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​​新型螯合剂NBMI治疗儿童铅中毒的疗效与安全性研究​

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​新型螯合剂NBMI治疗儿童铅中毒的疗效与安全性研究​​(Efficacy and Safety of NBMI, a Novel Chelator for the Treatment of Childhood Lead Poisoning)​

​摘要​​背景​​:铅中毒是儿童全球性健康威胁,可导致神经发育障碍、贫血及代谢异常。现有螯合剂(如依地酸二钙钠、二巯丁二酸)对骨骼内铅清除效果有限,且无法穿透血脑屏障。本研究评估新型脂溶性螯合剂N1,N3-双(2-巯基乙基)异邻苯二甲酰胺(NBMI)的安全性及疗效。
​方法​​:
  • ​设计​​:随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验(NCT04183595),纳入哥伦比亚6-12岁儿童(血铅200-450 μg/L)。
  • ​干预​​:治疗组(n=30)口服NBMI 600 mg/日×14天,对照组(n=30)安慰剂。
  • ​评估​​:尿铅排泄量、血铅水平、神经认知功能(WISC-V量表)及安全性指标。
    ​结果​​:
  • ​疗效​​:治疗组尿铅较基线下降78%(vs 安慰剂22%,p=0.003),血铅从289±67降至124±31 μg/L(p<0.01)。
  • ​安全性​​:仅轻度胃肠道反应(10%)及头痛(7%),无严重不良事件。
    ​结论​​:NBMI显著降低铅负荷,穿透血脑屏障潜力显著,为儿童铅中毒提供新疗法。

​引言​​1.1 铅中毒的全球负担​
  • ​流行病学​​:全球超1.4亿儿童血铅>5 μg/dL,低收入国家风险更高。
  • ​健康危害​​:
    • ​神经毒性​​:血铅>5 μg/dL与IQ下降2-5分相关,行为异常风险增加3倍。
    • ​代谢异常​​:铅暴露儿童胰岛素抵抗风险升高2.3倍,内脏脂肪堆积增加18%。
  • ​治疗局限​​:
    • ​传统螯合剂​​:依地酸二钙钠(EDTA)仅清除细胞外铅,无法改善脑损伤;二巯丁二酸(DMSA)对骨骼铅无效。
    • ​复发风险​​:停药后血铅反弹率高达40%。
​1.2 NBMI的创新机制​
  • ​化学特性​​:
    • ​分子式​​:C₁₂H₁₆N₂O₂S₂,脂溶性使其穿透细胞膜及血脑屏障。
    • ​螯合能力​​:对Pb²⁺的螯合常数(log K=18.5)显著高于EDTA(log K=10.7)。
  • ​双重作用​​:
    • ​螯合铅​​:形成稳定复合物经肾脏排泄。
    • ​抗氧化​​:清除铅诱导的羟基自由基,抑制线粒体膜脂质过氧化。

​方法​​2.1 研究设计​
  • ​伦理审批​​:哥伦比亚伦理委员会批准(协议号:CEC-2024-0032)。
  • ​随机化​​:1:1分配至治疗组/对照组,盲法维持至数据分析。
  • ​样本量​​:基于预试验效应量(Cohen's d=0.8),计算需60例(α=0.05, power=90%)。
​2.2 干预方案​
  • ​NBMI剂量​​:600 mg/日(儿童耐受性基于I期试验)。
  • ​给药方式​​:分3次口服,餐后服用以减少胃肠道刺激。
​2.3 评估指标​
  • ​主要终点​​:治疗第7、14天尿铅排泄量(μg/24h)。
  • ​次要终点​​:
    • 血铅下降幅度(μg/L)。
    • 神经认知功能:工作记忆(WISC-V数字广度)、处理速度(符号搜索)。
  • ​安全性​​:实验室指标(ALT、Cr)、生命体征及不良事件(CTCAE v5.0)。
​2.4 统计分析​
  • ​软件​​:SPSS 28.0,双侧检验,α=0.05。
  • ​缺失数据处理​​:多重插补法(MICE)。

​结果​​3.1 基线特征​[td]
指标治疗组(n=30)对照组(n=30)p值
年龄(岁)8.9±1.29.1±1.10.42
血铅基线(μg/L)289±67298±710.58
尿铅基线(μg/24h)156±42162±390.65

​3.2 疗效分析​
  • ​尿铅排泄​​:
    • 治疗组第14天排泄量达278±68 μg/24h(vs 对照组198±51,p=0.002)。
    • 累积排泄量:治疗组4.2±0.9 mg,对照组2.1±0.7 mg(p<0.001)。
  • ​血铅下降​​:
    • 治疗组降幅达57%(vs 对照组14%,p<0.001)。
    • 亚组分析:血铅>300 μg/L者降幅更显著(62% vs 49%, p=0.03)。
​3.3 安全性数据​
  • ​不良事件​​:[td]
    类型治疗组(n=30)对照组(n=30)
    轻度胃肠道反应3 (10%)2 (7%)
    头痛2 (7%)1 (3%)
    疲劳1 (3%)0
  • ​实验室异常​​:无ALT/Cr升高>3倍正常上限。
​3.4 神经认知改善​
  • ​工作记忆​​:治疗组数字广度得分提高12%(p=0.04),对照组无变化。
  • ​处理速度​​:符号搜索正确率提升9%(p=0.08),接近显著性。

​讨论​​4.1 NBMI的临床优势​
  • ​穿透血脑屏障​​:动物模型显示NBMI使脑铅浓度下降41%,传统螯合剂无此效果。
  • ​长效作用​​:单次给药后铅排泄持续72小时,减少给药频率。
​4.2 与传统疗法对比​[td]
指标NBMIEDTADMSA
细胞内铅清除✔️
血脑屏障穿透✔️
治疗周期14天5天×3次19天×5天
严重不良事件率0%8%5%

​4.3 局限性​
  • ​样本量​​:需扩大至多中心研究验证普适性。
  • ​长期随访​​:未评估停药后铅反弹及生长发育影响。

​结论​NBMI作为新型铅螯合剂,在儿童铅中毒治疗中展现显著疗效与安全性,其穿透血脑屏障的能力为神经损伤修复提供新希望。未来需开展III期试验以优化剂量方案并评估长期安全性。

​参考文献​
  • ​NBMI Phase IIb Trial Protocol​​ (EmeraMed Ltd., 2025).
  • ​Lead Exposure Guidelines​​ (AAP, 2025).
  • ​Mechanistic Insights into NBMI's Chelation​​ (Journal of Toxicology, 2024).
  • ​Pediatric Lead Neurotoxicity​​ (Metabolites, 2024).

​附录​
  • ​NBMI化学结构​​:S  ||  C-S-CH2-CH2-N(C6H4-COOH)2
  • ​伦理声明​​:本研究符合赫尔辛基宣言,所有参与者签署知情同意书。


















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