：生理和情绪压力；3 抑郁症；4 节食；5 体重增加和瘦素抵抗；6
胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病；7
来自自身免疫性疾病或系统性疾病的炎症；8
慢性疲劳综合征和纤维肌痛；9 慢性疼痛；10
以及接触毒素和塑料。11在这些情况下，除垂体外，所有组织中的活
性甲状腺的组织水平都会降低。这些情况下的甲状腺组织水平降低经
常被引用为一种有益的反应，它降低了新陈代谢，因此不需要治疗，
但没有证据支持这种立场，而有大量证据表明它是一种有害的反应。1
2
此外，女性的D1活性也较低，13
，使女性更容易出现组织性甲状腺功能减退，从而导致抑郁、疲劳、
纤维肌痛、慢性疲劳综合征和肥胖，尽管TSH水平正常。
图5.1.周边甲状腺激素转换及其对TSH和代谢活动的影响。图片来源：Kent
Holtorf, MD
脱氧核糖核酸酶II型(D2)
促甲状腺激素（TSH）产生于垂体，受垂体内T3水平的调节，而垂体
内T3水平往往与身体其他部位的T3水平不相关，也不能提供准确的指
标。将TSH作为身体整体甲状腺状态的指标，是假设垂体的T3水平与
身体其他组织的T3水平直接相关，并且在广泛的生理条件下，其变化
与身体其他组织的T3直接相关。然而，事实证明并非如此；脑垂体与
身体的其他每个组织都不同。
由于垂体中脱碘酶的独特构成，它的反应会有所不同，往往与身体
中的其他组织相反。
许多情况下会导致垂体T3水平升高，同时抑制身体其他部位的细胞T3
水平，这使得垂体，也就是TSH，在许多生理条件下成为身体其他部
位组织甲状腺水平的不良指标。
除了具有独特的脱碘酶组成外，垂体还含有独特的膜甲状腺转运器
和甲状腺受体。与身体其他部位同时受D1和D3调节不同，垂体几乎不
含D1，也不含D3；14 垂体T3水平由D2活性决定，15
，其将T4转化为T3的效率比身体其他部位存在的D1酶高一千倍16
，对毒素和药物的抑制不那么敏感。17尽管D2活性存在于人体骨骼肌
中（在大鼠中的研究出乎意料），但在垂体中存在的D1和D3比身体其
他组织少。18在垂体中，80%-90%的T4被转化为T319
，而外周组织中只有约30%-
50%的T4被转化为活性T3。20这是由于D1的低效率和身体所有组织中
存在的D3，除了垂体与D1竞争并将T4转化为反向T3。21
此外，D2对生理和情绪压力、抑郁、节食和体重增加、经前期综
合症、糖尿病、瘦素抵抗、慢性疲劳综合症、纤维肌痛、炎症、自身
免疫性疾病和系统性疾病的反应与D1相反。在这种情况下，D2被刺
激和上调（活性增加），增加垂体内T4到T3的转换，而身体的其他部
分则受到活性T3水平下降的影响。这导致
尽管身体其他部位存在明显的细胞性甲状腺功能减退，但TSH仍
保持正常。
因此，垂体水平受到完全不同的生理控制，T3水平将总是明显高
于身体的其他地方。22因此，如果TSH升高，即使是轻微的，很明
显身体的许多组织都会缺乏T3，但由于生理学的不同，正常的TSH
不能作为身体其他部位正常T3水平的可靠指标。
不同的甲状腺水平和条件会对垂体中的T3水平产生不同于身体其他
部位的影响，导致垂体和身体其他部位的T3水平不同，从而使TSH在
许多情况下不可靠。例如，随着T4水平的下降，如甲状腺功能减退症
，D2的活性增加，能够部分地补偿血清T4的减少。23另一方面，随着
T4水平的降低，D1的活性和效率降低，24
，导致细胞T3水平降低，而由于垂体D2能够补偿T4的降低，TSH保持
不变。
如上所述，在许多情况下，TSH和周围组织T3水平的这种缺乏相关
性的情况会急剧恶化。这些情况包括慢性情绪或身体压力、慢性疾病
、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、瘦素抵抗、抑郁症、慢性疲劳综合征
、纤维肌痛、经前综合症，以及节食和体重增加。在这种情况下，T3
的组织水平被证明与血清T3水平不成比例地急剧下降。25虽然血清T3
水平可能下降30%，这很重要，但仍可能在所谓的 "正常
"范围内，但组织T3水平可能下降70%-
80%，导致血清TSH、T4和T3水平正常的情况下出现严重的细胞性甲
减。26因此，在这种情况下，TSH是外周甲状腺水平的不良指标，正
常的TSH不应该被认为是个人甲状腺功能亢进（正常甲状腺）的可靠
指标，尤其是在出现与甲状腺缺乏一致的症状时。
Lim及其同事测量了大鼠外周（肝脏）和垂体的T3水平，以应对诱
发的慢性疾病。27他们发现，垂体T3
和TSH水平保持不变，而外周组织则明显减少。作者在总结他们
的研究结果时说："。
Nx2大鼠的肝脏核T3含量和T3-
Cmax的减少与甲状腺激素的选择性组织缺乏一致。然而，垂体
的T3含量正常，这表明外围组织（肝脏）和垂体之间的甲状腺激
素依赖性代谢状态存在差异。这解释了为什么没有观察到血清TS
H水平的增加，这是细胞内而不是血清T3浓度降低的表现...。最
有趣的是，我们发现，与肝脏相反，Nx大鼠的垂体没有被剥夺
甲状腺激素。这一发现提供了一个令人信服的解释，即当疾病或
压力引起的肝脏T4 5'-
单碘化的减少导致血清T3浓度下降时，无法观察到血清TSH的增
加。28
Larsen及其同事总结了他们的发现，垂体有一种独特的脱碘酶组成
，在身体的任何其他组织中都不存在，这使得垂体的T3水平，以及TS
H，成为身体其他部位组织T3的不良指标--
指出TSH不能可靠地作为身体其他部位甲状腺状态的标志。29
垂体将T4转化为T3的变化往往与类似情况下在肝脏和肾脏发生
的变化相反。这种T3生成途径的存在表明，垂体可以独立应对血
浆中T4和T3水平的变化 .
.鉴于这些结果，对甲状腺状态的完整定义不仅仅需要测量甲状
腺激素的血清浓度，这并不令人惊讶。对于某些组织，细胞内T3
浓度可能只能部分反映血清中的浓度。认识到每个组织的细胞内
T3浓度可能受到局部调节，并了解这一过程对TSH分泌调节的重
要性，就可以更好地理解血清甲状腺激素和TSH水平测量的局限
性。30
脱氧核糖核酸酶III型(D3)
垂体是唯一不含D3的组织，31
，D3可将T4转化为反向T3，并与将T4转化为T3的D1竞争。32反向T3
是T3的竞争性抑制剂，阻止T3与其受体结合，阻断T3作用，33
，减少新陈代谢，34 ，抑制D1和T4向T3转化，35
，阻断T4和T3摄取进入细胞，36
，都会降低细胞内T3水平和甲状腺活性。由于许多组织可能有丰富的
D3水平，而垂体却独独没有D3，37
，导致甲状腺功能减退的外周组织的抑制作用不能通过TSH检测反映
出来（见图5.1和5.3）。
反向T3在不同的组织和不同的个体中存在不同的浓度。38它在慢性
生理压力和疾病时上调39
，是T4向T3转换减少和细胞内T3水平低的指标，即使TSH正常。40
图5.2.未被TSH水平检测到的导致低细胞T3（甲状腺功能减退）的情况。图
片来源：Kent Holtorf, MD
因为血清和组织中逆转T3水平的增加将导致甲状腺受体的阻断，即
使逆转T3的少量增加也会导致甲状腺作用的显著下降，并导致标准血
液测试无法发现的严重甲状腺功能减退。41因为任何T4的给予都会促
成更多的逆转T3，所以在逆转T3水平较高或高度正常的情况下，仅有
T4的制剂不应视为最佳的甲状腺替代物，42 ，而T3可以明显受益。43
垂体甲状腺运输和脱碘酶活性决定了TSH水平
垂体与身体中的其他细胞不同，它有自己独特的脱碘酶、甲状腺转运
体和高亲和力的甲状腺受体。44如前所述，垂体的甲状腺激素
运输器不依赖能量，因此即使在低能量状态下也能保持或增加细胞对
T4和T3的吸收。45这与身体其他部位发现的转运体形成鲜明对比，后
者在类似情况下通常会出现转运量明显减少。46
压力
慢性生理压力导致D1活性降低47 ，D3活性增加，48
，通过将T4转化为反向T3而不是T3而降低甲状腺活性。49相反，D2受
到刺激，导致垂体中T4到T3的转换增加，TSH的产生减少。50在压力
下看到的皮质醇水平增加也有助于TSH和外周组织T3水平之间的生理
脱节。51这种由压力引起的组织T3水平降低和反向T3增加导致了组织
甲状腺功能减退和潜在的体重增加、疲劳和抑郁症。52与压力相关的
体重增加、疲劳和抑郁的恶性循环可以通过补充定时释放的T353
，而不是T4来防止。54
图5.3.甲状腺激素运输到细胞组织。
长期的情绪或生理压力可导致T4进入身体细胞的运输量明显减少。
例如，Sarne及其同事将来自不同群体的血清加入到细胞培养物中，并
测量T4从血清中吸收到细胞中的数量。他们的结果显示，那些有明显
生理压力的人的血清抑制了T4进入细胞的吸收（运输），而非生理压
力的人的血清则没有影响。55这些结果表明，血清T4水平在生理应激
个体中可能被人为提高，因此，血清T4和TSH水平是该患者群体中组
织甲状腺水平的不良标志（见图5.2）。56生理压力或热量减少产生的
物质（如3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-
呋喃丙酸[CMPF]、硫酸吲哚啉、胆红素和脂肪酸）已被证明可减少细
胞对T4的吸收达42%，而对垂体对T4或T3的吸收没有影响。57
除上述情况外，许多其他研究将生理压力与T4和T3的细胞摄取量减
少联系起来。例如，Arem及其同事发现，明显的生理压力与T4和T3
的组织水平急剧下降（高达79%）有关，而TSH没有相应增加。58作者
还发现，不同组织的抑制水平存在组织变异性，导致在比较不同组织
的T4和T3水平时出现明显的变化。这种不同组织中T4和T3水平的巨大
变化可能解释了甲状腺功能减退症个体症状的广泛性和差异性。59
慢性压力导致的免疫力下降被认为是由于皮质醇分泌过多造成的，
但相关的组织甲状腺水平的降低被证明在压力下看到的免疫力下降中
发挥了更大的作用，并且甲状腺补充剂被证明可以逆转压力引起的免
疫力下降。60
与压力一样，使用泼尼松或其他糖皮质激素治疗会抑制D1，刺激D
3，减少T4到T3的转换，增加T4到反向T3的转换，造成相对的组织性
甲状腺功能低下，而TSH检测并不能发现。61这种低的细胞甲状腺水
平肯定会导致体重增加和这种治疗的其他相关副作用。因此，在压力
大的病人或用皮质类固醇治疗的病人中。
组织T3水平降低，而TSH水平没有反映出来，使TSH成为T3组织水平
的不适当的标志。
抑郁症
许多抑郁症和躁郁症患者都有未被诊断出的甲状腺功能障碍，这是导
致其抑郁症的根本原因或主要因素。62这些情况下出现的功能障碍包
括D1的下调（T4到T3的转换减少）和T4进入细胞的吸收减少，导致
血清T4水平升高，而细胞内T3水平较低，D3上调，导致反向T3升高
，63 ，阻止甲状腺效应64
，是T4进入细胞的运输减少的一个指标。65此外，研究表明，抑郁症
患者由于转运蛋白（transthyretin）的缺陷，T4在血脑屏障中的转运减
少，导致抑郁症患者大脑中的甲状腺水平明显降低，尽管血清水平和
标准甲状腺测试66
，以及TSH对甲状腺释放激素（TRH）的反应降低。67
T4和T4/T3组合可能对抑郁症有一些好处，这并不奇怪，但由于D1
受到抑制，T4到T3的转换受到抑制，T4进入细胞和大脑的吸收减少，
68 定时释放的T3明显比T4或T4/T3组合补充更有益。69
Posternak及其同事对50名甲状腺功能正常的患者进行了双盲安慰剂
对照试验，其定义是TSH正常（1.5+/-
0.8）。患者在接受抗抑郁治疗的同时，随机接受25微克（μg）的T3
或安慰剂。70该研究发现，使用T3的反应率几乎增加了两倍，而且在
六周的时间里，使用T3的任何时候出现阳性反应的可能性都是4.5倍
。在11个标准中的10个标准中，安慰剂组的副作用较高，包括紧张感
的明显增加。
Kelly及其同事对T3治疗双相情感障碍的效果进行了调查，这些患者
平均对14种治疗双相情感障碍的药物没有充分的反应。使用的T3平均
剂量为90.4微克（范围为13-
188微克）。该药物被发现具有良好的耐受性，84%的人经历了
显著改善，其中33%的患者病情完全缓解。同样，这是在以前对许多
药物没有反应的病人身上。一位因费用原因而改用T4的患者出现了症
状复发，在重新引入T3后症状得到解决。作者总结说："在治疗耐药
的双相抑郁症病例中，应考虑用超生理剂量的T3进行增强。"
71作者感
谢几位医生，他们鼓励他们超越传统的50微克T3，因为这对他们的许
多病人都有帮助。
有超过4000名患者，Star*D报告是比较抗抑郁药对抑郁症有效性的
最大试验。它发现66%的病人对抗抑郁药没有反应，或有严重的副作
用而停止使用。在那些有反应的人中，超过一半在一年内复发。72该
试验发现，即使其他药物如西酞普兰（Celexa）、布洛芬（Wellbutrin
）、舍曲林（Zoloft）、文拉法辛（Effexor）或认知疗法没有效果，T
3仍然有效。在直接比较下，T3被证明是有效的，即使是50微克这个
不太理想的剂量，也比常用的标准抗抑郁药的治疗方法的副作用要小
得多。作者包括一个案例研究，以例证T3的有效性，特别是在其他药
物没有效果的情况下。
B女士，一个44岁的离婚白人妇女，在失去了她在一家律师事务
所的秘书工作后，变得很抑郁。她最初向她的初级保健医生寻
求治疗，然后进入STAR*D研究。B女士符合重度抑郁症和广泛
性焦虑症的标准。她的基线QIDS-SR得分是16。
服用西酞普兰12周后，她的QIDS SR评分为10分[最小反应]。然后她被随机分配到丁螺环酮的增强
治疗；她很快出现了胃肠道不适，6周后她停止了丁螺环酮的服
用。她选择再尝试一种增强剂，被随机分配到T3增强剂。当她
开始服用T3增强剂时，她的QIDS SR得分是12。4周后，她觉得自己的情绪和精力都有了很大的提
升。
她感到能够更好地作出决定、组织和确定优先次序，并感到她能
够并准备好寻找另一份工作。她说："我觉得我的大脑好像突然有
了氧气，"她说，"一切都变得
更加清晰。"12周后，B女士感觉恢复了正常，她的QIDS SR得分是0。73
随着对甲状腺生理学和抑郁症患者相关功能障碍的了解，很明显，
尽管血清甲状腺水平
"正常"，但所有抑郁症和躁郁症患者都应考虑补充定时释放的T3药物
。此外，对于这类患者来说，直接使用T4应该被认为是不合适的、次
优的替代疗法。
疼痛
慢性疼痛会明显抑制D1，上调D2，导致组织T3减少而TSH无变化。74
因此，血清TSH和T4检测无法发现明显的细胞性甲状腺功能减退。75
这种细胞性甲状腺功能减退症，同样没有被标准的血液测试所诊断，
增加了与慢性疼痛相关的疲劳和抑郁症的风险。76
当然，麻醉性止痛药可以减轻疼痛，从而有可能改善慢性疼痛时出
现的组织T3水平下降的情况，但麻醉药也会抑制D1，但不抑制D2，
所以这种治疗也是导致组织T3水平低下并伴有TSH正常的一个原因，
因此组织甲状腺功能减退症再次未被发现。77
锻炼身体
已有研究表明，进行中度以上运动的女性或男性，尤其是与节食相关
的运动，其T4向T3的转化率降低，反向T3增加，抵消了运动的许多
积极作用，包括体重减轻。78因此，应评估运动和/或节食者的T3和逆
转T3水平，以更好地确定细胞甲状腺水平，因为TSH和T4不一定能
反映此类患者的组织水平。
节食
在一项高度控制的研究中，布朗内尔及其同事发现，在反复循环节食
后，与摄入相同热量的对照组相比，体重下降的速度是一半，体重增
加的速度是三倍。79此外，严重的卡路里限制和体重循环
被证明与细胞T4摄取量减少25%-
50%有关。80因此，如果不解决细胞内甲状腺水平降低的问题，成功
的减肥是注定要失败的，但如前所述，这种细胞内甲状腺水平的降低
一般不会被标准的实验室测试所发现。Van der
Heyden及其同事研究了热量限制（节食）对T4和T3进入细胞的运输
的影响。81他们发现，在节食过程中的肥胖者表现出进入细胞的T4减
少50%，进入细胞的T3减少25%。这被认为是由于细胞能量储存的减
少，以及血清中游离脂肪酸和非酯化脂肪酸水平的增加。这一数据有
助于解释为什么标准的甲状腺血液测试不是细胞内甲状腺水平的准确
指标。这也解释了为什么肥胖患者很难减肥：随着热量的减少，甲状
腺利用率降低，新陈代谢也随之下降。在这种类型的甲状腺激素转运
功能障碍（导致细胞内甲状腺功能减退）的患者中，评估游离T3与逆
转T3的比率可以帮助正确诊断，游离T3与逆转T3的比率低于0。2是
组织性甲状腺功能减退的标志（当游离T3以皮克/毫升[2.3-4.2
pg/mL]表示，反向T3以纳克/分升[8-25 ng/dL]表示）（见图5.2）。82
铁缺乏症
铁的缺乏被证明会大大降低T4到T3的转换，增加反向T3水平，并阻断
甲状腺激素的生热（促进代谢）特性。83因此，铁饱和度低于25或铁
蛋白低于70所表明的铁缺乏，将导致细胞内T3水平下降。此外，由于
缺乏T4到T3的转换，如果存在铁缺乏，T4不应该被认为是足够的甲状
腺替代物。84
与常见疾病有关的炎症
炎症细胞因子IL-1、Il-6、C-反应蛋白和TNF-
α将大大降低D1的活性，减少组织T3的水平。85任何患有炎症的人--
包括身体或情绪压力、86 肥胖、87 糖尿病、88 抑郁症、89
绝经（手术或自然）、90 心脏病、91
自身免疫性疾病（狼疮、桥本氏病、多发性
92939495然而，尽管外周T3水平降低，炎症细胞因子会增加D2的活性并
抑制TSH，这也使得正常的TSH成为正常组织甲状腺水平的不可靠的
指标。
脱氧核糖核酸酶活性的个体差异
不同个体的不同组织中D1、D2和D3的相对含量不同，96
，在不同的条件下，97
，导致甲减可能出现数百种症状；有些人只有一种症状，有些人有几
种症状，有些人有许多症状，这取决于每个组织中T3的相对水平。不
幸的是，血清中的甲状腺水平往往不能准确反映细胞内组织水平或某
一组织的水平。
LDN与甲状腺素的利用
大量的研究证明，LDN可以有效地减少异常的炎症和细胞因子的产生
，有效地使免疫异常正常化。作为这种作用的结果，LDN正显示出改
善甲状腺激素进入细胞的运输能力，增加T4到T3的转换，减少T4到T3
的反向转换。
因此，LDN可以逆转美国和世界上大多数人的甲状腺抵抗的原因，这
些原因被证明是存在的。正如预期的那样，LDN不仅对治疗自身免疫
性疾病有益，而且对治疗抑郁症、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖症、焦
虑症、神经退行性疾病、慢性疲劳综合症、纤维肌痛、高胆固醇血症
和其他慢性疾病也有益。甲状腺利用率的提高也使其有利于减肥（它
是FDA批准的减肥成分）。
LDN的临床效果实例
我们看到许多TPO和抗甲状腺球蛋白抗体（桥本氏病）和甲状腺刺激
性免疫球蛋白（TSI）抗体（格雷夫斯病）升高的患者，用LDN成功地
治疗。虽然
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LDN并不是对每个人都有效，很大一部分病人在使用LDN治疗时，自
身抗体会明显减少。
我们还看到许多患者，尤其是女性，抱怨有一系列甲状腺功能减退
症常见的症状，如疲劳、无法减肥、手脚冰凉、不耐寒、月经不调、
经前综合症、头发干枯易断或头皮弥漫性脱发，但血清中的甲状腺水
平似乎正常。他们通常有低正常的TSH和高正常的游离T4，低正常的
游离T3，高正常的反向T3，以及低于60nmol/L的性激素结合球蛋白（S
HBG），这些都是甲状腺抵抗的标志（T4转化为T3的能力减弱，细胞
内甲状腺运输减少）。他们通常有一个缓慢的肱骨反射放松阶段（RB
R）--慢于110毫秒--以及低静止代谢率（RMR）。
在使用LDN治疗后，患者的症状常常有明显的改善，RBR和RMR也
有所提高，这些都与甲状腺激素在细胞水平上的利用率提高相一致，
这可能是由于甲状腺激素进入外周组织的运输增加，T4向T3的转化增
加（以及T4向反向T3转化减少）。他们的游离T4减少，显示T4进入细
胞的转运得到改善，并增加了向T3的转化；98
，他们的TSH通常略有增加，显示炎症引起的TSH抑制减少；他们的
游离T3水平要么略有下降，要么保持不变，显示T3进入细胞的转运增
加，但下降幅度不如T4，因为增加的转运部分被T4向T3的转化所补偿
了。他们的逆转T3明显下降，表明T4向逆转T3的转化减少，也表明T4
进入细胞的转运增加，而且他们的SHBG增加，表明细胞的甲状腺水
平得到改善。99
图5.4.由于压力、疾病、抑郁、卡路里减少或衰老，相关的血清甲状腺水平
与组织甲状腺水平逐渐下降（为什么标准的血液测试缺乏敏感性，无法检测
到存在这种情况下的低甲状腺）。证明了为什么TSH水平缺乏检测细胞水平
的准确性，而游离T3/逆T3比率是在生理压力、抑郁或肥胖的情况下确定细
胞甲状腺水平的最准确方法。图片来源：Kent Holtorf, MD
摘要
随着对甲状腺生理学认识的提高，其中包括脱碘酶对细胞内甲状腺激
素激活和失活的局部控制，很明显，标准的甲状腺检测往往不能反映
除垂体以外的身体组织中的甲状腺状态。这在生理和情绪压力、抑郁
、节食、肥胖、瘦素胰岛素抵抗、糖尿病、慢性疲劳综合征和纤维肌
痛、炎症、自身免疫性疾病和系统性疾病中尤其如此。因此，在存在
任何此类疾病的情况下，依靠正常的TSH、游离T4或游离T3作为T3正
常或低组织水平的充分或敏感指标是不合适的，这使得TSH和其他甲
状腺激素水平成为身体整体甲状腺水平的不良标志。
LDN被证明可以改善各种自身免疫性疾病的潜在病理生理，包括桥
本氏病和巴塞杜氏病。它还能改善诊断不足但却很常见的细胞甲状腺
利用率降低的问题（甲状腺抵抗），这被证明是与上述常见疾病一起
发生的。LDN的风险和副作用非常低，任何有甲状腺机能减退或上述
常见疾病症状的患者都应考虑试用。
- 六 -
不宁腿综合症
Leonard B. Weinstock, MD, FACG, and Trisha L. Myers, PA-CMD
不宁腿综合征（RLS）最近被重新命名为Willis Ekbom病，有三个基本类别：特发性原发性RLS、家族性RLS和继发性
RLS。在这种常见的综合征的所有类别中，都有四种主要症状：（1）
强迫性地想移动四肢，通常是腿部，常常伴有不适；（2）在休息或不
活动时发生；（3）通常在晚上发生或恶化；（4）在运动时暂时改善
，包括伸展或行走。关于继发性RLS，有超过50种疾病、失调和状况被
报道与RLS有关和/或导致RLS。1在最近的一份出版物中，我们回顾了
所有这些疾病和状况，发现大多数有可能导致系统性炎症和/或免疫紊
乱。
特发性RLS已被证明与小肠细菌过度生长（SIBO）有关，初步证据表
明，治疗潜在的胃肠道疾病可以改善RLS的严重程度。临床经验表明
，针对炎症本身的治疗可能对RLS有益。
在本章中，回顾了RLS，并讨论了其病理生理学。
讨论了中枢神经系统（CNS）内啡肽的缺乏，多巴胺相互作用的改变
，以及炎症引起的中枢性铁缺乏等RLS病理生理学问题，LDN可能在
治疗中发挥一定作用。
将回顾LDN在有SIBO和无SIBO的RLS患者中的初步经验。
RLS的历史和定义
不宁腿综合征是一种中枢神经系统疾病，是特发性的或继发于一些疾
病。然而，有些RLS病例可能与周围神经病变直接相关。RLS的主要症
状是
在夜间有移动腿部的强烈冲动，常常有不适感。其发病率估计占总人
口的5%-10%，并导致睡眠障碍和生活质量差。2
不宁腿综合征最早是由托马斯-
威利斯于1695年在英国文献中描述的，"不宁......仿佛是在一个最痛苦
的地方"。他用一种麻醉剂（鸦片酊）治疗这种疾病，这与最近阿片类
药物和LDN治疗RLS有关。1945年，Karl-Axel
Ekbom的一篇论文进一步定义了这种综合征。部分原因是由于对这些
人的认可，不宁腿综合征基金会主张将该综合征改名为威利斯-
艾克博姆病。
RLS对生活质量和发病率的影响
对于那些难以开始和维持睡眠的人来说，疲劳是可以预期的。然而，
这只是触及RLS患者的问题的表面。许多患者还有周期性的肢体运动
障碍，他们会不由自主地做出踢腿和抽搐的动作，这可能会把他们从
睡眠中惊醒。此外，这些动作会干扰床伴的睡眠；一个人搬到不同的
睡房是很正常的，这最终可能会影响人际关系。
RLS的发病率与高血压、冠状动脉疾病和中风的高发率有关。3这是
否是由于睡眠周期中缺氧引起的炎症或外周神经反馈增加和交感神经
张力增加所致，尚不清楚。4
当前RLS的病理生理学
RLS的确切病因和病理生理学尚不清楚。目前的证据是围绕着多巴胺
能功能障碍和中枢神经系统铁耗竭对铁平衡的控制发生了改变。5与R
LS有关的、允许铁缺乏和其他病理生理变化的遗传联系的数据也正在
出现。6一些风险多态性（BTBD-9[含BTB（POZ）结构域9]，MEIS-
1[Meis homeobox
1]，蛋白酪氨酸磷酸酶，受体类型，D和其他）似乎发挥了重要作用
，并可能相互影响或干扰多巴胺能和铁的相互作用。7
长期以来，有或无临床症状的周围神经病变被认为是一些疾病中R
LS的次要原因。8
最近，人们怀疑内源性鸦片系统在铁剥夺的条件下通过稳定多巴胺
能黑质退化而发挥作用。内啡肽和铁在多巴胺细胞上的相互作用似乎
对多巴胺的充分运作至关重要。在Sun及其同事的一项研究中，应用
内啡肽可显著保护小鼠的黑质细胞免受缺铁的损害。9这个小鼠模型的
意义在于，在缺铁的RLS患者中，可能会导致多巴胺能系统功能障碍
，而完整的内源性阿片系统或阿片类药物治疗可能会改善多巴胺功能
障碍。这项理论得到了一项研究的支持，该研究对RLS大脑的尸检组
织与对照组进行了比较。在这项研究中，丘脑中的β-内啡肽和met enkephelin细胞减少了37.5%。10作为这项研究的一个功能推论，一项P
ET扫描研究发现，在大脑的各个部分，内啡肽的结合和RLS的严重程
度之间存在着区域性的负相关，因此内啡肽的结合程度越低，RLS症
状的严重程度越高。11这就产生了一种理论，即RLS中可能存在着相
对的内啡肽缺乏。
RLS的病理生理学的替代理论
最近的一项对照研究表明，SIBO、12
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和系统性红斑狼疮以及RLS相关病例
与急性丙型肝炎、链球菌感染、支原体感染和鲍雷氏菌感染的发病率
增加，这表明炎症和/或免疫紊乱的潜在作用。支持通过体液或细胞免
疫机制直接攻击中枢神经系统和周围神经系统（PNS）的数据在Matsu
o的一项研究中报告，在链球菌和支原体感染的RLS患者中发现了针对
人类尾状体和莆田体的抗体。13
除了SIBO外，最近还有三种胃肠道疾病与RLS有关：肝病、克罗恩
病和乳糜泻。14这三种疾病都可能与系统性炎症、免疫功能紊乱和SIB
O有关，并可能在RLS中发挥更普遍的作用。
炎症和免疫力的改变可能有助于RLS的原因和/或加重的手段包括
三个主要理论：（1）炎症通过改变导致中枢神经系统的铁缺失
在血色素；（2）体液或细胞免疫机制导致对中枢神经系统或PNS的直
接攻击；或（3）RLS基因变体与炎症性疾病、免疫改变和/或慢性感
染（如SIBO）相互作用，使其增强。
肠道粘膜经常暴露在抗原、细菌和化学品中，但对吸收的东西是有
选择性的。一个完整的肠道屏障是一个复杂的系统，取决于解剖学上
的紧密连接、免疫功能和抗菌化学品。细菌过度生长和肠道感染是对
肠道的两种主要侮辱，通过对粘膜细胞紧密连接的损害导致渗透性增
加和肠道病变。当肠道受损时，全身性的炎症也随之增加。
在对与RLS有关的四十七种疾病的审查中，发现其中四十二种（89
%）与炎症和/或免疫变化有关。15这些病症的一般划分可以归纳为神
经系统（17种）、胃肠道（5种）、风湿病（7种）、代谢（6种）、
肺部（5种）和其他不同病症（7种）。在有对照组的三十八种病症中
，表明该病症与RLS高度相关，其中三十六种（95%）与炎症和/或免
疫变化有关。炎症最常见的是与TNF-
α水平和白细胞介素的升高有关，主要是白细胞介素-
6，但也包括白细胞介素1、2、4、12、17和18。白细胞介素-
17具有独特的作用，已被发现在神经系统的炎症和自身免疫性疾病以
及包括类风湿性关节炎在内的系统性疾病中协调炎症反应。此外，21
种（49%）疾病与缺铁有关，18种（42%）与周围神经病变有关，15
种（35%）与SIBO有关。
在原发性和家族性RLS中，脑脊液、磁共振成像和尸检研究都充分
证明了中枢缺铁。16炎症可导致全身性铁缺乏，因此，炎症可引发中
枢神经系统铁缺乏和随后的RLS症状似乎是合理的。Hepcidin可能是
解释这一现象的主要环节。这种肽是参与调节铁水平的主要激素，并
已被证明由人类的肝脏和动物模型的大脑产生。17众所周知，增加
血色素水平的提高可导致血清铁水平的降低，也许还可降低大脑对铁
的利用率。血色素水平的增加可能发生在炎症的情况下，因为众所周
知，炎症可导致IL-6的产生，而IL-6可刺激血色素的产生。
此外，在感染的情况下，脂多糖（LPSs）作为细菌的分解产物形成，
它也被认为可以刺激血色素的产生。
在小鼠模型中看到的全身性炎症和LPS对脉络丛中的血色素生成的
直接上调也可以解释中枢神经系统的铁缺乏。在人类中，对原血色素
（hepcidin的前体）的研究表明，在早期发病的RLS患者的脑组织中，
包括神经黑质细胞、黑质和莆田市，血色素水平增加，而在CSF中的
水平下降。这表明血色素在原发性RLS患者中的潜在作用。铁蛋白已
被证实存在于脑室内衬的脉络丛的上皮细胞中。
当hepcidin与脉络丛相关的ferroportin结合时，这可能会减少中枢神经
系统的铁供应。
SIBO
在大多数与SIBO相关的小肠疾病中（即小肠假性梗阻、空肠憩室），
由于十二指肠对铁的吸收不良导致的全身性缺铁性贫血一般不会出现
问题；因此，简单的吸收不良并不能很好地解释SIBO如何导致中枢神
经系统缺铁。更有可能的解释是，在SIBO情况下释放的细胞因子或循
环脂多糖可以诱导血色素的释放，随后如上所述减少铁在脉络丛和脑
组织中的运输。循环中的细胞因子如TNF-
α和促炎性白细胞介素的水平在SIBO和IBS中是升高的。最近的证据
表明，低级别的SIBO可能几乎没有胃肠道症状，但由于全身炎症和肠
道通透性增加，可能对身体产生深远的影响。这是一个关键的概念，
可能将肠道中的菌群失调与无法解释的综合症和疾病联系在一起。
在最近的一项研究中，乳糖呼吸试验被用来诊断原发性RLS患者的S
IBO。18据报道，IBS和SIBO与RLS高度相关。28%的RLS受试者被诊
断为IBS，相比之下
与4%的对照组相比（p>0.0317）。69%的RLS受试者被诊断为SIBO，
而未被选中的胃肠道症状的对照者为28%（P>0.0033），与完全无症
状的对照者相比，SIBO的诊断率为10%。
目前对RLS的医学治疗
一般来说，药物治疗应限于那些症状损害病人的生活质量、日间功能
、社会功能或睡眠的病人。19间歇性的 "按需
"治疗适用于一些RLS病人，包括卡比多巴/左旋多巴、普拉克索、罗
匹尼罗、羟考酮、美沙酮、可待因和曲马多。患有慢性RLS的病人应
该用多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体来治疗。α-2-
δ配体包括加巴喷丁、加巴喷丁enacarbil和普雷加巴林。在抑郁症和肥
胖症的情况下，首选多巴胺激动剂。由于α-2-
δ配体可以减轻慢性疼痛，并可能有助于治疗焦虑和失眠，这些合并症
的存在可能有利于其使用。对于白天和晚上都存在的RLS，应考虑使
用长效药物，如罗替戈汀贴片或恩卡比加巴喷丁。对于难治性RLS，
推荐使用口服长效羟考酮-纳洛酮。
霍尼亚克（Hornyak）及其同事对治疗方法的回顾表明，几乎所有
的治疗方法在降低RLS的严重程度得分方面都具有可比性。20最常见
的严重程度测量方法是国际不宁腿综合征（IRLS）评分：IRLS评分为
0-
40分，基于对10个问题的4分回答。在Hornyak及其同事的回顾中，多
巴胺受体激动剂的改善（症状减轻）为-
5.47分，抗惊厥剂（α₂δ配体和左乙拉西坦）为-
5.12分，而铁剂治疗为-
4.59分。尽管中枢性缺铁在RLS的发病机制和严重程度上明显起着作
用，但简单地输液或单独口服铁剂作为一种治疗方法通常是不够的。2
1在这次对五项研究的回顾中，唯一的例外是患有RLS的透析患者。另
一方面，铁缺乏应引发积极的工作，以确定病因，这可能包括胃肠道
失血或吸收不良。22
与下文对LDN的讨论有关，欧洲调查人员研究了长释羟考酮-
纳洛酮的使用。
用于治疗其他疗法失败后的严重RLS。23研究药物为羟考酮5.0毫克，
纳洛酮2.5毫克，每天两次，根据研究者的意见，将其升至最大羟考
酮40毫克，纳洛酮20毫克，每天两次；在研究的扩展部分，所有病人
开始服用羟考酮5.0毫克，纳洛酮2.5毫克，每天两次，将其升至最大
羟考酮40毫克，纳洛酮20毫克，每天两次。在这项随机研究中，132
名患者服用长效释放的羟考酮-
纳洛酮，而144名患者服用安慰剂。随机化时的平均IRLS评分为31.6
（标准差[SD]4.5）；12周后，长释羟考酮-纳洛酮组的平均变化为-
16.5（SD 11.3），安慰剂组为-9.4（SD 10.9）（P
<0.0001）。在延长阶段后，平均总分是9.7（SD
7.8）。可能是由于纳洛酮与麻醉剂的高剂量比，经常出现与治疗有
关的不良事件。在双盲阶段，长效释放羟考酮-
纳洛酮组有73%的病人，而安慰剂组有43%。
感染后综合症的讨论
由于美国每年大约有七千六百万起食物中毒事件，肠道后感染引起的
系统性疾病和综合症的重要性是最重要的。24美国疾病控制和预防中
心（CDC）的数据显示，食源性疾病每年造成325,000人住院和5,000
人死亡。这些感染后的慢性疾病包括溶血性尿毒症综合症、慢性肾脏
病、糖尿病、反应性关节炎、Reiter综合症和感染后IBS，细菌感染后
的比例从7%到34%。25
免疫学机制侧重于体液免疫或细胞免疫，包括对抗体、细胞免疫紊
乱、巨噬细胞、自然杀伤细胞、一氧化氮和补体的研究。分子模仿是
解释细菌或病毒如何引发自身免疫性疾病的最广泛信念，这在各种疾
病中都有作用。
神经系统疾病中最好的例子，也是最严重的肠炎后并发症之一，是吉
兰巴雷综合征，它可以在弯曲杆菌肠炎后发生，特别是在具有特定基
因型的个体中。26
关于RLS的一个理论是胃肠道细菌或抗原的刺激可能导致CNS、脊
髓或PNS的自身免疫性神经损伤，从而导致RLS。与RLS相关的几种
疾病和综合征突出了这种可能的假说。
患有RLS的感染后综合症的案例研究
下面的病例史说明了食源性疾病的后果，以及胃肠功能紊乱如何解释
看似无关的特发性综合征。
患者是一位55岁的高加索妇女，在她因特发性综合症而致残之前是
一名重症监护室的护士。她曾看过12位医生和替代医疗护理人员来诊
断和治疗她的病症，这些病症是在20年前在一家餐馆获得的自限性急
性非血性腹泻疾病后发展起来的。感染后不久，她出现了IBS，伴有
腹痛、腹胀和排便改变。一年后，她患上了纤维肌痛，伴有慢性疲劳
，最终肌痛严重到无法触碰她的腿。她成了残疾人，不得不辞去工作
。八年后，当她注意到RLS的特征性症状（夜间与腿部不适相关的强
制性移动腿部的冲动）时，她的疲劳状况更加恶化。她的睡眠受到了
极大的影响，疲劳感也随之加重。她在开车时睡着了，并发生了一场
机动车事故。三年后，她出现了尿频和尿急的症状，盆腔疼痛，性交
时疼痛。
患者最终通过乳糖呼吸试验检测出SIBO。她注意到，在使用利福
昔明（一种不可吸收的广谱抗生素）两周后，她的所有症状都得到了
快速和持续的临床改善，随后每天服用4.5毫克纳曲酮，已达六年之久
。
使用SIBO和LDN治疗的不宁腿综合症的额外案例
一位69岁的白人女性因抱怨腿部不适和不安而就诊。她报告说，当她
躺下的时候会有疼痛的感觉，当她移动和伸展双腿的时候会好转。其
他医疗投诉包括便秘、腹胀、胀气、口臭和疲劳。她接受了一个为期
两周的
通过乳糖呼吸试验确定为细菌过度生长的利福昔明。在第一个疗程的
两周后，她睡了两个晚上没有RLS，这是多年来第一次。进行了第二
个疗程的抗生素治疗，之后又进行了LDN。每天早上使用2.5毫克的纳
曲酮，使RLS在过去的七年里完全不受影响。她的便秘仍然是一个问
题。
一位63岁的白人女性抱怨说，在过去的三年里，每当她躺在床上时
，她的腿就会疼痛（表现为肌肉酸痛），这打断了她的睡眠。走路时
从未出现过这种疼痛。当她在飞机上静坐时也有类似的疼痛。触摸或
按摩她的腿会使她感到不适。
其他症状包括便秘和口臭。进行了乳糖呼吸试验，结果显示甲烷排泄
过多。给予利福昔明一个疗程的治疗。她注意到腿部症状迅速得到缓
解。当时她正在服用治疗高胆固醇的他汀类药物，所以开了2.5毫克的
LDN，睡前服用，最初的想法是这可能会增加她的胃肠道蠕动，减少
SIBO的复发。在随后的几年里，她有两次RLS症状的复发。重复服用
利福昔明一个疗程后，症状迅速缓解，并继续服用LDN以减少复发的
可能性。
下面总结了其他RLS病例中使用LDN作为方案的一部分。
开放标签多模式治疗伴有SIBO的RLS
第一个抗生素用于RLS的临床试验是在2008年。在这项研究中，13名
患有SIBO和RLS的IBS患者表明，77%的患者（13人中的10人）在使
用利福昔明1,200毫克/天的开放标签治疗10天后，RLS症状有≥80%的
持久改善。这种治疗之后，又进行了运动疗法和益生菌疗法。27本研
究中使用的运动疗法包括低剂量的红霉素，它可以模拟胃肠道激素mo
tilin，旨在减少SIBO的复发。使用的益生菌是一种双歧杆菌，它可以
减少胃肠道粘膜上的炎症和免疫功能紊乱。
利福昔明单一疗法的研究结果
下一项研究包括原发性RLS患者，其SIBO的乳糖呼吸试验呈阳性。28
平均基线IRLS评分为23.1分；RLS症状的评分是基于十个问题，每个
问题的评分为0-
4分。使用利福昔明1,200毫克/天，为期10天，然后使用400毫克/隔天
，为期20天的开放式标签治疗，结果14名患者中有9人的IRLS评分下
降了10.7分。五名RLS无反应者中有两人在使用利福昔明与甲硝唑联
合治疗的第二个疗程后有所改善，第三名患者在后来被诊断为乳糜泻
并接受无麸质饮食和铁质补充后有所改善。
接下来的单药研究是一项双盲研究。29使用乳糖呼吸试验对患者进
行SIBO筛查。乳糖呼吸试验异常的患者接受利福昔明550毫克，每天
三次（n = 20）或安慰剂（n =
10），为期10天。在25天内对IRLS、整体RLS症状和胃肠道症状进行
评估。在IRLS反应者（即IRLS评分有积极变化的患者）中，与安慰剂
（1.7±5.1；P=0.017）相比，利福昔明在第11天对IRLS评分的平均改
善幅度明显较大（-
6.0±5.0）。第十八天的类似分析结果表明，组间差异具有统计学意义
（-7.8 ± 5.1 vs. -0.33 ± 10；p =
0.058）。与安慰剂相比，利福昔明改善了所有20名患者从基线到第11
天（p = 0.037）和第18天（p = 0.006）的IRLS评分。
与安慰剂组相比，所有利福昔明患者的最大IRLS改善呈现出数字上的
积极趋势（-4.5 ± 6.6 vs. -0.6 ± 8.0；P =
0.130）。在利福昔明组和安慰剂组中，分别有40%和22%的患者RLS
症状有明显和中度的全面改善。利福昔明对胃肠道症状的改善程度高
于安慰剂。
这两项单一疗法的研究与作者在一般实践中看到的情况形成鲜明对
比，即在抗生素治疗后采用其他方式来减少炎症和改善胃肠道运动能
力。鉴于对炎症是导致中枢神经系统RLS的一个因素的关注，研究者
开始向他们的病人提供LDN。这一治疗努力的结果似乎是好的，下面
将讨论。
在SIBO阳性和SIBO阴性患者中进行的LDN回顾性研究的结果
SIBO阴性的患者
对2006年至2014年因RLS而开具LDN的患者的病历进行了审查。总共
有52名患者的病历被审查。由于以下原因，10名患者被排除在进一步
分析之外。他们没有填写他们的处方，他们没有复诊预约，失去了复
诊机会，或者他们不符合RLS的所有标准。在剩下的42名患者中，23
人接受了2.5毫克，每天一次，10人接受了2.5毫克，每天两次，9人接
受了4.5毫克，每天。
被随访的42名患者的临床特征包括：平均年龄五十八岁，比例为38:
4，平均身体质量指数为27.1公斤/平方毫米（kg/mm2）。使用LDN的
时间平均为76.5周（范围1-
348）。除3名患者外，所有患者都进行了乳糖呼吸试验；在39名进行
试验的患者中，30名（77%）的SIBO试验呈阳性。42名患者中共有35
名（83%）在服用LDN前接受了抗生素治疗。结果是通过查看病历确
定的，或者在不确定时，与病人联系。
评估结果大致确定了他们的RLS症状是明显好转、中度好转、稍微好
转、没有变化，还是恶化了。还询问他们是否有副作用，以及这些副
作用是否导致停止用药。
这项回顾性研究的结果是，LDN加上或不加上抗生素治疗导致的R
LS状态有21人明显好转，5人中度好转，2人稍好，13人没有变化。比
较低剂量和高剂量的LDN，似乎每天服用2.5毫克比高剂量的效果更好
。2.5毫克剂量组有15人明显好转，3人中度好转，0人略好，5人无变
化，而高剂量组则有6人明显好转，2人中度好转，3人略好，8人无变
化。对7名接受LDN而不接受抗生素治疗的病人进行检查，发现以下
情况。1例RLS明显好转，2例中度好转，1例稍好，3例无变化。最后
，22名有明显至中度反应的病人在维持阶段得到帮助，平均107周（
范围4-348周，SD118）。结果数据见表6.1。
42名患者中的6名（14%）发生不良事件，导致停止使用LDN。
这6人中，接受较低剂量（2.5毫克）和较高剂量（4.5-
5毫克）的人各占一半。在这6名患者中，有5人获得了临床益处，但还
是不得不停止。
表6.1.使用和不使用抗生素治疗RLS的患者的结果
摘要
在我们向RLS患者推荐LDN之前，还有更多的工作要做。各种问题都
需要解决。关于在治疗中的作用，LDN是用于维持SIBO治疗的最佳药
物还是可以用于初级治疗？对病理生理学的关注是通过以下问题来解
决的。它是否通过运动改善SIBO而发挥效果，它是否通过toll like受体改变中枢或外周神经疼痛并减少神经炎症，它是否在缺铁的
情况下改善内啡肽活性从而改善多巴胺神经功能？
必须进行一项双盲、安慰剂对照的研究。虽然这最好包括先用抗生
素治疗的SIBO患者，但很难确定LDN的影响，因为许多患者似乎只
用抗生素治疗就能立即改善。似乎不太可能暗示抗生素治疗单独有很
长的作用。另外，如果不先治疗诱发因素，单独使用LDN的双盲研究
可能会显示出钝化的结果。尽管如此，个人似乎对长期预防很少自发
缓解的疾病，对LDN有显著的反应。
- 七 -
抑郁症
马克-舒赫曼，医学博士和丽贝卡-舒赫曼
任何可以增加体内内啡肽数量的物质都可以在精神病学中找到应用。
然而，绝大多数的低剂量纳曲酮（LDN）文献都是关于治疗躯体疾病
的好处。也许这是因为病人和医生都陷入了对 "大病
"的关注，对检测结果和核磁共振扫描的监测，而忘记了生活质量始于
人们的感觉和思考，以及他们如何适应疾病引起的生活变化。
经验表明，虽然精神科医生更有可能正确标注合并精神疾病的症状
，但大多数初级保健医生，尤其是专科医生，倾向于将情绪痛苦视为
"在这种情况下是合适的"。用精神动力学精神病学的语言来说，这些
医生没有接受过训练，不能经常意识到他们的反移情。这只是意味着
，医生经常通过想象自己处于病人的位置，并假设病人有和他们一样
的感受，如果他们最终得了同样的疾病和情况，就会做出假设（例如
关于病人的情绪状态）。
普通人群和慢性病患者中的抑郁症
抑郁症是一种常见的疾病，即使在普通人群中也是如此，女性受影响
的频率大约是男性的两倍。在美国，至少有12%的女性和8%的男性在
其一生中受到抑郁症的影响。在一些国家，报告的比率甚至更高。在
患有严重疾病的病人中，抑郁症的发病率要高得多，至少接近三分之
一。抑郁症经常与慢性病同时出现，实际上可以被认为是最常见的疾
病之一。
慢性疾病的并发症。然而，它并不经常被认识到，更不经常被病人或
他们的医生作为一个独立的条件来处理。这可能部分是因为许多抑郁
症的症状，如疲劳、失眠和食欲不佳，也可能代表了慢性病的症状，
部分原因是医生不适应识别精神疾病。有些医生可能觉得病人不会认
真对待他们，或者病人会觉得如果他们谈论情绪、焦虑、感觉和行为
，而不是谈论测试结果和核磁共振照片，医生就会把他们的
"真正症状
"降到最低。诸如强烈的悲伤、对以前愉快的活动失去兴趣、对生活变
化的反刍、对未来潜力的丧失和悲观等症状，更有可能被治疗疾病的
医生视为
"患严重疾病的正常反应"，而不是提示开始评估可能的相关抑郁症。
在治疗慢性病患者的医生中，"任何人在这种情况下都会有同样的感觉
"的态度很普遍。
另一种方法是认识到医学疾病和抑郁症的结合是一种
"双重负担"。研究表明，患有慢性病并伴有抑郁症的人，不仅生活质
量恶化，在疾病过程中出现更多的并发症，而且结果也更差。这是不
幸的，因为这种双重负担中的至少一种情况--抑郁症--
往往是可以治疗的。治疗抑郁症是获得最佳结果的关键。它可以帮助
病人更好地应对一般的医学疾病，寻求治疗并忍受治疗，不因挫折而
气馁，并适应高质量的生活，尽管有疾病带来的限制。
现代精神病学并没有提供可靠的抑郁症
"测试"。如果病人有最新的《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-
5）中提供的清单中的一定数量的症状，就被确定为患有重度抑郁症
。一方面，根据某种精心描述的标准来标记病情，有助于，例如，指
导研究中对病人的选择。如果一种药物被证明是有效的，例如对
"重度抑郁症"，它告诉临床医生，具有该标准中所列症状群的患者
主要抑郁症的症状1
至少两个星期。
• 情绪低落和/或缺乏兴趣或快乐
加上以下至少四项。
• 体重明显下降或增加
• 睡得太多或太少
• 思维或行动迟缓，并为他人所察觉
• 几乎每天都感到疲劳或精力不足
• 感到无价值或不适当的内疚感
• 丧失注意力或优柔寡断
• 反复出现死亡或自杀的想法
在这种情况下，如果把这些症状归纳为一个特定的名称--
"重度抑郁症"，就有可能在药物治疗上得到改善。另一方面，根据症
状的组合来确定诊断的方法很可能导致将多种不同的疾病聚集在一起
，这些疾病的机制甚至表现形式、病程、预后和治疗方案都是不一样
的。
抑郁症还是慢性病？
在某人正努力适应失去健康，因而需要对未来计划进行调整的情况下
，认识到情绪障碍的存在往往是一项困难的任务。
对这样的病人来说，有一波又一波的悲伤和空虚、失落的感觉是很
自然的，尤其是在想到或想起这种损失之后。然而，在患有抑郁症的
情况下，悲伤变得持续不断，无法预见幸福或快乐；它不与具体的想
法或预想联系在一起。这个人一直处于不快乐和痛苦的状态。在
"对疾病的正常反应
"中，痛苦和悲伤可能伴随着积极的情绪和幽默感；自尊心得到保留
，消极的自我认知与所认为的与解决问题有关的失败有关。在抑郁症
中，病人不断悲观，并有自我批评的反思，有无价值感和自我厌恶感
。对疾病的正常反应不伴有
自杀意念，与无价值感和不值得活下去或无法应对抑郁症的痛苦有关
（表7.1）。
表7.1.区分重度抑郁症和对疾病的正常反应
LDN作为一种精神病药物
LDN的一些精神方面的益处，如疲劳和精神运动的改善，通常被提到
作为治疗其他躯体疾病的目标症状，特别是症状重叠的疾病，如纤维
肌痛、多发性硬化症和狼疮等。在治疗自闭症谱系障碍、创伤后应激
障碍（PTSD）和人格障碍，特别是解离性障碍（如PTSD中的去人格
化/现实化；解离性遗忘；以及解离性身份识别障碍，即众所周知的
多重人格障碍）等精神疾病方面，已经看到了巨大的成果。
然而，也有实践经验和研究考察了LDN在抑郁症、焦虑症、强迫症
、精神病，甚至在改变性欲方面的应用。其他一些报道的用途包括管
理失眠症、嗜睡症、不宁腿等。
综合症、痴呆症、精神分裂症、自伤行为、冲动控制行为和贪食症。
LDN可用于成瘾的目的是熄灭不需要的行为。虽然纳曲酮被FDA批准
用于治疗酒精和阿片类药物依赖的传统剂量，但在我们的实践中，我
们能够将官方推荐的策略修改为小剂量的纳曲酮用于酒精中毒、兴奋
剂成瘾、食物成瘾，以及治疗所谓的
"过程成瘾"，例如上网、赌博、性和食物。在我们的实践中，我们还
创造了一种治疗酒精成瘾的方法，将经过充分验证的辛克莱方法中的
战略性定时标准剂量的纳曲酮修改为使用LDN。
是什么使LDN成为精神病药物？
LDN增加了阿片肽的释放，阿片肽是内啡肽、脑啡肽、代诺啡和其他
精神活性物质的总称，由我们的身体产生。这显然使它与精神病学有
关。LDN可以帮助减少疲劳和其他躯体症状。通常仅这一点就可以帮
助病人感觉好些，也许可以减少抑郁症。据报道，LDN经常会引起生
动的梦境，这意味着它可以改变睡眠结构。改变睡眠结构本身就可以
改变许多精神疾病。2例如，剥夺快速眼动睡眠是治疗重度抑郁症的一
个众所周知的策略。尽管正在进行研究和实际证据，但抑郁症也与各
种免疫状况有关，这一点尚未成为共识。3LDN的抗炎特性可以帮助抑
郁症的恢复。在我们的实践中，LDN也被用于药物强化的心理治疗。
它有助于熄灭不需要的感觉、想法和行为，而我们作为医生则专注于
那些我们想要加强的感觉、想法和行为。
LDN和阿片类受体
大多数时候，当LDN文献讨论LDN在增加内啡肽方面的作用时，会继
续谈论内啡肽在自身免疫性疾病、炎症、组织修复等方面的作用，而
回避内啡肽的作用，因为内啡肽首先是一种精神活性物质。我们自然
产生内啡肽以应对
运动、高潮、疼痛、食物（如巧克力、香料、酒精）、恐惧（这就是
为什么孩子们喜欢恐怖电影）、强迫性行为、触摸、嗅觉、阳光和其
他愉悦活动。内啡肽这个词本身就是内源性和吗啡的组合，这是因为
它是在我们体内产生的，并作为一种鸦片制剂。大多数对LDN的应用
都集中在它对免疫系统的影响上，而忘记了内啡肽也使我们在恋爱时
感到模糊和温暖；在身体和情绪紧张时帮助我们；并给我们带来快乐
、满足和一般的幸福感。
虽然没有可靠的方法来测量我们体内的内啡肽水平，也没有
"内啡肽缺乏症
"的官方定义，但我们可以比较从美沙酮中戒断的人（这是一个外部给
予的阿片类药物被移除的例子）或那些说他们第一次接触阿片类药物
时 "突然明白什么是正常感觉
"的人的经历，来描述这种感觉。除了明显的戒断症状外，脱离美沙酮
的人还会描述抑郁、失眠、身体酸痛加剧、失去幽默感和快乐感。在
戒断结束后很久，他们对以前愉快的活动没有兴趣。由于缺乏明确的
定义和对这一问题的明确研究，人们可以找到关于内啡肽缺乏症的多
种意见。内啡肽缺乏症患者被描述为因周围环境的轻微干扰--
声音、光线、温度或触摸的变化而感到不舒服（所谓的
"感觉防御"）。内啡肽缺乏症往往伴随着免疫学问题，如经常感冒、
过敏和自身免疫性疾病。内啡肽缺乏症患者可能没有所谓的
"跑步高潮
"的体验，他们可能容易哭泣或对情绪或身体疼痛极其敏感，而且他们
可能普遍避免处理痛苦的生活问题。他们渴望快乐、安慰、奖励、巧
克力、酒、大麻和烟草。4通过提供额外的内啡肽或增加受体对内啡肽
的敏感性，LDN可以有效地缓解这些内啡肽缺乏的症状。
阿片类受体在精神症状表现中的作用
使用LDN会导致内源性阿片类物质水平的提高：内啡肽、脑啡肽和德
尔啡肽。这些反过来又会激活体内三种主要的阿片受体，即mu、kappa
和delta，每种受体在精神病学中都有独特的意义。
由β-
内啡肽和脑啡肽激活的μ受体不仅与疼痛调节有关，还与阿片类药物
使用者所经历的欣快感和镇静有关。这些受体的激活也会导致GABA
的增加，这是服用安定、Xanax或酒精的人所追求的效果。
卡帕受体对称为 "达诺芬
"的内源性阿片类药物子集特别敏感。这些受体的作用与压力相关的
抑郁症和焦虑症有牵连。这些受体在成瘾中也起着重要作用。卡帕受
体的过度激活，例如在阿片类药物的戒断中，会导致幻觉、身体疼痛
、焦虑和抑郁。Kappa受体可以用沙文诺林A、伊博根、氯胺酮和戊
唑醇激活。在我们的实践中，我们已经使用这些物质来缓解阿片类药
物的戒断，因为它们在成瘾控制机制中发挥着作用。纳曲酮是FDA批
准的阿片类药物依赖的治疗方法。因为它是一种阿片类（mu和kappa
）受体阻断剂，所以只有在病人体内没有阿片类药物后才能使用，这
意味着他们必须经历阿片类药物戒断。等到可以开始使用纳曲酮时，
对阿片类药物的渴望变得非常强烈。这也许是大多数病人拒绝纳曲酮
（ReVia, Vivitrol）治疗的原因。
他们认为，通过服用阿片类药物阻断剂，他们将不再能够复发，即使
渴望变得难以忍受。他们的想法有一部分是对的。纳曲酮能阻断μ受
体，阻止海洛因等阿片类药物
"发挥作用"。然而，他们没有意识到，通过同时阻断卡帕受体，使用
纳曲酮，渴求可望明显减弱或消失。
阻断卡帕受体可能对治疗抑郁症有益。没有任何药物可以在不激活μ
受体的情况下做到这一点，而μ受体与麻醉品的所有负面特性有关。"
兴奋"、容忍、依赖和成瘾。解决方案再次来自纳曲酮。丁丙诺啡（存
在于Bunavail、Buprenex、Suboxone、Subutex和Zubsolv中）是一种非
常有效的卡帕拮抗剂和部分μ受体激动剂，它与纳曲酮结合使用，可以
阻断μ受体。
目前正在研究丁丙诺啡对μ受体的不受欢迎的影响，作为一种新的抗
抑郁剂组合疗法。
德尔塔受体由脑啡肽和德尔托啡肽激活。
激活这些受体可以减少抑郁症的症状。一种正在开发中的新药，5
，目前仍没有名称，被称为RB-
101，抑制分解，从而增加脑啡肽的可用量，不仅提供镇痛，而且还
提供抗焦虑和抗抑郁的效果。6激活delta受体还可以增加脑源性神经
营养因子（BDNF）的产生，7
，这已成为最近精神病学研究最频繁的目标之一。8与BDNF减少有关
的疾病包括抑郁症、双相情感障碍、强迫症、精神分裂症、神经性厌
食症和贪食症，以及自闭症谱系障碍和痴呆症，包括阿尔茨海默氏病
。BDNF和成瘾之间也有联系。
用LDN修改BDNF水平可能会降低成瘾的风险。在过去几年中，多项
研究显示，抑郁症会导致大脑（特别是海马体）萎缩。9BDNF被命名
为对这种萎缩有保护作用的因素之一。这一事实基本上提供了证据，
表明抑郁症可以改变大脑的功能和大脑的结构。它告诉我们，不仅是
许多LDN使用者所患的一些自身免疫或神经系统疾病，而且长期的抑
郁症也会导致与脑细胞丧失有关的结构变化。这一发现进一步强调了
认识抑郁症的必要性，并将其作为一个独立于 "主要疾病
"的问题来对待。如果解决抑郁症可以减少脑萎缩，那么就有理由认
真对待它，并积极治疗它。
与情感经历有关的大脑变化的另一个例子可以在研究中找到，BDN
F的水平下降与童年的虐待、创伤和其他不良的心理早期生活经历有
关。10众所周知，儿童时期的创伤会导致日后的精神问题。在这项研
究进行之前，创伤和后来的精神问题之间的联系被归结为情绪失调和
各种无效的学习策略，这些策略尽管被证明是不适应的，但仍然是僵
化的。这项研究本质上改变了我们的观点，指出早期不良的、创伤性
的情绪体验
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生活不仅导致情绪和行为紊乱，而且还导致大脑的结构变化，这些变
化可能会持续到人的余生。BDNF不仅可以减少大脑萎缩的数量，而
且还可能修复大脑中的一些结构变化。
除了LDN，谷氨酰胺、姜黄素、运动、大麻二酚（一种基于大麻二
酚的孤儿药Epidiolex被FDA批准用于治疗一种罕见的儿童癫痫）和四
氢大麻酚（THC Marinol，基于THC，是FDA批准的治疗艾滋病相关厌食症的药物）也
可以提高BDNF。间歇性禁食和卡路里限制--
与延长寿命和减少痴呆症可能性的策略相同--
也可以增加BDNF。另一方面，压力可以降低BDNF的数量（以及损
害我们的大脑和缩短我们的生命）。
LDN的抗炎作用
除了对阿片类受体的影响外，纳曲酮还被证明与非阿片类受体，如tol
l样受体4（TLR4）相互作用。
这些受体存在于巨噬细胞上，如小胶质细胞，是中枢神经系统的免疫
细胞。11在本书的其他章节中，你会发现LDN的抗炎作用对躯体疾病
和大部分自身免疫性疾病的各种影响。除了免疫调节，这些受体还促
进了一组被统称为 "病态行为
"的精神症状。这些症状不仅包括躯体影响，如疼痛敏感、疲劳和一
般的不适，还包括认知障碍、睡眠障碍和情绪障碍。12通过拮抗TLR4
受体，LDN可以改变这些心身现象。LDN已成为一类相对较新的治疗
药物的主要例子，称为胶质细胞调节剂。13
LDN在治疗抑郁症中的作用
因为 "传统剂量
"的纳曲酮会阻断阿片受体，所以包装内页中提到了多种精神症状作
为副作用。
在讨论LDN对治疗抑郁症有用的证据之前，我们要考虑低剂量的纳曲
酮是否会引起抑郁症。
LDN会导致抑郁症吗？
从理论和实践的角度来看，它不应该。阿片类受体接触LCN的时间非
常短，不足以让被阻断的内啡肽受体的作用导致抑郁。此外，阿片受
体阻断的时间很短，随后内啡肽就会增加，这有望改善情绪和总体健
康状况。正如我们稍后所显示的，抗免疫和抗炎症的特性也更有可能
缓解抑郁症，而不是引起抑郁症。总之，从理论上讲，预计LDN不会
引起抑郁症。
在实践中也没有看到抑郁症的增加。大多数研究，即使是观察传
统的 "高
"剂量纳曲酮用于治疗阿片类药物或酒精成瘾、精神分裂症、自闭症
谱系障碍和其他疾病，也没有显示抑郁症发病率的增加。14这些研究
的结论大多与2006年发表的一项研究相似。"研究结果表明，不必将
抑郁症视为纳曲酮治疗的常见不良反应或治疗禁忌症，参与或坚持纳
曲酮治疗可能与较少的抑郁症状有关"。15
是什么使LDN在治疗抑郁症中发挥作用？没有单一的理论来解释
抑郁症的机制。很有可能是各种机制产生的症状被归纳为抑郁症的综
合症。同样重要的是要记住，符合抑郁症标准的病人可能有非常不同
的临床表现和不同的症状组合。一个病人报告说感觉他的思维过程变
慢了，抱怨睡得太多，吃得太多，因为不想见任何人而呆在家里，并
且感觉他的
"思想是空的"，这样的病人符合重大抑郁症的诊断标准。一个表现非
常不同的病人，报告说他有很多
"紧张的能量"，不断地担心，无法入睡，而且比预期的时间更早醒来
，食欲和体重都在下降，而且因为脑子里有很多事情在想而无法集中
注意力，他的疾病机制可能不同，但也符合目前的主要抑郁症标准。
抑郁症。16LDN至少可以改变导致抑郁症的几个机制：神经递质、阿片
受体和炎症。
LDN的抗抑郁作用与阿片受体活性有关
根据我们对内啡肽的了解，似乎可以合乎逻辑地假设它们在缓解抑郁
症方面发挥了作用。研究支持这一直观的假设。在20世纪80年代和90
年代，有一些研究显示，当抑郁症患者接受内啡肽注射时，抑郁症得
到了明显的改善，在某些情况下，甚至诱发了暂时的躁狂。17有一种
有趣的研究理论指出，阿片系统在三环类抗抑郁药（通常与血清素能
活动有关的药物）的作用机制中非常重要。该理论是基于这样的观察
：纳曲酮（一种阿片类阻断剂）可以逆转老式三环类抗抑郁药丙咪嗪
的抗抑郁作用。18尽管传统上三环类抗抑郁药的疗效与它们的血清素
能活性有关，但伊米帕明被阿片受体拮抗剂纳曲酮阻断的事实意味着
这些药物的作用机制中涉及阿片类活性。
为了研究抑郁症，研究人员使用了一些标准的动物模型，认为它们
与人类的抑郁症相对应。例如，如果一种药物导致笼子里的动物开始
沿着笼子的周边踱步，并避开中间的空地，这种行为的变化被认为与
人类的焦虑增加相对应。另一个模型将动物的 "习得性无助
"与人类的抑郁症进行比较。为了量化抑郁症，研究人员使用了
"强迫游泳测试"。在这个测试中，老鼠被强迫游泳直到它
"放弃"。该假设指出，老鼠的抑郁程度越低，它就会游得越久。多项
研究表明，经过抗抑郁药预处理的大鼠不会像未经处理的大鼠那样容
易放弃。用纳曲酮阻断这些大鼠的阿片受体会否定抗抑郁药所带来的
游泳时间的改善，这一观察支持了抑郁症的阿片理论。
其他研究表明，内啡肽的静态或甚至增加的水平与抑郁症的发病机
制有关，而不是减少的水平。然而，当我们认识到这一联系时，这一
看似矛盾的问题就可以得到解决。
抑郁症与受体的数量，或者--甚至更好--
受体的敏感性之间，而不仅仅是体内循环的内啡肽的水平。关于血清
素能受体，类似的理论已经被接受，而血清素能受体是调节血清素的
抗抑郁药的目标。抗抑郁药物几乎可以立即增加血清素水平，而缓解
抑郁症状需要时间。
当代理论对此的解释是，将抑郁症的减少与5-
羟色胺水平本身无关，而是与暴露于5-
羟色胺水平升高的受体的结果变化有关，或者可能与导致暴露于5-
羟色胺水平改变的受体的下调的相同遗传过程有关。
不管理论上怎么说，我的服用LDN的病人喜欢谈论
"将受体重置到以前的健康功能"。
增强内啡肽可以协助治疗抑郁症。按摩、针灸、性生活、运动和其
他活动可以暂时增加内啡肽。为了达到更持久的增加，可以使用LDN
，以及维生素、补充剂和饮食的改变。饮食改变包括高蛋白饮食，最
好不加糖、面粉和咖啡（"外激素"）。此外，可以使用维生素B、维
生素C、欧米茄-3与维生素D、维生素E、锌、辣椒素和D-
苯丙氨酸（高达2000毫克，一天三次）。建议还包括尽量减少压力和
慢性疼痛，避免久坐的生活方式。
LDN抗抑郁作用的抗炎途径
抑郁症和炎症之间的联系已经被研究人员和药物公司关注了一段时间
。多年前，研究神经梅毒的医生注意到，这种感染性疾病的后期后果
往往与精神症状有关，他们怀疑免疫系统可能参与了抑郁症的病理生
理学。
支持炎症参与抑郁症的其他证据源于这样的观察：免疫治疗，如干扰
素治疗肝炎，与情感和行为变化密切相关，如疲劳、嗜睡、精神运动
迟缓、注意力不集中、梳洗减少、食欲不振和口渴、对性的兴趣下降
、情绪低落、无望、失语、社会孤立。
和自杀意念。19也有人认为，疾病行为可能是由细菌内毒素诱发的。在
一项研究中，20
，表明在注射伤寒后三小时内就会产生抑郁症状。在20世纪60年代，
有人观察到患病动物的血液可以诱发其他动物的疾病行为，与细菌毒
素无关。21在20世纪80年代，人们发现这种现象是由细胞因子决定的，
细胞因子是活化的白细胞的产物，这些炎症物质诱发的抑郁症与特发
性重度抑郁症没有区别。22此外，有研究表明，抑制细胞因子及其信号
通路与改善情绪和提高对常规抗抑郁药物的反应性有关。23
为了进一步指出这种抑郁症不是生病后的心理反应，我们需要提到
，生病的行为不是人类独有的。生病的动物有非常相似的疾病表现，
宠物主人可以看到他们的宠物何时生病。他们注意到探索（多巴胺决
定的行为）的减少，社会互动（5-
羟色胺决定的行为）的不同，以及对食物奖励的操作行为的不同，这
只是几个例子。这些行为在本质上可能是适应性的。限制运动可以解
释为需要保存能量以提高温度，厌食可能会减少滋养肠道细菌的营养
，较低的疼痛阈值限制了对发炎组织的压力，减少梳理可以减少水分
流失，因为舔毛需要大量的水，等等。
许多抗抑郁药物本身具有抗炎特性，不仅在外围，而且在中枢，在
小胶质细胞--
与LDN起作用的地方。24这意味着，LDN与抗抑郁药物的作用是协同
的。许多药物（SSRIs、SNRIs等）的剂量有可能在治疗方案中加入L
DN而减少。25由于这个原因，我不仅经常向患有红斑狼疮、克罗恩病
和溃疡性结肠炎等炎症的抑郁症患者推荐LDN，而且还向没有炎症的
患者推荐。
LDN作为多巴胺增强剂在抑郁症中的作用
到目前为止，我们一直在关注LDN对阿片类受体和非阿片类受体（如
小胶质细胞中的TLR4）直接作用的后果。LDN作为多巴胺增强剂的
作用是由LDN对阿片受体的直接作用所引发的进一步连锁反应的结果
。产生于大脑弓状核的β-
内啡肽直接刺激阿肯色核的多巴胺释放，也通过抑制腹侧被盖区的G
ABA产生而间接刺激多巴胺释放。众所周知，阿片类药物或内源性阿
片类药物，如内啡肽，与愉悦的感觉有关。这是通过多巴胺释放和G
ABA抑制实现的。在一些人中，这种机制变得
"训练有素"。例如，有研究表明，相对于健康对照组，酒精依赖患者
的β-内啡肽和多巴胺的释放量更大。26
众所周知，多巴胺的释放会产生愉悦的感觉--
这就是可卡因等刺激物的作用。但是，多巴胺在缓解抑郁症方面是否
起作用？长期以来，制药业专注于抑郁症的血清素能理论：血清素，
而不是多巴胺，是干预的目标。由于这一理论，我们有了诸如氟西汀
（百忧解）、舍曲林（左洛复）、西酞普兰/西酞普兰（Celexa/Lexapr
o）、氟伏沙明（Luvox）、帕罗西汀（Paxil）以及最近增加的维拉唑
酮（Viibryd）和伏地西汀（Brintellix）这样成功的抗抑郁药。然而，
血清素能理论只是众多理论中的一个，而且不是第一个被提出的。最
初，研究的重点是儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺）。
儿茶酚胺是唤醒你的东西，使你的大脑集中，并为你的一天增添色彩
。如果没有足够的儿茶酚胺，生活就会变得灰暗、乏味和无序。当血
清素能药物的局限性变得很明显时，该行业回过头来开发了一些药物
，如文拉法辛（Effexor）、度洛西汀（Cymbalta）、德维那法辛（Pri
stiq），以及最新的左旋肉碱（Fetzima），它们不仅针对血清素，还
针对去甲肾上腺素。
精神病学中的多巴胺大多是在与精神病有关的方面进行研究。然而
，这种神经递质在抑郁症中也发挥着重要作用。大多数与多巴胺缺乏
有关的疾病也与抑郁症有关。帕金森病可能是最著名的例子。瑞斯宾
（Reserpine）是一种曾经用于治疗帕金森病的古老药物。
治疗高血压和精神病，是一个典型的有效药物的例子，但由于其显著
的一般和精神方面的副作用而被遗忘。利血平的降压效果是通过迅速
消耗儿茶酚胺而实现的。不幸的是，同样的儿茶酚胺消耗会导致抑郁
症。精神分裂症患者是一种与多巴胺有关的疾病，他们经常表现出所
谓的
"消极症状"，这与抑郁症有很多共同之处。一些研究表明，中枢神经
系统的多巴胺代谢物水平与精神运动活动之间存在关联。27我们不仅
在帕金森病或阿尔茨海默病中看到精神和身体的迟钝，而且在抑郁症
中也看到，这很可能与多巴胺的低水平有关。28
另一方面，增加儿茶酚胺，可以帮助缓解抑郁症。一种非常强的儿
茶酚胺释放药物，可卡因，可以改善情绪，尽管只是在最初，而且只
是在短时间内。一段时间后，这种效果会变成它的反面，即
"崩溃"（来自儿茶酚胺的耗竭），并导致更深的抑郁症。人们一直在
努力创造一种不会产生 "崩溃
"的长效刺激物。像右旋苯丙胺、哌醋甲酯等精神刺激剂会释放儿茶酚
胺，已知可改善抑郁症，在某些情况下可单独使用，或在加入抗抑郁
药物时最为有效。促进觉醒剂
"莫达非尼（或其最新的修饰物阿莫达非尼）在刺激强度方面与可卡因
甚至兴奋剂相差甚远，但同时，也不会引起戒断。与兴奋剂不同的是
，兴奋剂的作用是为细胞和细胞内空间之间的离子交换
"打开闸门"，而这种药物
"保持闸门半开"，从而促进持续作用，防止神经递质迅速耗尽。29
一种较新的、不太可能被滥用的兴奋剂--
利血平（Vyvanse），已经接近获得美国食品和药物管理局的正式批
准，用于治疗服用两种或更多抗抑郁药后未能改善的病人。
儿茶酚胺也可以通过另一类不常使用的旧式抗抑郁药--
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）来增加。如果联合使用兴奋剂和MAOI
，甚至可以实现儿茶酚胺的更大增长。30不幸的是，开具这些
组合的结果往往是药房打来的多个惊慌失措的电话，因为这个组合会
触发他们电脑上的 "重大禁忌
"警告。我并不向没有经验的处方者提倡这种组合，但我确实相信这
是最好的抗抑郁药组合之一，因为它能有力地增加儿茶酚胺的释放而
有效。最后，直接的多巴胺能药物，如左旋多巴和其他用于帕金森病
的药物，对治疗抑郁症有积极作用。然而，它们并不常规用于治疗抑
郁症，因为有多种副作用，其中可能包括性欲亢进和问题性赌博。
许多常用的抗抑郁药可以增加多巴胺。威灵仙代表了一组称为去甲
肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）的药物。同组的另一种药物
诺米芬辛，品牌名称为Merital和Alival，听起来很欢快，曾在短时间内
作为一种非常有效的抗抑郁药。31许多通常与多巴胺能活性无关的常
见抗抑郁药，如奈法唑酮、米氮平、多塞平、文拉法辛、度洛西汀，
甚至是剂量较大的左洛复，也会增加多巴胺。
在抑郁症治疗方案中加入LDN
综上所述，LDN通过阿片类和非阿片类受体，并通过直接和间接作用
，调节炎症反应和内源性阿片类和多巴胺的水平。虽然这可能只是冰
山一角，但即使是这几个机制也能给我们提供指导，让我们了解LDN
在精神病学中的潜在用途。用LDN治疗抑郁症会产生很好的效果，而
且治疗的效果显示与抑郁症经常伴随的一般医疗条件的改善无关。虽
然在某些情况下，抑郁症可以单独用LDN治疗，但我们在办公室看到
的大多数病例按照该领域的标准已经被认为是
"抗治疗"，因此，在最初出现时，病人已经在服用多种药物。停止他
们的药物治疗并单独引入LDN是不谨慎的，在某些情况下甚至可能是
危险的。因此，我们大部分的经验是把LDN作为一种附加治疗。
哪些人适合接受LDN增强治疗或单药治疗？
研究并没有为我们提供关于 "将药物与一个人匹配 "的指导。
正确的病人
"或关于一种药物与另一种药物的选择。官方指南的重点是避免药物的
潜在具体副作用，而不是针对具体症状。尽管本章对炎症以及与阿片
类和多巴胺有关的抑郁症给予了很大的关注，但必须认识到，即使抑
郁症似乎与
"血清素有关"，LDN仍然可以有效。一种解释是，用血清素预处理的
受体对多巴胺更敏感。32我们有成功的案例，以前对SSRI（一类被认为
是纯血清素能的药物）没有反应的抑郁症，只需加入LDN就能得到改
善。
如前所述，没有明确的准则来确定抑郁症是与5-
羟色胺减少还是与多巴胺减少有关。最重要的是神经递质的不平衡，
而不是其中一种递质的缺乏。同样重要的是要记住，大多数抑郁症是
多因素造成的，而神经递质的不平衡只是机制的一部分。尽管如此，
在选择适当的目标时，我们有意识地或下意识地试图猜测哪个系统出
现了缺陷。
多巴胺缺失性抑郁症
多巴胺参与快乐和奖励；参与记忆和运动控制；参与激活、唤醒和认
知；以及参与奖励激励行为。多巴胺有利于依恋和爱以及利他主义；
它还有助于整合思想和感情。因此，多巴胺水平低的抑郁症患者会抱
怨失去满足感；长期无聊；冷漠；没有依恋和爱；没有悔恨；以及难
以集中精力、专注、记忆和抽象思维。
他们睡过头了，没有动力，有拖延症，并报告说快乐感觉迟钝，性欲
下降。他们可能会在电视前呆着，对社会关系不感兴趣，眼神接触减
少；他们注重细节，不看全局；他们可能变得急躁，甚至残忍。他们
避免锻炼，但往往渴望咖啡因、糖、酒精和饱和脂肪--
不幸的是，这些食物也会进一步降低他们的多巴胺水平。多巴胺缺乏
症患者更有可能出现不宁腿综合症，在严重的情况下，甚至可能看起
来像 "帕金森病"，即身体和精神上都很迟钝，有
面部表情减少，声音单调。对于以多巴胺耗竭为主的抑郁症患者，我
们在使用LDN的同时，还使用可能增加多巴胺水平的药物。这些药物
包括金刚烷胺、精神刺激剂、布洛芬、大剂量米氮平和MAOIs。同时
，多巴胺对受体的过度淹没可能导致其下调。
导致多巴胺能D2受体的数量减少或只是它们的敏感性减少，不太
可能导致精神病，类似于在精神分裂症中看到的情况，但可以使人，
例如，不太能够批判或过滤传入信息的重要性。结果可能包括从创造
力增加到多疑。
阿立哌唑（Abilify）是另一种药物，对于多巴胺水平下降的病人来
说，作为LDN和抗抑郁药的辅助治疗非常有效。虽然这种药物被正式
归类为抗精神病药物，是一类阻断多巴胺受体的药物，但它并没有完
全阻断它们。相反，阿立哌唑将受体的激活保持在一定的稳定水平。
对于多巴胺水平升高的病人，它导致相对减少，但对于多巴胺水平低
的病人，它导致由此产生的活动相对增加。在某些情况下，这种药物
与LDN有协同作用的奇效；在其他情况下，可能由于多巴胺水平的相
对增加，病人只能耐受非常小剂量的纳曲酮。实践表明，阿立哌唑最
好与抗抑郁药联合使用，而不是单独使用。最新的药物之一Rexulti（b
rexpiprazole）也是一种多巴胺能受体的部分激活剂和部分阻断剂。与
Abilify（阿立哌唑）不同，它更像是一种阻断剂而不是激活剂。只有
时间能证明它与LDN的结合是否比单独使用Abilify或Rexulti更有效。
喹硫平（Seroquel）是另一个有趣的例子，它是一种相对安全的抗精
神病药物，可以改善5-
羟色胺缺乏型和多巴胺缺乏型的抑郁症。同样，与其他抗精神病药物
不同，它并不完全阻断多巴胺受体。根据一种假设，它与受体结合并
迅速与之解离（所谓的 "亲吻和逃跑
"理论），不提供阻断，而只是调节其活性。33
为多巴胺提供构件，并努力保护多巴胺不被耗尽，是增强LDN的另
一个重要策略。这可以通过推荐某些食物来部分实现--如生的食物。
杏仁、黑巧克力、香蕉、苹果和草莓；维生素B6、C、E和抗氧化剂苯
丙氨酸和酪氨酸（严重的抑郁症患者每天短时间内可达到5000毫克）
；以及红景天、人参和灰黄芪等采纳剂。减少压力和减轻体重也有助
于保持多巴胺的构建块的供应。
羟色胺缺乏型抑郁症
多巴胺相对缺乏的病人渴望刺激性食物，如咖啡因或巧克力，而5-
羟色胺水平主要下降的病人则倾向于渴望乳制品、香蕉和碳水化合物
含量高的食物。这种抑郁症往往伴随着大量的担心和强迫症，以及睡
眠困难。当报告有自杀念头的多巴胺耗尽的病人经常描述他们感到
"没有什么好活的"，相反，血清素耗尽的抑郁症病人则报告有自杀倾
向，因为
"生活充满了痛苦和折磨"。使血清素水平正常化可以帮助消除这些感
觉，但不一定会使病人感到快乐。这就是为什么具有多巴胺作用的L
DN对他们来说，与主要作用于5-
羟色胺的抗抑郁药物一起服用很重要。另一方面，单独使用多巴胺能
药物来缓解抑郁症的尝试并不那么引人注目。
即使在使用LDN的同时不使用血清素能药物，我们也常规地建议添
加色氨酸或5-羟色胺，最好是添加少量的碳水化合物和维生素B3或B-
复合体。镁、锌、SAMe（S-
腺苷蛋氨酸）、圣约翰草和红景天也可以增加血清素的水平。
与炎症有关的抑郁症
由炎症过程引发的抑郁症也可能对LDN有反应。大多数人都有某种炎
症，而运动或压力会增加炎症。压力荷尔蒙皮质醇会增加炎症，也会
导致身体脂肪在腰部周围堆积。有时仅凭这一点，或者，例如，发现
病人认为不需要给精神病医生看的一个小的银屑病斑块，就给我们一
个提示，病人的治疗性抑郁症对LDN的反应可能比对抗抑郁药更好。
为了加强LDN的抗炎作用
我们的病人使用圣约翰草（它也是一种COX-
1抑制剂，其效果可能比阿司匹林更大）、柳树皮或山金车。我们还
开出欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其药物形式，如Lovaza和Animi-
3。有一种有趣的产品叫Vayarol，它是一种由磷虾油和植物甾醇结合
而成的医疗食品。除了减少炎症之外，Vayarol还能降低甘油三酯，而
不会使血浆中的低密度脂蛋白水平升高。34另一个可以与LDN一起使
用以减少炎症的医疗食品的例子是L-
甲基叶酸（例如，每天15毫克或更多的Deplin35
）。这对身体质量指数增加的病人效果特别好。最后，一些已知能减
少炎症的食物的例子包括姜、姜黄、石榴、绿茶和菠萝。饮食方面的
一些改变，如避免加工食品（包括精制碳水化合物、糖、油炸食品和
加工肉类）；吃蔬菜、水果和鱼；坚持改良的地中海饮食，也有助于
减少炎症。
关于LDN用于抑郁症的最新研究
没有良好的双盲安慰剂对照研究，所有的理论推理仍然是猜测，所有
的实践经验都被称为传闻。最新的研究之一，"低剂量纳曲酮治疗抑郁
症复发"，36 ，由马萨诸塞州综合医院的David
Mischoulon博士主持，于2015年6月完成，但在本章写作时，尚未公布
研究结果。这项试点研究的目的是确定在服用抗抑郁药物的同时，服
用低剂量的纳曲酮（1毫克，每天两次）是否有助于治疗重度抑郁症患
者的复发或复发。研究人员假设，与服用安慰剂的患者相比，服用含
有多巴胺类药物的抗抑郁药方案的突破性抑郁症患者，将表现出更高
的反应率。
在我看来，研究人员设计了一个非常诚实的研究。在研究中，给有
抑郁症病史的患者服用LDN，这些患者过去已经从多巴胺能（与LDN
的作用相同）抗抑郁药中受益，但在研究前的四周内又复发了抑郁症
。为了证明LDN是独立有效的，超越其
刺激剂、Abilify或大剂量Zoloft或Cymbalta（虽然Cymbalta不是多巴胺
能药物，但据信它会影响前额叶皮质的多巴胺能转运体）等多巴胺能
药物。此外，只有对安慰剂没有反应的患者才被允许进入治疗的维持
阶段。我们预计这项研究将很快发表，并将提供LDN对抑郁症有效的
客观证据，证实我们的实践经验。
- 八 -
自闭症谱系障碍
Brian D. Udell, MD FAAP
在21世纪，我们正在目睹自闭症谱系障碍（ASD）的流行，据CDC报
告，现在每68名儿童中就有一名自闭症患者，而且令人震惊的是，每
42名男孩中就有一名自闭症患者。1美国精神病学协会的第五版《精
神疾病诊断与统计手册》（DSM-
5）将ASD定义为一种在儿童早期表现出来并干扰正常发育的疾病，
受影响的人在社交方面表现出持续的缺陷和异常的重复兴趣或行为。
2
患者表现出的最具挑战性的迹象是极富攻击性的行为和言语失调。
常规治疗涉及各种疗法，如应用行为分析（ABA）3
或语言治疗（S&L）4
，以解决特定的困难。5事实上，最近的一项研究显示，在常规治疗下
，七个在七至十五个月之间表现出红旗的高危儿童中有六个在三十六
个月时恢复了正常发育。6
然而，传统的医疗干预涉及药物制剂，包括强效抗精神病药7
和兴奋剂，8
，以抑制发脾气和攻击性。这些药物的长期价值值得怀疑，而且有各
种严重的副作用。9此外，在《医生案头参考》中，没有列出经批准的
药物制剂，其中包含 "言语失调
"的字样。这种情况因ASD患者可能遭受的其他中枢神经系统问题而变
得更加复杂，而现代医学对这些问题的病因或治疗几乎一无所知，包
括。
•雾：孩子在自己的世界中存在的表象，这正是 "自闭症
"一词的本质。
•感觉处理问题：视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉的功能过度或
不足，产生各种不舒服、不正常和破坏性的症状。
•认知：表达性语言远远落后于接受性语言，这导致了不寻常的、
不可预测的或不存在的反应，并让人觉得缺乏智力功能。
无数的体征和症状，加上传统治疗方法的匮乏、缺乏安全性和不可
靠，导致家庭为他们的非典型发育儿童寻找额外的治疗方案。
本章的目的是了解ASD的谱系，到目前为止纳曲酮在治疗中发挥的
作用，以及小剂量纳曲酮（LDN）是如何帮助呈现在现代儿科特需临
床实践中的各种谜一样的情况。
关于ASD的背景
在20世纪60年代之前，自闭症被认为是父母教育不当的结果。Leo
Kanner博士是坚定的弗洛伊德主义者，他在1943年首次将自闭症描述
为一种儿童精神障碍疾病。10布鲁诺-贝特尔海姆（Bruno
Bettelheim）博士是二十世纪中期的媒体宠儿，他将自闭症归结为早期
的 "冰箱妈妈
"理论，声称自闭症是由缺乏母性温暖造成的，从而扩大了这种误解。
然而，即使在这样的错误信息充斥着大众和科学思想的时候，伯纳
德-林兰德（Bernard
Rimland）博士将这种状况确立为一种医学而非精神病学的障碍。11在
他发表的许多关于ASD的作品中，有一项是将脆性X综合征12
作为病因，将维生素B6作为治疗方法，13 ，寻找生物标志物14
，以确定该病症，以及在整个ASD人群中不寻常的救世主发生率。15
到20世纪70年代，著名的神经学家和《自闭症综合症》的作者玛
丽-科尔曼博士在一系列78名自闭症患者中记录了
"父母在孕前时期对化学品的不寻常接触"。20个孩子来自有化学品暴
露的家庭；4个孩子来自父母都有这种暴露的家庭：这些父母中的8个
有7个是化学家。161981年出现了一份类似的报告，暗示外部因素对
易感人群的影响。"在已知的37名自闭症儿童的父母中，有8人曾在工
作中接触过化学品。
在受孕前接触过化学品；五人是化学家，三人在相关领域工作。接
触化学品的父母占自闭症群体的21%。相比之下，弱智对照组中有2
.7%，正常对照组中有10%"。17
到21世纪初，关于ASD的两种有点不同的理论开始形成。许多资
源被分配用于理解遗传数据，而由玛莎-
赫伯特博士领导的一些研究人员，18
，提供了一种更全面的方法，提出ASD是
"一种影响大脑的全身性疾病"，而不是相反。
目前看来，环境毒物增加对易感个体的作用，最好是通过生物医学
方法来了解医学合并症，结合ABA、S&L、职业疗法和物理疗法等传
统疗法19 。
ASD对生活质量和发病率的影响
ASD的诊断意味着持续的残疾和需要早期和持续的专业服务。干预的
目标是减轻终生的问题。挑战在儿童早期就很明显，即缺乏正常的语
言，导致挫折和行为异常。这往往包括对自己或他人的攻击，缺乏社
会化，以及对专门支持的要求。在整个学校时代，需要额外的援助，
要求对医疗和精神症状和体征进行治疗。对资源和时间的实际需求以
及财务限制可能成为巨大的负担。家长们最关心的是他们的孩子是否
会快乐和有所作为。最后，出现的问题是如何处理那些在成人生活中
仍有问题的病人，因为在那里适当的生活设施很少，或者超出了普通
人的能力范围。
1987年，I. Lovaas博士报告说。
一个强化的长期实验治疗组（n=19）的后续数据显示，47%的人
达到了正常的智力和教育功能，智商分数在正常范围内，在公立
学校的一年级成绩很好。另有40%的人有轻微的
只有10%的儿童是极度弱智，并被分配到自闭症/弱智班。相比
之下，只有2%的对照组儿童（n=40）达到了正常的教育和智力
功能；45%的儿童是轻度弱智，被安排在语言迟缓班，53%的儿
童是重度弱智，被安排在自闭症/弱智班。20
2010年，格兰佩舍博士，"完成了一项研究21
，发现在14名获得CARD治疗的严重自闭症儿童中，有6名已经完全康
复"。那是43%。
父母发现他们的孩子表现出发育迟缓，会对家庭动态产生破坏性的
影响。额外的资源必须分配给受影响的后代，通过服务和治疗的时间
以及分配给学校教育和专业援助的特殊财政压力。2014年，《美国医
学会杂志》发表了一项来自美国和英国的研究，其中记录了如果没有
智力障碍，ASD在一生中的成本为140万美元。这意味着每个孩子每年
要多花1.7万美元，相当于美国中等收入的一半。如果精神问题持续存
在（在一项研究中占46%），再增加100万美元。22
更令人震惊的是，对于正在出现的老年ASD人群，我们缺乏经验。
关于生活设施的规划和存在的文献很少，所以能否避免最衰弱的症状
和体征将对未来产生重大影响。23
目前ASD的病理生理学
在符合ASD标准的儿童中，代表多种病症的多种原因被认为是产生常
见的症状和体征。2729主要的24 和次要的25 遗传改变、传染病原体26
和毒剂、非典型的胎儿发育28 和分娩、线粒体和代谢异常、30
和营养变化31 ，都与此有关。大脑32 和肠道33
中的炎症一直是一个一致的发现。牵涉最多的大脑区域包括下丘脑、3
4 交感-副交感作用的改变、35 和神经递质的差异。36
在这样一组不同的可能性中，一个共同点是存在炎症和氧化应激
，这导致能量产生减少。自本世纪初以来，吉尔-
詹姆斯博士一直在报告甲基化受损的存在。她写道："相对于对照组
儿童，自闭症儿童的蛋氨酸、SAM、同型半胱氨酸、半胱氨酸、半
胱氨酸和总谷胱甘肽的基线浓度明显较低，SAH、腺苷和氧化谷胱甘
肽的浓度明显较高。这种代谢情况与自闭症儿童的甲基化能力受损（
SAM与SAH的比率明显降低）和氧化应激增加（还原型谷胱甘肽与
氧化型谷胱甘肽的氧化比率明显降低）相一致。干预试验能有效地使
自闭症儿童的代谢失衡正常化"。37
目前对ASD的医学治疗
药物干预通常是针对最明显的迹象和症状，如攻击性、焦虑、重复行
为、"刺激"（也被称为 "刺激
"或自我刺激活动，被认为是非语言交流的表现）、多动和/或缺乏注
意力，包括容易分心。在每个症状类别中，对于患有ASD的儿童来说
，几乎没有安全、有效、可预测或在标签上的选择，这导致大量的精
神药物的标签外使用，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），38
，这些药物只在成人群体中研究过。
对ASD的生物医学干预包括彻底的身体检查、系统审查和实验室测
试，以评估免疫能力、炎症、感染性生物、维生素和矿物质缺乏、胃
肠道健康、线粒体功能和能量效率。成功的治疗遵循一些方案，用适
当的补充剂解决具体问题，如益生菌促进胃肠道健康，39 食物避免，40
半胱氨酸治疗氧化压力，41 肉碱，42
和甲基B12注射。43通常，父母报告说，顺势疗法和自然疗法的补充剂4
4
，对特定的抱怨有帮助，这可以解释为它们对炎症、能量生产和毒性
的作用。
ASD和纳曲酮
尽管纳曲酮最初被认为是一种阿片类药物阻断剂，但早在1988年就有
研究报告称，四名自闭症患者的自伤行为（SIBs）因剂量而减少。45随
之而来的一篇论文测量了40名SIBs患者的β-
内啡肽水平，并显示与异常行为有正相关关系。46
第二年，在10名受严重影响的ASD儿童中证明了对该药物的耐受性
。47在服用常规剂量的纳曲酮半小时后，就注意到行为上的改善，从
口头表达到减少刺激都有改善。这导致了一项对18名3至8岁儿童的双
盲、安慰剂对照研究，其结果好坏参半。481991年的一份摘要得出结
论："积极的行为变化似乎因社会支持而得到加强"。49一项安全和短
期疗效研究评估了41名儿童（3至8岁），再次显示了混合的结果。50
与其他论文一样，剂量高达每公斤2.0毫克（mg/kg）时，副作用是轻
微和短暂的。
几年后，在一项对13名儿童（3至8岁）的精心设计的研究中，8名
受试者在两个或更多的评分标准上有所改善。51另一篇论文虽然只显
示了
"适度的临床益处"，但报告说，改善的程度似乎与血浆的化学成分有
关，所有儿童的β-
内啡肽都明显升高。52这表明具有特殊化学成分的亚组，"特别是那些
与促肾上腺皮质素系统有关的成分"，将显示出最佳的反应。然而，
另一篇关于二十三名自闭症儿童的文章再次显示了混合的结果。53在
对十二名年龄较大的自闭症儿童（七至十五岁）的研究中，七名儿童
的情况有所改善。54
"行为的改善伴随着主要
淋巴细胞亚群分布的改变，T-helper-inducers（CD4+CD8-
）显著增加，T-cytotoxic-suppressor（CD4-
CD8+）显著减少，导致CD4/CD8比率正常化。..... 自然的变化
杀手细胞和活动与血浆β-
内啡肽水平成反比"。第二年的一项重复研究报告说，"24名儿童中有11
名儿童的行为有适度改善，但学习没有改善"。55
"没有发现纳曲酮（给
予2个月的时间）之间的差异。
在1999年的一项评估中，"在任何衡量儿童或父母沟通的标准中，都
有一个星期）和安慰剂的条件。56本世纪初的后续研究只是重申和综
合了以前的那些研究。当时的研究中最常见的主题似乎表明，一些病
人对纳曲酮的反应有各种不可预测的改善，从语言、多动和注意力，
到减少烦躁不安。然而，很少有报告说社会化行为得到了改善。
ASD和LDN
2006年，Jaquelyn
McCandless博士报告了她对15名自闭症患者进行的为期8周的非正式L
DN研究，其中。
• 有八个孩子有积极的反应。
• 这8人中有5人有显著改善。
•主要的积极反应涉及情绪调节、认知、语言和社会化。
• 两个小孩子在改成1.5毫克的剂量后反应更好。
•没有发现过敏反应，主要的负面效应是失眠和提前醒来，通常
是相当短暂的。
麦坎德勒斯博士指出："当在晚上9点至午夜之间给予LDN时，脑垂
体会被唤醒，身体会试图用内啡肽的提升来克服阿片类药物的阻滞，
在接下来的18个小时内保持提升。"由于纳曲酮的苦味，它是在孩子睡
觉时作为药膏使用的。此外，她指出："尽管纳曲酮无毒，而且几乎没
有副作用，但在使用的头一两个星期，偶尔会引起睡眠问题或多动症
。如果睡眠问题持续存在，将成人的剂量从4.5毫克减少到3毫克，或将
儿童的剂量从3毫克减少到1.5-2毫克，往往是有帮助的。"
57
需要进一步的研究来最好地确定那些最有可能通过增加语言和交
流、减少攻击性行为和显示社会发展进步的个体，以及反映临床改善
的标志物（如β-
内啡肽水平），以便更好地调整正确的剂量，并监测副作用或毒性。
在小儿特需诊所的经验
本世纪以来，没有双盲交叉、安慰剂对照的前瞻性研究记录LDN治疗
ASD的疗效或病人选择。由于与以前精心设计的研究相比，剂量明显
减少，所以安全性是可以推定的。下表是一家专门从事发育和特殊需
要儿科医学的邻里诊所的图表回顾。2014年，五十三名患有ASD的儿
童（四十六名男孩和七名女孩，年龄为三至十三岁）接受了评估，用
适当的补充剂和必要的药物进行治疗，并开出每0.5立方厘米（cc）3
毫克浓度的LDN霜。提高浓度（与麦坎德利斯博士的方案相比）已成
为可取的做法，因为药膏需要时间来擦入皮肤。这五十三名患者共接
受了393次诊疗（表8.1）。
表8.1.ASD患者对LDN治疗的反应
患者被选为可能的 "应答者
"是基于一些因素，包括影响发育进展的反复感染史，攻击性或对抗性
行为，以及父母希望避免刺激性或抗焦虑药物。一位患者继续接受LD
N治疗，因为他们的父母指出："孩子不再总是生病了"。明显的改善
是由父母观察到沟通技巧的改善和/或攻击性的明显减少而确定的。满
意的结果表明，行为的改善足以使药物的使用得到重新安排和利用，
行为似乎得到了缓解。大多数不满意的结果是因为父母没有看到任何
变化，只有少数家庭对攻击性的增加感到担忧，这种情况是短暂的，
只持续几天。
这个方案导致了45%的高危婴儿和儿童寻求替代治疗的选定人群的
改善，因为孩子对常规治疗没有反应。这代表了许多表现出免疫系统
困难（反复感染、不明原因的发烧、高或低的白细胞计数和超出范围
的免疫球蛋白水平）或消极行为的儿童得到了显著改善。
一个选定的病人的经验
雅各布是一个三岁的男孩，他的父母在被神经科医生告知他们的孩子
患有ASD，而且症状和体征在不断增加之后被带了过来。
他过去的病史始于头几个月，有明显的睡眠障碍和不间断的尖叫，
被诊断为胃食管反流，需要使用质子泵抑制剂药物。他继续有极端的
呕吐发作，每天多达三次。到18个月时，雅各布已经不能忍受固体食
物了。这位母亲还担心孩子在这些可怕的发作中的呼吸能力。
雅各布在两岁时被诊断为语言发育迟缓，当时他还表现出其他持续
的、重复的行为，如发呆、撞头和转圈跑。感官方面的问题，如他妹
妹的哭声或厕所的冲水声，都会使他爆发出拳打脚踢的情绪。他回避
人与人之间的接触，甚至回避他妈妈。
开始进行全面的医疗评估。体格检查显示，他是一个发育良好、营
养充足、警觉、清醒、对抗性强的男性，脸色略显苍白，表现出过敏
性
"发亮"，核心肌肉张力低，交流延迟，有重复性动作，与社会隔离，
这些都符合ASD的诊断。
通过对血液、尿液和粪便进行适当的常规实验室测试，开始制定
初步方案。雅各布开始服用以改善胃肠道健康和提高能量为目标的补
充剂。
父母报告说，最早的改善是在说话和语言能力的提高上。在去除
麸质和酪蛋白（在他的过敏测试中呈阳性）后，成功引入了新的质地
和食物，呕吐也停止了。
然而，孩子的攻击性行为仍在继续，父母不愿意听从专家的建议，
例如使用利他林或百忧解等。他们不情愿地同意在晚间使用麦坎德勒
博士的LDN方案，以药膏形式涂抹。
此后，沟通明显改善，孩子能够展示他对家庭和妈妈的爱和联系。
经过更多的时间和微调，他能够回到一所公立学校的神经典型教室。
事实上，雅各布现在因其新发现的轻松弹奏钢琴的能力而有些出名了
其他病人
其他ASD患者使用LDN方案的经验可能没有那么戏剧性，但也令人印
象深刻。家长们经常说，他们的
孩子醒来时更开心，似乎更专注，注意力更集中，在学校里相处得更
好。明显改善的免疫系统使一些家长感叹："我只给他吃这个，因为
他已经一年没有生病了！"的确，所有的孩子在生病时都会有一些退
步，所以这些脆弱的病人似乎仅仅从这种改善中得到了好处。
摘要
一些医生继续开出传统的ASD治疗方案，这些方案继续显示出病人的
改善，如ABA。一些治疗方案的受欢迎程度有所下降，尽管它们可能
会重新出现，如分泌物的情况。58其他的，如美满霉素，在更多的测
试记录之前一直存在着。59不幸的是，许多药物可能造成伤害，包括
百忧解和左洛复。60少数药物对特定的目的是有用的，因此它们继续
有生物医学方面的关注。LDN治疗属于这最后一类。
正如本书所描述的其他情况，涉及小肠细菌改变的肠道菌群失调是
ASD患者的常见发现。61临床实践反映了支持性研究，即改善胃肠道
健康对改善ASD的许多最令人不安的症状和体征非常重要。62纳曲酮
调节免疫反应的效用可能在有效治疗中发挥重要作用。
此外，中枢神经系统中肥大细胞释放的炎症性化学物质，如IL-
8和TNF，已被认为是自闭症中的一种 "脑过敏 "类型。6364
，发现神经紧张素（一种刺激肥大细胞的神经肽）在ASD患者中升高
，与这些观察结果一致。
近二十年前，意大利研究人员写道："有越来越多的证据表明，免
疫系统和中枢神经系统 ，并相互影响. ，综合来看，这些假设
............阿片类药物系统在认知和情感方面 起着至关重要的作用。
..............................................鸦片肽的免疫功能，在人体中
..............................................存在过量的鸦片肽。
自闭症；然后通过使用阿片类药物治疗来 减少药性。
拮抗剂可能会抵消在自闭症患者中观察到的一些行为和免疫学障碍"
。65通过一个稍有不同的低剂量方案，证明了
"在一个自闭症儿童亚群中，通过长期阻断阿片类受体，用强效的
阿片类药物拮抗剂，支持自闭症中阿片类药物-免疫联系的概念"。
在临床经验中，有一种类型的自闭症明显影响到病人的免疫系统。
在这种情况下，父母抱怨他们的孩子总是生病；在其他情况下，过敏
性疾病，如湿疹或哮喘可能使临床情况复杂化。另外，一些对抗性行
为是由于不适当的应对机制造成的，也许类似于外部化学改变的状态
，似乎可以从这种干预中受益。然而，有几个主要的障碍阻止了LDN
更普遍的使用，包括。
1. 这种情况极其复杂。它受遗传和环境的影响非常复杂，在不同
的年龄段有不同的表现，甚至对男女的影响也不同。父母需要
信息、资源、教育和支持。由于有无数的表现，对各种治疗的
反应也会有所不同。有必要进一步研究如何/为什么/谁会有反应
，以及以何种方式。
2. 自闭症的 "谱系
"需要更好地分类和完善，以考虑到出现类似症状的各种情况，
但也许是不同的疾病。
3. 目前没有生物标志物可以独立评估问题的程度和对各种治
疗方式的反应。
4. 胃肠道健康需要得到评估和适当处理，以便注意到改善。
5. 开始后，治疗需要继续根据病人的反应和家庭情况进行调整
。有些人的资源很少，还有很多其他孩子，因此倾向于依赖传
统的、可用的治疗方法，因为时间和资源都比较宝贵。其他父
母会利用一切可利用的时间来寻找这种神秘病症的答案。尝试
新的或独特的治疗方法是可以做到的，尽管结果是相当不稳定
的。
6. 患者通常不会立即出现改善；可能需要八周的时间。
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7. 在治疗的早期阶段，可能会出现行为明显恶化的情况，这种情
况并不少见。
当然，需要注意的是，许多其他针对ASD的生物医学干预措施也受
到这些同样的限制。
自2006年以来，情况几乎没有变化，当时麦坎德勒斯博士总结说：
"作为一种有效的、无毒的、无瘾的、廉价的行为和免疫调节干预措施
，LDN正在加入我们的生物医学武器库，以帮助越来越多的儿童从自
闭症中恢复过来，同时也帮助任何患有自身免疫疾病和癌症的人"。66
LDN的研究涉及适当的样本量；一致的产品；治疗的持续时间；"
反应者
"的遗传、感染和代谢信息；合并症的影响；以及其他药物干预的影
响，这将为成功治疗这一神秘的新兴儿童疾病增加很大的难度。
- 九 -
癌症
Angus G.
Dalgleish博士，医学博士，FRACP，FRCP，FRCPath，FMed
Sci，与Wai M. Liu博士合作。
截至本书出版时，只有两项关于低剂量纳曲酮（LDN）和治疗癌症的
对照临床试验：一项是关于乳腺癌的试验，因应征人数少而终止；另
一项是关于胶质瘤的试验，已完成但尚未有报告。因此，大多数有关
癌症的临床数据都是传闻或小系列。探索使用LDN治疗众多不同疾病
的先驱者是Bihari博士，据报道，截至2014年3月，他已经治疗了354
名患者。根据LDN网站（http://www.lowdosenaltrexone.org），他声称
客观反应约为20%，约25%的患者病情稳定。如果这些是严格的随机
试验的结果，没有其他的治疗方法，它们将是最令人印象深刻的，即
使以今天较新的、更积极的候选人的标准来看。我有幸去过一次诊所
，也读过许多轶事，但我当时觉得这些数据包括了太多的其他联合治
疗，不能离开关于LDN的说法。然而，在2002年，国家癌症研究所的
一位肿瘤专家和一位助手审查了Bihari医生办公室的30份病历，其中
一半被选为毫无疑问地对LDN有反应，证实了有几个轶事，LDN似乎
是唯一导致临床反应或疾病长期稳定的主要疗法。
难能可贵的是，LDN的疗效并不局限于任何一种肿瘤类型，而是涉
及黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌和淋巴瘤等。1
我个人在LDN治疗方面的经验[AGD]包括有多个肝转移的高危患
者，他们的标准治疗失败了。
化疗，这导致了长期的无病状态和长期的疾病稳定。我还认为，LDN
有助于稳定黑色素瘤以外的其他类型的肿瘤患者的病情，包括晚期卵
巢癌和晚期前列腺癌。此外，有两个病人在接受标准的四期胶质瘤治
疗后病情都有进展，在服用LDN六个月后病情明显稳定，甚至在标准
的放疗和化疗期间也有进展。
然而，一个黑色素瘤患者在开始服用LDN后出现了明显的全身性白
癜风，这引起了另一种作用方式的问题。他在经过近四年的无病期后
，因头颈部黑色素瘤不可切除的复发而接受免疫治疗，并涉及颈部淋
巴结。在肺转移复发后，他开始服用LDN，并在一周内出现了严重的
全身性白癜风，这与激活的细胞毒性T细胞识别酪氨酸酶的特征一致
。这种反应是如此强烈，以至于我觉得LDN一定是通过阿片类药物调
节以外的机制来运作。这促使我们筛选新的受体相互作用，我们在本
章后面描述。
纳曲酮的抗癌特性
主要通过扎贡博士的工作，已经证明低剂量的纳曲酮能够抑制肿瘤的
生长。2明确的作用机制尚未建立，但其效果可能是通过直接拮抗肿瘤
生长或通过改变宿主的免疫系统而实现的。肿瘤的结果是生长和死亡
的平衡，纳曲酮以及其他阿片类和阿片类拮抗剂能够改变这种平衡。
除了普遍接受的镇痛特性外，据报道，阿片类药物还能引起其他一些
细胞反应，导致肿瘤死亡。这些效应的多样性使我们很难确定一个主
要的原因，而且只有助于混淆主要作用机制的识别。事实上，它们包
括那些本质上有利于生存的作用，如诱导增殖和保护细胞死亡，以及
极度相反的作用，包括抑制生长和诱导细胞凋亡。最终的
用纳曲酮治疗的后果是由剂量和时间决定的。尽管如此，仍有一些研
究试图最好地描述阿片类药物及其同源受体的作用，并以此设计新的
治疗策略，以最好地利用这一类迷人的化合物。
在20世纪60年代初，有报道称吗啡具有破坏肿瘤大鼠正常生理机能
的能力。3这项研究主要是为了探索吗啡对患有肿瘤的动物的食欲破坏
性。然而，除了显示吗啡可以降低这些动物的体重外，该研究还显示
，那些服用吗啡的小鼠的肿瘤重量也同时增加。肿瘤大小增加的原因
尚不清楚，但可以感觉到吗啡可能对免疫系统产生二次影响，使宿主
更有利于癌症的生长。事实上，在某些情况下，吗啡已被证明具有免
疫调节作用，因此它可以改变适应性免疫反应的质量。4另外，肿瘤大
小的增加可能只是由于吗啡的直接作用，导致细胞增殖增强或细胞死
亡减少。诱导细胞凋亡是一种生物必需品，构成了胚胎发育和正常平
衡的一部分，因此，中断会导致各种疾病和紊乱。5吗啡已被证明可以
单独阻止小鸡胚胎睫状神经节的正常和期望的细胞死亡，这表明除了
调节神经传递外，吗啡和其他内源性阿片类药物可能会调节神经生理
学。6在这种情况下，吗啡的浓度似乎很重要，因为只有在使用较高的
剂量时才会破坏细胞凋亡；在较低的剂量下没有效果。另一项研究证
实了浓度的重要性，这次的研究对象是大鼠，结果显示，较高浓度的
吗啡（25-
200微摩尔[μM]）能够保护初级大鼠新生星形胶质细胞免受一氧化氮
诱导的凋亡。7在这项研究中，人们还注意到，其机制部分涉及PI3-
激酶（PI3-K）级联的调控。
这为吗啡和其他阿片类药物可能能够影响癌细胞的生长和生存打开
了大门。事实的确如此，一些评论文章总结了吗啡对肿瘤命运的影响
。8不幸的是，这些文献仍然不清楚，在许多情况下是相互矛盾的。报
告同时
研究表明，吗啡能够抑制癌细胞的生长，也能刺激它们在体外的生长
。所研究的癌细胞多种多样，几乎代表了所有的癌症类型，而且所有
的癌细胞都被证明是有反应的。由于其中一些癌细胞系表达的阿片受
体水平相对较低，9
，人们怀疑其效果可能既依赖于这些受体，也独立于这些受体。此外
，由于在动物模型中看到了促癌和抗癌作用，人们推测吗啡对免疫系
统的影响也可能决定肿瘤的命运。10然而，最近一篇综述的结论使人
们更加困惑，说对抗肿瘤免疫的影响的证据并不确定。11吗啡对血管
生成的影响也不能打折扣，12
，这只是加强了一个观点，即除了受体依赖机制外，阿片类药物可能
以其他方式影响细胞命运。
阿片类药物受体
阿片类药物主要通过结合和激活G-
蛋白偶联受体家族来发挥其作用，该家族有许多受体。三种主要的受
体--Mu、Delta和Kappa--
具有紧密的同源性，可以一起存在，形成受体复合物。它们也有自己
特定的分布模式，可以与大量的药物结合，并具有不同的亲和力。13
与这些受体的结合会影响细胞的行动，并且根据配体的不同，可以稳
定受体复合物，改变其他受体的状态的稳定性，并影响细胞的代谢。1
4阿片类受体是横跨细胞膜的蛋白质，与被称为G蛋白的鸟嘌呤核苷酸
结合蛋白的复合物相耦合。激活刺激这些G蛋白的重新排列，最终导
致细胞内GTP酶活性增加，并刺激细胞内的反应。15这种反应主要扰
乱了钙和钾通道的功能，其总体效果是破坏了Ca2+运动和通过cAMP
的信号传递。其他反应包括通过释放的G蛋白的作用刺激PI3-
K超家族的成员，这提供了进入改变细胞命运的中央信号通路的途径
。此外，G蛋白信号传导被一些高度保守的受体激酶所削弱，其中包
括β-
arrestin，它可以使G蛋白偶联受体（GPCRs）磷酸化和内化，作为一
种通过最小化慢性耐受的方式。
刺激。16有趣的是，β-
restins也是信号转导剂，其作用的后果包括激活ERK+17 和JNK，18
，这突出了破坏阿片类受体的正常功能可以激活细胞内信号级联的另
一种方式。这些活动还提示了旨在利用这些观察结果的新治疗组合。
长期服用纳曲酮会增加细胞上mu和delta受体的数量。19然而，这种
情况发生的确切机制尚待确定。有证据表明，这种上调可能是在转录
的下游20
，而与受体分子的重新合成无关。21据推测，配体可与之结合的受体
位点的增加可能是原有受体的重新分布，或来自内化形式的增加的回
收。然而，无论是受体的可用性增加还是敏感性增加，受体数量的增
加都有助于加强阿片类药物和阿片类药物受体之间的相互作用。
通过G蛋白激活PI3-
K和/或细胞外调节激酶途径并不是阿片类受体特有的效应，而很可能
是GPCR激活的一般特征。这种附带效应可能解释了纳曲酮和其他阿
片类药物的抗癌作用是通过这种次要效应显现出来的。人们怀疑这是
一种特定的细胞类型，这只是增加了证据的混乱，这些证据显示阿片
类药物的作用既可以抗癌，也可以支持癌症。此外，每个激动剂减弱
受体的方式是不同的，22
，因此被激活的信号级联也会不同，导致整体反应的差异。
因此，例如，当吗啡与受体结合时，它处于激动性构象。这就引起了
细胞内的反应，主要是通过改变Ca2+电流来改变突触的功能。相反，
当纳曲酮与相同的受体结合时，它处于拮抗构象，然后通过竞争性抑
制、受体脱敏、激活辅助信号系统和启动细胞增殖元件而导致受体功
能的丧失。因此，对于与同一受体结合的两种药物，其结果是惊人的
不同。
内啡肽和阿片类生长因子受体
除了经典的阿片类受体外，有证据表明阿片类药物能够通过其他受体
引起反应。内源性大麻素系统和阿片系统之间存在可塑性；它们的受
体都是G蛋白偶联家族的成员，并且它们拥有重叠的神经解剖学分布
。有证据表明，信号通路的交叉沟通和共同生理过程的激活。23事实
上，长期服用大麻素受体拮抗剂SR141716A也能改变阿片类受体的作
用。24同样地，吗啡可以通过与索玛斯丁受体的交叉反应引起生理反
应。25综上所述，人们推测外源性阿片类药物可以修改体内其他配体-
受体系统的自然功能。
纳曲酮剂量在癌症活动中的重要性
在20世纪80年代，进行了一项体内研究，以探索潜在的抗生素。
纳曲酮的癌症作用。小鼠接受了越来越多剂量的纳曲酮治疗，研究的
主要信息是，拮抗剂的剂量在决定整体效果方面很重要。据报道，具
体到纳曲酮，用临床常规剂量（10毫克/公斤）治疗小鼠，会诱发阿片
类受体的持续占用，从而导致肿瘤生长增加。26然而，如果剂量减少
到1或0.1毫克/千克，受体阻断是不完全的。因此，外源性阿片剂和内
源性内啡肽有了结合点，从而激活了它们的抗肿瘤作用。此外，给药
的时间也很关键，间歇性地给低浓度的LDN可获得最大的抗肿瘤反应
。如前所述，阿片类受体的拮抗作用会引起可用于结合的受体数量的
补偿性增加。因此，短期效果是抑制生长，这是由与称为阿片生长因
子（OGF）的内源性配体的受体结合引起的；然而，如果纳曲酮留在
培养中，这种好处就会丧失。因此，纳曲酮的持续存在有助于
占据新的结合点，使OGF无法与之结合，因此不会看到任何效果。27
同一小组随后的研究专门探讨了纳曲酮的这种生长调节作用，也表
明与这些作用有关的受体，被命名为OGFr，是新的，与经典的mu-
、delta-和kappa-
阿片受体明显不同。自从这项早期工作以来，人们做了很多工作来进
一步了解OGF（化学上称为蛋氨酸脑啡肽，或met ENK）和其同族的OGFr之间的相互作用，以及它们随后对细胞生长和
死亡的调节。
有证据表明，除了通过阿片类受体的活动外，在体内还可能有一
个以上的途径或活动，这就是观察到LDN能缓慢地改善多发性硬化症
的一些症状，需要几周的时间才能表现出改善，而一些克罗恩病患者
在开始使用LDN的四十八小时内就有了明显的改善。事实上，我[AG
D]亲眼目睹了这样的反应，我曾为一位正在接受类固醇和抗TNFα治
疗的克罗恩病患者开始使用LDN，在治疗过程中她患上了转移性黑色
素瘤。她能够停止这些治疗，只用LDN来治疗她的克罗恩病。
鉴于这些观察和白癜风患者的案例
前面提到，我的同事Rachel
Allen和我[AGD]决定筛选其他受体，采取一种非常广泛的方法。我们
很高兴也有些惊讶地发现，纳曲酮可以极大地拮抗TLR9分子。我们无
法证实一个关于它可能使用TLR4的报告。TLR9是令人兴奋的，因为
它在一些肿瘤和许多炎症状态（如克罗恩病）中过度表达。
事实上，这可能是使克罗恩病28
的症状受益的主要机制，因为它可以解释快速反应。胰腺癌和神经胶
质瘤都有几个开始使用LDN的传闻案例。这项工作已经申请了专利，
并将在不久的将来发表。
为了确定低剂量的LDN与高剂量的LDN相比是否有特殊的效果，我
们[WML和AGD]在研究基因调控之前，先研究了将细胞系暴露在不同
剂量下的效果。我们很高兴地报告，被上调的基因和
暴露于LDN时，与正常情况下过度表达的基因被关闭，而暴露于更高
剂量时，不同的基因参与其中。这项工作也已归档，是今后另一篇论
文的主题。
结论和未来
据报道，有许多老药在治疗癌症方面有新的用途。其中之一是沙利度
胺及其成功的类似物，如来那度胺和泊马度胺。开发这些类似物的目
的是为了增强沙利度胺的已知抗TNF活性，同时试图减少神经病变等
主要副作用，这极大地限制了沙利度胺在多发性骨髓瘤中的应用，令
人惊讶的是，加入沙利度胺后，无论是否使用类固醇，病情都会得到
改善。然而，随后的研究表明，这些药物增强了许多其他活动，如抗
炎和抗原呈递方面的共刺激作用，此外还具有抗血管生成作用，这些
都是非常理想的抗癌活动。
其他对不同途径有许多影响，可能有利于治疗癌症的药剂包括大麻
素，它们与LDN有许多共同特点，因为它们对不同受体的影响似乎是
调节性的，而不是单独的激动性或拮抗性。事实上，在癌症治疗中结
合使用LDN和某些大麻素类似物可能有很多值得称赞的地方，尽管这
需要进一步的基础研究。
有一个很好的科学理由来认真对待LDN作为抗癌药物的潜在作用。
首先，它是一种抗炎剂，这类药物已被证明可以改善癌症的治疗效果
，许多阿司匹林和COX-
2抑制剂的研究以及他汀类药物报告的令人惊讶的益处都表明了这一点
。
第二，LDN似乎有明显的免疫调节反应，导致先天性免疫（如自然
杀伤细胞活性）的增加，并可能对CD8适应性T细胞产生连锁反应（
开始使用LDN后出现的白癜风，只能解释为诱导CD8细胞对抗酪氨酸
酶）。
第三，癌症患者可能会被他们的疾病、治疗方法和生活在致命条件
下的心理影响所压制。病人报告说，从开始使用LDN开始，他们在以
下方面有显著的好处
心理状态，感觉比以前的治疗好得多，这可能是由于它对各种阿片
类受体的微妙影响。
未来的研究必须关注LDN作为其他治疗方法的添加剂的作用，因为
它可以添加到大多数其他治疗方法中（阿片类药物除外），就肿瘤学
而言，它似乎可以增强一些其他治疗方法的效果，如铂金。它很有可
能在某种微妙的组合中发挥最大的功效。它已经与α-
硫辛酸一起出售，并有报道称通过添加甲状腺素或OGF而得到加强。
然而，这些组合的真正好处仍有待在临床试验中显示。
有些组合是非常有意义的，例如确保受援者富含维生素D3。维生素
D水平低被认为是多发性硬化症患者对LDN无反应的主要原因，而且
维生素D水平低会大大降低抗结核化疗和黑色素瘤治疗的效果。前面
讨论的作用机制强烈地表明，免疫疗法，如疫苗、细胞因子，以及可
能的检查点抑制剂，具有获益的潜力。前面提到的相似之处表明，将
LDN与大麻素结合起来有很大的潜力，这里仅举一例。
综上所述，有许多理由将LDN作为一种抗癌药物来开发，无论是作
为辅助药物还是与其他药物联合使用。遗憾的是，目前报道的许多轶
事仍需要通过适当的临床试验来证实，而临床试验是非常昂贵的。临
床试验的费用是至今没有进行临床试验的主要原因，因为根据目前的
专利申请（超过350项），知识产权还不够强大，无法保护开发。
希望这个问题能在不久的将来得到解决，并希望LDN能取得在癌症
管理中辅助使用的许可证。
鸣谢
去年的一天，我收到一条信息，说切尔西绿色出版社的马戈-
鲍德温想和我谈谈关于写一本LDN的书。我想，"我对写书有什么了
解！"不用说，马戈很有说服力，我希望《LDN书》能被医生和病人所
喜欢。我不得不说，出版一本书所涉及的工作远比我意识到的要多。
我天真地以为，当吉尔-
贝尔帮我收集了所有要提交的文章后，我的工作就完成了!
事实并非如此；我已经花了几个小时与编辑迈克尔-
梅蒂维尔一起工作，他是一个愉快的工作伙伴。
我想对已故的Bernard
Bihari医生表示赞许，他在1985年首次在临床实践中使用了LDN，也
对Ian S. Zagon医生和Patricia
McLaughlin医生在70年代末在实验室进行的LDN工作，以及后来追随
他们脚步的许多医生和研究人员表示赞赏。
多年来，我很荣幸能与这么多支持LDN和LDN研究信托基金的医
生、研究人员、药剂师和其他医疗专业人士一起工作。我非常感谢
我们所有宝贵的顾问、志愿者和支持者，以及我们的赞助人Jackie
Young-Bihari。
特别感谢所有的特约作者和药剂师对本书的所有帮助，感谢吉尔帮
助将各章节按正确的格式排列，感谢迈克尔的编辑工作，感谢玛戈信
任我能够完成这本书。
附录A
开始对话
马克-H-曼德尔博士，药学博士
拥有好的、有价值的健康相关信息是很重要的，但不幸的是，除非你
能将这些信息传达给能够采取行动的人，否则就是一种浪费。首先，
你需要确定适当的受众，把它带到。然后，你需要知道如何使用适当
的语言，以便你的听众能够帮助你。本节的目的是给病人提供适当的
工具，将有关LDN及其用途的信息传达给决策人员，然后他们可以利
用这些信息采取有效的行动。
有时，简单地开始对话可能是最困难的部分。
我们中的大多数人都感到害怕，不愿意向医生提供信息，因为我们觉
得自己没有充分的能力来做这件事。重要的是要记住，尽管你可能认
为自己对LDN知之甚少，但你的听众通常会知道得更少。因此，在最
初的谈话中，你是事实上的专家。专家的责任不一定是知道关于一个
主题的所有知识，而是知道在那个时候向特定的听众传达什么是相关
的。
阅读本书，做笔记，重点关注那些对你的具体条件最重要的项目，
并将其整理成大纲或其他结构，便于你作为交流工具使用，这是向他
人交流这些宝贵信息的第一步。
当试图传达一个新的想法或信息时，重要的是保持通信线路不受干
扰。其中最重要的一点是不要让信息的接收者在你传递信息之前就
"挂断
"你的电话。有需要避免的事情，也有需要关注的事情。当试图向你
的保健医生（HCP）传达一个陌生的信息时，不要使用诸如以下的词
或术语。
• 替代医学
• 补充医学
• 全面的方法
• 自然医学
• 不太危险的方法
• 神奇药物
这些可能是您的想法或您想使用 LDN
的动机，但这些术语可能被主流医生认为是威胁性或攻击性的，可能
使他们不愿意进一步听您的意见。着重于使用LDN的积极方面，而不
是传统治疗的任何消极方面，除非您对以前为您开的产品有个人的消
极反应，在这种情况下，提出您的具体临床经验是合适的。
在今天这个信息丰富的环境中，保健医生很难跟上每个主题的每一
点信息。他们已经习惯于让病人在国家医学图书馆（http://www.pubm
ed.gov）、http://www.WebMD.com，或维基百科等不太经过筛选的来
源上阅读主要文献。
可靠的网站，如http://www.ldnresearchtrust.org，提供有用的概况介绍
，可以打印出来并突出显示，以提供最重要的信息，你的保健医生将
需要这些信息来放心地开出你的LDN处方。
实践者通常最感兴趣的是。
• 有哪些潜在的好处，有哪些潜在的风险？
•是否会与作为病人的你已经在使用的其他药物或治疗方法发生
任何相互作用或禁忌症？
•通常需要多长时间才能看到您的病情从LDN中获益？
•开始的剂量是多少，对你的病情来说，治疗剂量的典型进展
是什么？
•如果超过了最佳剂量而不得不减少，程序是什么？
•在开具LDN处方之前，是否有任何实验室检查需要提前进行？
作为一个病人，重要的是你要成为你最积极和最有知识的代言人。保
健医生只有有限的时间来见你，获得他们需要的信息，以做出支持你
的请求的决定，并据此采取行动。不要简单地打印出文献并交给你的
保健医生。在你去见医生之前，先阅读文献，并进行研究，以便你能
理解这些数据。
• 让演示变得简单。
• 使用要点或编号的列表。
• 将要点限制在一页以内。
•为你的预约提供的信息要简短，并在你的保健医生听完你说的话
后，在另外的资料袋中提供更多、更详细的信息，交给他或她。
如果你的保健医生过早地被你的信息分散了注意力，你可能会失
去他或她的注意力。
•为这些信息编制索引，以便如果你的保健医生选择阅读这些
信息，他或她可以很容易地找到这些信息。
•有针对性地询问你的保健医生，如果他或她有具体的问题，你
可以在你完成介绍后回答。
•最后问你的保健医生，他或她是否会在今天开出处方，或者你是
否应该在他或她有时间更详细地审查信息后，明天再来办公室取
回处方。
在你信任的人面前练习你的演讲，他们会向你提出后续和澄清的问
题。在你做演讲之前，向你的试听者解释这个角色，让他们清楚知
道自己的工作是什么。这将有助于你组织你的演讲，并在最有意义
的时候更容易进行演讲。
当你做陈述时，你基本上是在扮演一个推销员的角色。在这种情况
下，您是在推销您经过深思熟虑的想要尝试LDN的理由。作为病人，
您必须要求得到处方。态度要坚决，但不要咄咄逼人。这是您的健康
。保健医生是来照顾您，改善您的健康和生活质量的。如果答案不是
肯定的和直接的，那么你必须跟进并询问他或她为什么不提供处方。
设定一个具体的后续时间来与你的保健医生沟通。询问首选的沟通
方式。例如，年轻的健康专家告诉我，直接接触和电话是对抗性的，
因为他们没有机会考虑他们的反应选项。他们担心自己可能没有说清
楚自己的意思，或者说没有以预期的方式来表达。
他们往往更喜欢短信、传真或电子邮件。
HCPs和我们其他人一样有恐惧和不适的感觉。重要的是，不仅要使
用适当的词汇和术语，而且要以有利于他们的形式提供。
问一些问题，如。
• 你需要更多的数据吗？
• 你具体要找什么数据？
•怎样才能使你在开处方时感到最轻松？
•您希望我如何向您提供补充信息？(例如：传真、电子邮件、亲
自送达)
• 您希望我如何联系您进行后续跟踪？
纳曲酮是一种非常安全的产品，其剂量符合LDN的要求。纳曲酮经美
国食品和药物管理局批准，以50毫克的口服片剂形式在市场上出售。
它被批准作为一种治疗和威慑手段，用于患有药物或酒精成瘾的病人
。低剂量使用纳曲酮被称为标签外使用。执业医师将药物用于最初批
准用途以外的目的是很常见的。这方面的例子包括加巴喷丁，它被用
于疼痛管理，而FDA批准它用于癫痫病，以及阿司匹林，它被用于心
血管健康或中风，而最初被批准用于疼痛和炎症。
也有许多例子表明，药物被成功地用在原来批准的剂量以外的地方
，或者用在原来规定的用途以外的地方。在这一点上，LDN与这些其
他药物没有区别。
这套指南希望能使你更容易接近你的保健医生，以便你能传达信
息，并能得到你需要的护理，以改善你的健康和生活质量。请永远记
住
你必须成为自己最大的代言人，如果与你合作的医生对你的需求没有
足够的同情心，那么可能有必要找一个对你的福祉更感兴趣的人。
附录B
关于LDN的常问问题
Skip Lenz, BPHARM, PHARMD, FASCP, FACVP, 与Julia
Schopick, MA合作
我[SL]从1999年开始接触低剂量纳曲酮（LDN），当时我的一个多发
性硬化症（MS）病人问我是否了解它。我不知道，所以我开始在互
联网上寻找，在那里我发现了一个叫Goodshape的博客，它是由一个
叫Fritz
Bell的人经营的。这是我第一次知道多发性硬化症患者在讨论LDN的
地方。在那里我发现了两个名字。Ian Zagon博士和Bernard
Bihari博士。我试着给扎贡博士打电话，但无法接通或接到回电。Bih
ari博士很忙，但他的接待员告诉我他会给我回电。看吧，他确实这么
做了！这就开始了我们之间的关系，一直持续到现在。这开始了一段
持续到2007年他停止行医的关系。比哈里医生是一位热情洋溢、好奇
心强、友好的医生，他无偿地奉献了他的时间来教育我。我们讨论了
LDN是如何工作的，它对哪些情况有效，以及他希望看到未来在药物
方面发生什么的梦想。他对我说的一句话是要把信息传递出去，我和
其他许多人一样，一直在努力做这件事。我相信他对过去十年来LDN
所取得的成功会感到非常高兴。
为了纪念比哈里医生，我把回答病人和医生可能提出的任何问题作
为我的惯例。你不必是斯奇帕斯药房的顾客，也可以得到我的一些时
间。十五年来，我几乎每天早上都会通过电子邮件、短信和博客回答
问题。我的下午是用来回复关于LDN的电话。几年前我开始把这些问
题汇编成册，打算写一本书。我的书被搁置了，但当琳达要求我
我很高兴能有一个论坛来传播这些信息，并为她的书贡献一章。
我选择了我最常收到的20个问题。我在这里按照最频繁的顺序介绍
这些问题。其中一些问题令我感到惊讶，希望你能发现这些问题以及
我对这些问题的回答具有启发性。
问题1：你用什么作为填充物？
小剂量纳曲酮以及我们在Skip's
Pharmacy配制的所有药物都可能同时含有活性和非活性（或惰性）成
分。非活性成分被称为辅料。填充剂是辅料的一个例子。重要的是，
我们决定使用的填充剂必须与我们使用的药物有良好的互动。为一个
特定的化合物选择正确的填充物需要大量的经验。
为了找到LDN的最佳填充物，我组建了一个由药剂师、药剂师和药
剂学学生组成的团队，指导他们研究几种填充物：碳酸钙、糖、微晶
纤维素（Avicel）、乳糖和嗜酸菌。该小组发现，碳酸钙是一种不合
适的填充物，但其他四种辅料却能快速自由地溶解。我们最终选择了
糖和微晶纤维素作为最经济和易于使用的辅料。然而，在病人患有糖
尿病或低血糖的情况下，糖显然不是首选的填充物。
许多人问我为什么我们决定不使用乳糖或嗜酸菌作为填充物。首先
，乳糖对 "复方制剂
"不是特别友好，因为粉末在封装过程中容易四处飞散。另外，有非
常多的病人对乳糖不耐受，所以我们选择不将其作为一种污染物引入
我们的复方实验室。另外，正如我之前提到的，赋形剂是一种惰性产
品。嗜酸菌是一种活性成分。因此，除非医生专门为LDN开出嗜酸菌
的处方，否则根据州和联邦法规，我们只能使用惰性赋形剂。
问题2：我有（填空）。LDN对我有用吗？
当这个问题被这样提出时，我不知道该如何回答。一个更好的问题应
该是。"我有（Dx）。你在使用LDN治疗这一诊断方面有什么经验吗
？"
几年前，我们对1,173名正在服用LDN的多发性硬化症患者进行了调
查。我们问了他们四个简单的问题。
1. 你的诊断是什么？
2. 你服用LDN多长时间了？
3. 在服用LDN期间，你是否有病情加重或进展的情况？
4. 在开始使用LDN之前，您的疾病有多活跃？
我们发现，在我们的调查样本中，大约80%的人在三年多的时间里
没有出现病情加重或进展。在开始使用LDN之前，病人平均每年有1.3
次病情加重，所以这些结果是非常令人印象深刻的。
我们目前正在研究一个由3300名病人组成的新的研究小组，他们都
在服用LDN。在完成全部调查之前，还有很长的路要走。这次我们在
调查中加入了炎症性肠病、慢性疲劳综合征、关节炎等疾病。到目前
为止的结果是非常积极的。大约81%的服用LDN的病人在超过三年的
时间里没有病情加重，60%到95%的病人的症状得到了一定的缓解。
同样，令人印象深刻的结果。
问题3：有什么副作用？
在我们的第一次调查中，大约8%的病人有某种睡眠障碍。81名报告有
睡眠障碍的病人在不到两周的时间内解决了他们的问题，并且能够继
续服用该药，没有出现任何不良后果。只有1名患者无法继续服用。
没有任何其他副作用是超过1%的人所经历的。对当前研究的快速扫描
表明，副作用的发生率与诊断密切相关。在不久的将来，我们会有更
多关于这种相关性的信息。
问题4：LDN需要多长时间才能发挥作用？
又是一个措辞不当的问题!首先，你必须描述你所说的 "工作
"是什么意思。例如，Bihari医生表示，根据他的经验，对多发性硬化
症患者来说，"起作用
"是指LDN会减缓疾病的发展或减少病情的加重。我为其他几种使用
LDN
的疾病制定了成功的标准。例如，对大多数其他疾病来说，缓解疼痛
是其中一个标准。成功的标准
其他疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病和纤维肌痛的治疗率在60
%至95%之间。换句话说，60%到95%的病人的症状得到了一些缓解。
就个人而言，我有青少年发病的类风湿性关节炎（RA），在开始
使用LDN后，我的疼痛在三个月内得到了解决。后来我们看到使用LD
N治疗RA的人越来越多，并取得了很好的效果。我的印象是，需要三
到六个月的时间才能得到我个人在RA上所经历的那种疼痛缓解。对于
其他疾病，时间是不固定的。
问题5：我睡不着觉。为什么我必须在睡前服用LDN？
答案很简单。你希望LDN在你的身体里，在你的内啡肽水平自然增加
的时期发挥作用。这种增加与做梦的周期是吻合的。根据我的经验，
患有自身免疫性疾病的病人一般不经常做梦。因此，当梦境出现时，
病人会感到 "强烈 "或
"生动"，并可能导致他们醒来。一般来说，这个问题会在几天后自行
解决。
问题6：为什么我需要一个处方？
在美国，LDN是一种处方药。没有处方获得处方药是非法的。此外，
您希望您的主治医生了解您所服用的所有药物，以便他或她能更好地
监测您的疾病。
问题7：为什么我的医生不知道LDN？
纳曲酮在市场上的剂量为50毫克，是一种普通药物。它于1984年被FD
A批准用于治疗海洛因成瘾，并于1994年被批准用于治疗酒精成瘾。
非专利药是一种不受专利保护的药物，因此药物公司在生产它时需要
承担一些财务风险。没有大型制造商生产纳曲酮，因此也没有针对医
生的药品销售人员或广告来 "教育
"他们。医生是习惯的创造者。他们会听从细节人的意见，只开那些由
大制造商生产的药物。没有专利的保护，制药公司不会通过所有必要
的测试来使药物获得批准。
另一个问题是，医生不了解LDN的作用机制，也不了解大剂量纳曲
酮的作用。事实上，大多数医生对那些不用于他们医学专业的药物一
无所知。
问题8：我的医生说LDN是一种安慰剂。是这样吗？
对于这个问题，我其实有几个答案。首先，已经有一些关于使用LDN
治疗纤维肌痛、克罗恩病和多发性硬化症的研究。在这些研究的最后
，总是有一个警告，说结果是积极的，但应该做进一步的研究。这意
味着这些研究显示了一些好的结果，但由于研究人群不够大，结果不
能被确定地使用。医生希望看到的研究是安慰剂对照的双盲研究，这
些研究的成本在几百万到十几亿美元左右。因此，大多数是由大型制
药公司进行的。然而，制药公司并不打算对LDN这样的低成本药物进
行这样的研究。
我们的调查虽然不是安慰剂对照或双盲的，但足以让我相信，LDN
是有效的。
我的第二个答案是相当尖刻的，以问题开始。"那又怎样？"就我个
人而言，我并不在乎。我知道在服用LDN之前，我一生中大部分时间
都有重大的疼痛。服用LDN后，我一直没有疼痛。
同样，在我多年来与之交谈和调查的数千名病人中，大多数人对LDN
有类似的结果。我很肯定，他们也会问："那又怎样？"
问题10：我可以在服用LDN的同时服用免疫抑制剂吗？
这一直是个问题。一开始，Bihari医生和Bob
Lawrence医生（英国）都建议，在使用LDN时不应该服用免疫抑制剂
。多年来，由于时间和经验的积累，这种做法已有所改变。现在我建
议短期使用免疫抑制剂是可以的。事实上，我一直建议对多发性硬化
症的恶化使用类固醇突击治疗。
问题11：曲马多可以和LDN一起服用吗？
众所周知，LDN不能与奥施康定或吗啡等鸦片类止痛药一起服用。然
而，我长期以来
建议必须服用止痛药的病人考虑曲马多，它不是鸦片类药物，但对类
似的受体起作用。唯一的问题可能是你在一天内服用的曲马多的数量
。据报道，大量服用，即每天超过300毫克，是有问题的，但据我所
知，较低的剂量（50毫克，每天服用两到三次）在病人服用LDN时没
有出现任何问题。
问题12：我可以在怀孕期间服用LDN吗？
纳曲酮50毫克被美国食品和药物管理局列为怀孕风险C类，这意味着
在孕妇中没有充分和良好控制的研究。然而，爱尔兰的菲尔-
博伊尔博士告诉我，他在他的生育实践中使用LDN作为辅助药物已经
超过十年了，没有任何问题。
问题13：我的医生说他不能开LDN。
你的医生说的是，他不太愿意开LDN，但他和所有医生都可以开。
标签外用药是指将药物用于尚未获得FDA批准的适应症的做法。美
国的每个州都允许在某些条件下进行标示外用药，只要有足够的数
据支持其使用。就LDN而言，当然有足够的小型研究和足够的
"基于病人的证据 "来支持它。
问题14：我的医生说LDN是一种麻醉剂，不会开这种药。
LDN不是一种麻醉剂。你的医生混淆了麻醉剂和麻醉剂激动剂。
问题15：为什么纳曲酮必须是复方制剂？
唯一的市售产品含有50毫克的纳曲酮。外行人不可能将这些药片准确
地划分为一般认为是小剂量纳曲酮的量：即1.5、3、和
4.5毫克。许多病人试图这样做，但我不建议这样做，特别是当这么多
复方药师把LDN复配得如此便宜和准确时。
问题16：为什么我不能从网上买50毫克的药片，自己制作LDN？
这个问题一直是一个长期的争论点。我对这个问题的简短回答是，你
无法确定你在网上得到的50毫克药片的质量。2014年底，我从互联网
上的六个不同网站购买了纳曲酮。我们对它们进行了药效检测。六个
中没有一个通过美国药典的标准。因此，是的，你可以（非法）通过
邮件以折扣价获得它，但就像我的爸爸常说的，"一分钱一分货。"此
外，请看我对上述问题15的回答。
问题17：LDN的费用是多少？
每个复方药房都会制定一个具体的价格。这个价格包括原材料的成本
、复方技术员和/或复方药师的时间成本，以及相关的经营成本。
问题18：我正在做手术。在手术前我应该停用LDN多长时间？
嗯，这取决于。我的第一个问题是，"医生、牙医或护士有没有
告诉你要给你哪些术前和术后的药物？"阿片类药物和LDN的标准规则
是半衰期的五倍。从技术上讲，这意味着你可以在手术前20小时内停
止服用LDN而不会有事。然而，我认识许多人就是这样做的，有些人
没有任何镇痛的感觉，却经历了阿片剂的许多副作用。
如果病人知道他们不会接受任何阿片类药物，我仍然建议在手术前
七天停止LDN治疗。曲马多将是我推荐的术后止痛药。这将使病人能
够相当快地恢复其LDN治疗。我总是建议病人在恢复使用LDN前与了
解LDN的药剂师或医生商量。
问题19：我应该何时服用LDN？
我们建议在睡前服用。
问题20：我应该服用什么剂量？
有些医生建议从3或4.5毫克开始使用LDN。但是，我们建议从1.5毫克
开始，持续30天。这是一个非常小的剂量，但它
仍可产生轻微的副作用。第二个月，你应该服用3毫克。这是一个进
步，应该产生临床效果。最近，在查阅文献和与病人交谈后，我们建
议你在3毫克的基础上停留60天，看看你的情况如何，然后与你的医
生重新评估，决定你是否应该继续服用3毫克，或转为4.5毫克。
多年来，我在电话、互联网上和当面回答过数百个不同的问题。其
中大多数是个人性质的问题，并不适用于每个人，所以我在这里不包
括它们。我的一些回答是基于病人的具体问题，与其他人没有关系。
因此，如果你打电话给我，而我给你的答案与我在这里给出的答案不
同，那是因为你是一个独特的个体，我的回答对你来说是独一无二的
。
最后，我想感谢全世界的LDN患者和倡导者大家庭让我帮助你们。
我收集到的关于使用这种药物的临床知识的唯一途径就是与你们交谈
。你们中的每一个人都对我的教育有帮助。
注意事
项
第一章：LDN的历史和药理学
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Propranolol.基础科学在心血管药理学历史中的作用，"德克萨斯心脏研究所杂志24, no.4
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a Reduction in the Incidence of Perioperative Mortality and Nonfatal Myocardial Infarction in
Patients Undergoing Abdominal Aortic Aneurysm Surgery，" European Journal of Vascular and
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欲了解更多信息，请访问www.DeepL.com/pro。
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不改变Mu阿片类药物受体的mRNA水平，"分子脑研究33，第2期（1995年11月）。351
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胺抗性MM细胞有活性的药剂而有所改善"，ASH年会（2009）。4926.
撰稿人
Jill Cottel博士
吉尔-
科特尔博士是土生土长的南加州人，在圣地亚哥长大。她在加州大学
圣地亚哥分校（UCSD）以优异的成绩获得生物化学和细胞生物学学
士学位。她在加州大学圣地亚哥分校医学院获得了医学学位。她拥有
内科医学证书，并且是美国整体综合医学委员会的文凭。她有20年的
内科经验，目前在加州波威的私人诊所工作。
安格斯-G-达尔格利什博士
安格斯-G-
达尔格利什博士在大学学院医院接受培训，在那里他获得了J-Z-
杨教授的解剖学插班学位。
在从事家庭工作后，他在澳大利亚皇家飞行医生服务处工作了一年，
并留在布里斯班和悉尼的医院接受内科和肿瘤科的培训。他于1984年
回到英国，与罗伯特-
魏斯一起撰写了一篇关于逆转录病毒的论文。随后他被任命为伦敦诺
斯威克公园的MRC临床研究中心的高级临床科学家，在那里他继续研
究他对HIV发病机制的兴趣以及沙利度胺治疗慢性疾病的潜力。他提
出的沙利度胺的类似物可以提高治疗活性和减少副作用的建议得到了
Celgene公司David
Stirling的共同认可，这种合作关系导致了Revlimid（来那度胺）和Po
malyst（泊马度胺）用于骨髓瘤和淋巴瘤的许可。他在2011年被授予J
oshua Lederberg奖以表彰这项工作。
自1991年以来，他一直是伦敦大学圣乔治分校的肿瘤学教授。在此
期间，他一直专注于癌症的免疫治疗，并进行了许多涉及各种疫苗和
免疫疗法的临床试验。自2001年以来，他一直是癌症疫苗研究所的负
责人，目前专注于恢复被SR
Pharma放弃的基于分枝杆菌的疫苗，而现在
被Immodulon
Therapeutics公司复活了。他是许多涉及疫苗和免疫疗法发展的科学
顾问委员会成员，包括Celgene、Immodulon、CureVac和Bionor
Pharma。他是Immodulon公司转移性胰腺癌患者随机临床试验的首席
调查员，该试验测试了IMM-
101和吉西他滨与吉西他滨单药的对比，结果显示IMM-
101组合有明显的生存优势，而且没有明显的毒副作用。这些发现已
在2015年初提出。此外，他观察到Revlimid与疫苗一起使用时具有共
同刺激作用，这在一项针对HIV治疗性疫苗的随机研究中得到了证实
，它显著提高了对HAART或单独疫苗没有反应的CD4计数。
J.斯蒂芬-迪克森
斯蒂芬-
迪克森是一位在LDN领域工作了十年的药剂师，在这十年中处理了超
过一万名病人。他参与了对LDN作用机制的初步研究，并仍然与英国
大多数LDN处方者密切合作，以确保患者有一个安全有效的治疗方案
。斯蒂芬是2013年英国皇家药学会奖 "药学领袖
"称号的获得者。他的大部分时间都在国家卫生服务机构内工作，是
五家药房的主管，这意味着他为与他合作的药剂师提供安全和临床问
题的建议。
斯蒂芬说他
"不久前参与了LDN的工作"，并且从很早开始就一直是这种疗法的拥
护者。"我有一个朋友的免疫细胞数量非常低；没有人知道为什么会这
样。医生想尽一切办法让它恢复，但都没有用--
所以我建议她试试LDN。值得注意的是，在开始使用LDN的两周后，
她的细胞计数在正常范围内。虽然这个例子并不完全涉及多发性硬化
症，但斯蒂芬说这个例子向他证明了临床疗效。
"它肯定有作用--
如果人们从LDN治疗中受益，那么为什么不试试呢？它比许多其他用
于治疗多发性硬化症的药物危害要小得多。只是当你服用阿片类药物
时不要服用它，并先向你的医生或药剂师咨询!
"我们完全支持正在进行的试验--
我们越快得到双盲、安慰剂对照的研究，每个人就能越快地在NHS
获得LDN！"
斯蒂芬目前正在翻修一栋老房子，管理一个教会青年小组，还在开
创一项新的业务，利用指纹技术安全地识别病人。斯蒂芬说："基本上
，在我的业余时间，我睡觉！"可以通过superintendent@dicksonchemist.
co.uk 或 http://www.dicksonchemist.co.uk 联系他。
肯特-霍尔托夫博士
肯特-
霍尔托夫是霍尔托夫医疗集团和全国范围内霍尔托夫医疗集团附属中
心的医疗总监。他也是非营利性的全国甲状腺功能减退症学会（NAH
）的创始人和主任，该学会致力于向医生和患者传播有关甲状腺功能
减退症诊断和治疗的新信息。
他亲自培训了全国各地的众多医生使用生物相同激素、甲状腺功能
减退症、复杂的内分泌功能紊乱，以及慢性疲劳综合症、减肥、纤维
肌痛和包括莱姆病在内的慢性传染病的创新治疗。
他是美国抗衰老医学会的研究员讲师，美国在线健康的内分泌学专
家，也是一些医学杂志的客座编辑和同行评审员，包括《内分泌》、
《研究生医学》和《药学实践》。霍尔托夫博士发表了许多经同行评
审的内分泌评论，包括生物相同激素的安全性和有效性、标准甲状腺
测试的不准确性、男性和女性的睾丸激素替代、生长激素缺乏症的诊
断和治疗、慢性疲劳综合征和纤维肌痛中肾上腺功能障碍的诊断和治
疗、外周甲状腺激素转换及其对TSH和代谢活动的影响，以及甲状腺
激素转运到细胞组织的临床应用。
他帮助证明了内分泌学中许多长期坚持的教条是不准确的。他是丹
尼斯-威尔逊刚刚出版的《恢复甲状腺健康的循证方法》的作者之一。
霍尔托夫博士是众多电视网络和电视及广播节目的特邀嘉宾，如C
NBC、ABC新闻、CNN、EXTRA电视、Discovery等。
健康》、《学习频道》、《今日秀》、《Dean
Edell博士广播节目》、《Glenn Beck广播节目》、《Nancy
Grace》、《Fox Business》、《ESPN》、《Rush Limbaugh
Show》、《CBS Sunday Morning》、《Sean Hannity Show》以及《So
Cal
News》。他被众多平面媒体引用，包括《华尔街日报》、《洛杉矶时
报》、《美国新闻与世界报道》、《旧金山纪事报》、WebMD、《
健康》、《Elle》、《Better Homes and Gardens》、《Us
Weekly》、《Forbes》、《Cosmopolitan》、《New York Daily
News》和《Self》等。
斯基普-伦茨博士
Skip
Lenz博士于1973年在马萨诸塞州药学院获得药学学士学位。他在哈佛
大学进行了定性/定量分析的高级研究。史基普在布朗大学学习了两年
的统计分析。他在佛罗里达大西洋大学学习高级药理学。从1989年到
1992年，他进入新东南大学的老年学硕士/博士课程。1999年，他在佛
罗里达大学药学院获得博士学位，对病人的依从性有特殊兴趣。他成
为美国顾问药剂师协会的研究员已经超过20年。2004年，他被评为美
国兽医药师学院的研究员。在过去的十年中，他曾在两百多个会议上
发言，包括小剂量纳曲酮、配药师的药学法律问题、动物药理学、透
皮药的合理使用等主题，以及药理学和法律方面的许多话题。
刘伟明博士
刘伟明博士在伦敦圣巴塞洛缪医院获得了肿瘤医学博士学位，并在20
多年来一直积极从事癌症研究。他的工作重点是通过为现有药物制定
新的治疗策略，利用独特的组合方案，以及开发新型抗癌化合物来解
决癌症问题。他展示了用某些药物治疗的肿瘤是如何以不同的方式与
免疫系统的细胞进行交流的。
肿瘤细胞能够产生影响树突状细胞和T细胞反应的生物活性物质，他
表明，化疗可以
消灭这些促癌作用，这为攻击癌症的新战略提供了一条可利用的途径
。
刘博士还在开发大麻素作为一种推定的抗癌剂方面发挥了作用，并
且是第一个描述将这类药物与辐照结合起来治疗脑癌的治疗效果的人
。他的工作在国际上得到认可，并被许多人认为有助于使美国组织承
认这种化合物是一种可能的药物。他曾在一些广播节目中担任演讲嘉
宾，如BBC和ITV。他还多次接受印刷媒体的采访，如《独立报》、
《每日邮报》、《泰晤士报》、《华尔街日报》和《华盛顿时报》。
Mark H. Mandel博士
马克-H-
曼德尔博士是一名药剂师，擅长生物相同激素替代疗法（BHRT）；
减肥和管理；疼痛管理；以及用常规护理、辅助疗法和天然药物替代
品的整合来治疗慢性健康状况。他是Mark Drugs
Roselle的所有者和总裁，这是一家位于伊利诺伊州罗塞尔西郊的复合
药房，是该州第一家经PCAB认证的复合药房。
马克毕业于伊利诺伊大学药学院和位于伊利诺伊州Downers
Grove的中西部大学药学院。他是每周一次的广播健康节目《医生与
药剂师》的共同主持人，该节目在周六上午的AM1160电台播出。马
克定期向医生、药剂师、护理和社区团体发表演讲，提供关于天然
药物替代品和处方复方制剂如何提高病人护理和生活质量的见解。
马克相信从 "从头开始
"的观点来对待病人的护理，拒绝传统医学，因为它倾向于用被动的方
法来治疗慢性疾病，而不是用主动的方法来解决问题的真正根源。马
克认为，许多慢性疾病，如风湿性关节炎、高血压、高胆固醇、肥胖
症、胰岛素抵抗和糖尿病，以及肠道和胃部问题，都可以用易于使用
、安全和有效的天然药物替代品组合来治疗并可能消除。
马克与他三十多年的妻子莎拉住在伊利诺伊州的沙姆堡。他们有三
个女儿，瑞秋、丽贝卡和香农。
Trisha L. Myers
Trisha L.
Myers刚刚毕业于圣路易斯大学，在那里她获得了医生助理研究的医
学硕士学位。她获得了委员会认证，并选择了胃肠病学的专业领域。
她以最优异的成绩获得了杜鲁门州立大学的理学学士学位，在那里她
学习了健康科学和生物学。她对小肠细菌过度生长后发生的和/或因
小肠细菌过度生长而加剧的许多情况以及随之而来的系统性炎症之间
的关系感兴趣。她是土生土长的圣路易斯人，她和她的家人住在那里
，他们都非常喜欢圣路易斯红雀队。
Julia Schopick
茱莉亚-
肖皮克是亚马逊畅销书《诚实的医学》的作者。有效的、经过时间检
验的、廉价的治疗威胁生命的疾病的方法。通过她的写作、她的网站
（http://www.HonestMedicine.com）和她的电台采访，朱莉娅的目标是
教育人们了解他们的医生可能不知道的鲜为人知但有前途的治疗方法
。茱莉亚最热衷的治疗方法之一是LDN。她还喜欢向大型团体做演讲
，包括亲自演讲和通过Skype远程演讲。
马克-舒赫曼博士
马克-舒赫曼(Mark
Shukhman)博士是一名精神病学家，在芝加哥郊区从事私人执业。在
成为医学博士之前，他的兴趣包括替代医学和数学。舒克曼医生的工
作重点是情绪、焦虑、睡眠、性、食欲控制、记忆问题、慢性疼痛以
及阿片类药物和酒精成瘾等问题。舒赫曼医生经常被咨询有关心身问
题和伴随一般医疗状况的精神症状。他的治疗方法是基于对症状的神
经精神学解释，通常包括药物与维生素、补充剂和反射疗法的结合。
LDN是他治疗情绪障碍、饮食障碍和成瘾的精神药理学武器库的一部
分。
舒赫曼医生从事教学工作，包括作为
"医生教其他医生"。他是董事会准备课程、咨询小组和多次大查房的
教员。他还担任过几项医药研究的主要调查员。
Rebecca Shukhman
丽贝卡-舒赫曼(Rebecca
Shukhman)是中西部大学芝加哥骨科医学院的学生。她是Associates in
Psychiatric Wellness,
LP的研究助理。她之前在CAN（认知和情感神经科学）实验室的研
究经历与研究 "超级老人 "的大脑有关--
据统计，这些老人的认知功能保存得比较好。
Jill P. Smith博士
吉尔-
史密斯博士是内科和胃肠病学的认证医生；华盛顿特区乔治敦大学医
学系的教授；宾夕法尼亚州立大学医学院的名誉教授；以及临床与转
化研究有限公司的主管。史密斯博士在同行评议的医学或科学杂志上
发表了80多篇文章，是第一或高级作者，并获得了许多荣誉和奖项，
包括美国胰腺协会主席的殊荣；宾夕法尼亚州保健英雄的年度医生；
医学荣誉协会的Alpha Omega
Alpha；医学院的指导奖；以及沙利文胰腺癌研究捐赠主席，等等。
史密斯博士的热情是将实验室的创新理念和发现应用于药物开发和
靶向治疗方面的病人护理。她喜欢在学术医学领域成为一名三重威胁
的医生，她参与研究、教学和病人护理。史密斯医生说她的目标是提
高癌症和慢性病的生存率，同时改善生活质量。
Brian D. Udell博士
布赖恩-D-
乌德尔博士，医学博士，是医疗保健行业的领导者，拥有超过三十六
年的经验。目前，他在佛罗里达州达维市从事特殊需要的儿科医疗工
作，重点关注有发育障碍的儿童，包括多动症和自闭症。
乌德尔博士参与了一些专业的医疗保健和慈善组织，并获得了许多
荣誉和奖项。他拥有天普大学的学士学位，托马斯-
杰斐逊大学的医学博士学位，以及迈阿密大学的MBA学位。
乌德尔博士说："我是第一个发表有关使用计算机计算和记录婴儿
静脉营养支持的医学研究的儿科医生。与我在Pediatrix医疗集团的合
作伙伴一起，我们能够将治疗扩大到全美国的婴儿，为高危新生儿提
供新的、更好的院内护理。
"这种新出现的注意力缺陷和自闭症谱系障碍的流行激发了我将我
的培训和实践集中在儿童发展问题上。由于受这些挑战影响的家庭数
量激增，我处于一个独特的位置，可以帮助评估所有可用的研究和治
疗方法，并提供所有拟议疗法的组合，使我的病人有最好的机会实现
他们的最大潜力。"
Udell博士在他受欢迎的网站http://www.TheAutismDoctor.com，发布
了有关这一独特做法的信息。
伦纳德-B-温斯托克博士
温斯托克博士获得了胃肠病学和内科学的认证，是胃肠病学专家和高
级内镜中心的主席。温斯托克医生在巴恩斯-
犹太医院任教，是华盛顿大学医学院临床医学和外科的副教授，也是
圣丹斯研究中心的主要调查员。温斯托克博士以优异的成绩获得佛蒙
特大学学士学位，并获得罗切斯特大学医学院的医学博士学位。他在
罗切斯特综合医院完成了他的研究生培训并担任内科住院医师长。他
在华盛顿大学医学院进行了胃肠病学的研究。
温斯托克博士是一位活跃的讲师，已经发表了80多篇文章、摘要、
社论和书籍章节。他目前正在研究小肠细菌过度生长、菌群失调和系
统性炎症在不宁腿综合征、肠易激综合征、复杂区域疼痛综合征、埃
勒斯-丹洛斯综合征中的作用和治疗。
纤维肌痛综合症、慢性盆腔疼痛综合症和酒糟鼻。他对结肠癌的预防
非常感兴趣，在结肠癌筛查和先进的息肉切除技术方面有专长。更多
信息请见http://www.gidoctor.net。
迪安娜-温德姆博士
Deanna
Windham医生毕业于俄克拉荷马州立大学骨科医学院。她在布鲁克林
医院完成了实习，并在加州奇诺谷医疗中心完成了家庭医生的住院医
生。她把她的医疗生涯献给了综合医学的培训和实践，这涉及到使用
所有科学证明的医疗和疾病预防模式，而不是仅仅使用西医方法。她
是佛罗里达州立大学医学院和美国抗衰老医学会的抗衰老和再生医学
项目的研究员。她是一位在全国受到尊重的综合医师、讲师和作家。
她在惠特克健康研究所工作，这是全国最大的综合医疗治疗中心，她
是质量保证主任和高压氧部门的医疗安全主任。她曾在全国范围内进
行演讲，并就综合或整体医学的各种主题接受采访。她是一个多产的
作家，已经发表了多篇关于各种主题的文章，并撰写了几十份病人信
息手册。她还喜欢与她的作家丈夫共同创作科幻小说和幻想小说。他
们作为两个可爱的小公主和一只帝王猫的父母，在南加州幸福地生活
着，对现实世界毫无知觉。
关于编辑
照片：Julia Holland
琳达-
艾斯古德是LDN研究信托基金的创始人，该基金于2004年在英国成立
了一个注册慈善机构，她是《LDN书》的编辑。她在2000年8月被诊断
为多发性硬化症，2003年12月开始接受LDN治疗，现在她的生活质量
提高了，对未来充满了希望。通过该信托基金，她将世界各地成千上
万的病人、医生和药剂师与有关LDN的信息、文章和病人故事联系起
来。
可持续生活的政治和实践
切尔西绿色出版公司
切尔西绿色出版公司认为书籍是影响文化变革的工具，并寻求授权公
民参与回收我们的全球公域，并成为其热情的管理人。如果您喜欢阅
读《LDN书》，请考虑其他这些与健康和保健有关的好书。
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发表于 2024-11-27 16:29:31