专刊-PANS&PANDAS临床管理共识指南

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这一期是全球PANS/PANDAS领域的官方治疗共识专刊，由NIMH（美国国家精神卫生研究院）、PANS研究联盟牵头制定...

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）临床管理指南

Journal of Child and Adolescent PsychopharmacologyVolume 27, Number 7, 2017

网址：

https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/cap.2017.0042

https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/cap.2016.0145

https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/cap.2016.0148

https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/cap.2016.0151

文献信息：本文档包含四篇关于PANS临床管理的共识指南文献的中文翻译：

1. 概述：PANS治疗综述 (Overview of Treatment)
2. 第一部分：精神科与行为干预 (Part I - Psychiatric and Behavioral)
3. 第二部分：免疫调节治疗 (Part II - Immunomodulatory Therapies)
4. 第三部分：感染的治疗与预防 (Part III - Treatment and Prevention of Infections)

概述：PANS治疗综述

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引言

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）治疗概述

Susan E. Swedo, MD¹；Jennifer Frankovich, MD, MS²,³；Tanya K. Murphy, MD, MS⁴

关键词：儿童急性发作性神经精神综合征、与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）、PANS/PANDAS治疗概述、抗生素治疗、抗炎或免疫调节治疗、精神药物治疗与行为干预

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）是一种以强迫症（OCD）症状和/或严重进食限制急性起病，同时伴随至少2项认知、行为或神经系统症状为特征的临床疾病（Swedo等，2012年）。由于PANS的诊断标准涵盖了广泛的神经精神疾病范畴，推测该综合征由多种发病机制导致，病因也呈多样性，包括心理创伤、潜在的神经系统、内分泌及代谢疾病，以及感染后自身免疫性和神经炎症性疾病，例如与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）、脑血管炎、神经精神性狼疮等（Swedo等，2012年；Chang等，2015年）。在经严格特征性分析的PANS患者队列中，超过80%的病例存在感染后自身免疫和/或神经炎症的证据（Frankovich等，2015年；Murphy等，2015年；Swedo等，2015年）。因此，PANS的治疗依赖三种互补性干预模式：

1. 采用精神活性药物、心理治疗（尤其是认知行为治疗）及支持性干预来对症治疗。

2. 通过抗菌干预消除炎症来源。

3. 采用免疫调节和/或抗炎疗法纠正免疫系统紊乱。

方法

PANS/PANDAS研究联盟（PRC）于2014年5月在马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院召开会议，启动了本治疗指南的制定工作。此后2年间，三个工作组分别针对（1）精神药物与行为干预的应用、（2）抗菌药物的应用、（3）抗炎与免疫调节疗法的应用（见图1）对指南进行了完善与修订（Chang等，2015年）。各工作组遵循相似流程：首先回顾已发表文献，结合其累计超过1000例PANS/PANDAS患儿的临床经验，形成初始推荐意见；随后将推荐意见提交给独立的专家临床团队进行严格审阅与评议。

评审专家组不仅包含PANS/PANDAS诊疗领域的专家，还涵盖儿童精神病学、儿科学、感染病学、微生物学、神经病学、神经免疫学、免疫学及风湿病学领域的专业人士。评审专家的建议被纳入修订版指南，该版本再次传阅征求意见与校正后，提交至PANS/PANDAS研究联盟（PRC）审核通过。在少数情况下，针对单一治疗方案无法达成共识，PRC则选择同时纳入两种干预选项（例如，无明确感染证据的患儿是否使用抗生素）。因此，这三套指南真正代表了全美范围内的“最佳实践”。

我们预期，随着对照试验开始验证各类联合治疗方案的有效性，且临床经验不断丰富，这些推荐意见将持续更新。在此期间，我们谨对以下人士的宝贵贡献表示感谢：Dritan Agalliu、Gail Bernstein、David Brick、Reuven Bromberg、Kayla Brown、Kiki Chang、Harry Chugani、Michael Cooperstock、Dan Coury、Madeleine Cunningham、Tyler Cutforth、Michael Daines、Russell Dale、Josephine Elia、Faith Kristine Espinoza、Bahare Farhadian、Robert Fryer、Hayley Gans、Daniel Geller、Jay Giedd、Paul Grant、Earl Harley、Joseph Hernandez、Rebecca Hommer、Mady Hornig、Cynthia Kapphahn、Miro Kovacevic、Elizabeth Latimer、Jill Leon、Bryan King、James Leckman、Eyal Muscal、Mark Pasternack、Sydney Rice、Alan Rosenberg、Terence Sanger、Richard Shaw、Michael Sherman、Janell Sherr、Margo Thienemann、Wendy Vargas、Theresa Willet、Kyle Williams、Yujuan Zhang。

¹美国国立精神卫生研究院院内研究项目行为儿科学组，马里兰州贝塞斯达

²加利福尼亚州帕洛阿尔托市过敏、免疫与风湿病学部儿科

³斯坦福大学医学院露西尔·帕卡德儿童医院PANS诊疗与研究项目，加利福尼亚州帕洛阿尔托

⁴南佛罗里达大学罗斯曼神经精神病学中心儿科学系，佛罗里达州圣彼得堡

《儿童与青少年精神药理学杂志》

第27卷，第7期，2017年

© Mary Ann Liebert出版公司

页码：562-565

DOI: 10.1089/cap.2017.0042

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治疗指南的应用

表1概述了PANS/PANDAS的管理原则。

如表所示，第一步始终是全面评估，包括完整的医学与精神病史采集、体格检查、血液（必要时脑脊液）实验室检测，以及针对性的辅助检查，如磁共振成像、心电图/超声心动图、脑电图、多导睡眠监测（详细描述见Chang等，2015年）。只有当“症状无法用已知神经系统或医学疾病更好地解释”时，才能诊断PANS，例如Sydenham舞蹈病、自身免疫性脑炎、神经精神性狼疮、中枢神经系统血管炎等。根据定义，PANS始终是一种排除性诊断。因此，临床医生应首先进行广泛的鉴别诊断，排除所有其他可能性后，方可确诊为PANS（Swedo等，2012年；Chang等，2015年）。

明确诊断后，临床医生需评估患者的临床表现，确定哪些症状是精神药物和/或行为治疗的优先干预靶点。部分患儿的PANS相关分离焦虑与强迫思维会造成最大痛苦与功能损害，而另一些患儿（及其家长）则受情绪不稳定、暴怒及冲动症状困扰最甚。针对PANS各症状领域的干预指南详见第一部分：“精神科与行为干预”（Thienemann等，2017年）。

在三套指南中，对症治疗被特意列为首要干预措施，我们主张一旦确诊PANS立即启动。通常，精神药物达到最佳剂量后（需缓慢、谨慎地逐步加量），其疗效需8-12周才能显现；行为干预同样需要时间起效，患儿完成12-16次治疗后才能获得切实收益。因此，为缩短患儿遭受PANS症状折磨的时间，应尽快启动精神科干预。同时，在病程早期就应开展疾病知识宣教与行为干预培训，以便照料者掌握家庭中管控PANS相关症状的方法。

免疫治疗是PANS治疗的第二大基石，详细内容见指南第二部分：“免疫调节疗法的应用”（Frankovich等，2017年）。尽管所有PANS患者均需考虑免疫治疗，但仅在有明确证据表明神经炎症或感染后自身免疫是PANS症状的潜在病因时（约80%的患者）才予以使用。此类证据可来自体格检查、实验室检测或辅助评估，具体详见PANS诊断指南（Chang等，2015年）。

针对免疫相关PANS的抗炎药物和/或免疫调节治疗指南，基于这些药物在其他感染后自身免疫性疾病（如哮喘、反应性关节炎、感染后脑炎）和神经炎症性疾病（包括神经精神性狼疮、脑血管炎、干燥综合征神经系统表现等）中的数十年应用经验。即使诱发感染已被清除（Van Mater，2014年；Dale等，2017年），且血液或脑脊液中已无炎症生物标志物（Delalande等，2004年；Benseler和Silverman，2007年），抗炎与免疫调节疗法仍被证实对上述疾病有效。在这类情况下，抗炎与免疫调节干预的治疗效果可能是神经炎症持续存在的唯一证据。

免疫治疗并非没有风险，只有当治疗产生明确、显著的症状改善时，才应继续进行免疫治疗。临床医生需持续评估干预的效果，当PANS症状对所选免疫治疗无应答时，应停止治疗。若经大剂量糖皮质激素等强化干预后，PANS症状仍无改善，则需考虑当前症状可能是神经环路受损所致，而非持续神经炎症，此时应停用免疫治疗，转而采用康复与支持性治疗（Haupt等，2005年；Murphy等，2006年；Storch等，2006年；Muscal和Brey，2010年；Nadeau等，2015年；Thienemann等，2017年）。

表1. 儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）治疗的一般原则

1. 完成全面诊断评估，确认PANS为正确的“排除性诊断”（Chang等，2015年）。

2. 采用精神药物与行为干预缓解症状，优先干预造成最大痛苦与功能损害的症状（Thienemann等，2017年）。

3. 治疗潜在感染，考虑采用治疗性或预防性抗生素（Cooperstock等，2017年）。

4. 根据症状严重程度与疾病进展，选择抗炎或免疫调节疗法治疗神经炎症或感染后自身免疫所致症状（Frankovich等，2017年）。

5. 定期评估治疗方案的有效性，根据症状改善或恶化情况调整治疗。

6. 症状缓解后可逐步减量或停用治疗，但鉴于PANS症状的复发性，未来可能需再次启动治疗。

PANS=儿童急性发作性神经精神综合征

图1. PANS治疗三角。PANS=儿童急性发作性神经精神综合征。彩色图片可在线查看：www.liebertpub.com/cap

PANS治疗 563

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PANS治疗三角的最后一环是抗菌药物的应用，详见管理指南第三部分：“感染的治疗与预防”（Cooperstock等，2017年）。推荐所有PANS病例初始均使用一个疗程的抗生素，即使无明确感染证据，这与急性风湿热患者的治疗原则一致（Gerber等，2009年）。该推荐意见得到了越来越多文献的支持，这些文献报道抗生素对PANS（无论是否存在感染诱因）具有治疗作用，包括部分患者在抗生素治疗期间症状完全、持续缓解的案例（Murphy和Pichichero，2002年；Snider等，2005年；Falcini等，2013年；Frankovich等，2015年；Murphy等，2015年、2017年；Mahony等，2017年）。

指南回顾了支持PANS/PANDAS使用治疗性抗生素的证据，同时也阐述了在为个体患者评估风险-获益比时必须考虑的不良反应。此外，指南还针对有/无感染诱因的PANS病例，就长期预防性抗生素的应用提出了推荐意见，包括启动（或停用）预防性治疗前需考量的因素。

综上，PANS的治疗采用三联疗法（见图1）：酌情使用精神药物对症缓解症状；使用抗生素消除神经炎症来源；采用抗炎与免疫调节疗法纠正免疫系统紊乱。患儿治疗方案的具体选择取决于体格检查、实验室检测结果，以及PANS症状的病程与严重程度。症状严重或危及生命、临床表现复杂的患儿，可能需要经验丰富的PANS/PANDAS跨学科团队进行专科治疗。但在大多数情况下，患儿的初级保健提供者可依据这三套治疗推荐意见，有效治疗PANS症状。

致谢

本研究部分得到美国国立精神卫生研究院院内研究项目的资助。

利益披露

S.E.S.与J.F.无相关财务冲突或利益需要披露。

T.K.M.报告获得以下机构的研究资助：美国疾病控制与预防中心、美国国立精神卫生研究院、麻省总医院、PANDAS网络、夏尔制药、辉瑞公司、罗氏集团、Sunovion制药、Auspex制药、Neurocrine制药及艾尔建公司。她担任国际强迫症基金会、美国抽动症协会及PANDAS网络的无酬顾问。

参考文献

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564 SWEDO 等

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Thienemann MM, Tanya K, Leckman J, Shaw R, Williams K, Kapphahn C, Frankovich J, Geller D, Bernstein G, Chang K, Swedo SE：儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）的临床管理：第一部分——精神科与行为干预。《儿童与青少年精神药理学杂志》，2017年。[提前在线发表。DOI: 10.1089/cap.2016.0145。

Van Mater H：儿童炎症性脑病：诊断

方法。《当代风湿病学观点》2014年第26卷：553-561页。

通信作者：

苏珊·E·斯威多 医学博士

行为儿科学科

院内研究项目组

美国国立精神卫生研究所

中心大道10号-医学科学中心1255室

马里兰州贝塞斯达 20892-1255

电子邮箱：swedos@mail.nih.gov

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）治疗 565

第一部分：精神科与行为干预

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指南

儿童急性发作性神经精神综合征的临床管理：第一部分——精神科与行为干预

Margo Thienemann医学博士¹、Tanya Murphy医学博士²、James Leckman医学博士³、Richard Shaw医学博士/哲学博士¹、Kyle Williams医学博士⁴、Cynthia Kapphahn医学博士/公共卫生硕士¹、Jennifer Frankovich医学博士/公共卫生硕士¹、Daniel Geller医学博士⁵、Gail Bernstein医学博士⁶、Kiki Chang医学博士¹、Josephine Elia医学博士⁷、Susan Swedo医学博士⁸

摘要

目的：本文阐述针对儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）和与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）的对症治疗共识指南。

方法：回顾现有关于PANS和PANDAS的行为治疗、心理治疗及精神药物治疗的文献，PANS研究联盟成员结合各自临床经验，就两类疾病的症状治疗方案达成共识。

结果：本指南由联盟成员共同协商制定而成。

结论：在针对PANS和PANDAS患者的潜在感染与炎症过程进行治疗的同时，需同步干预精神与行为症状，以减轻患者痛苦、提升其对治疗的依从性。根据每个患儿的临床表现量身定制心理、行为及精神药物干预方案，可在疾病急性期和慢性期均改善症状、提升功能。总体而言，常规循证干预方案适用于PANS和PANDAS的各类症状。由于患儿对精神药物的预期反应存在个体差异，初始治疗剂量可能需大幅降低。正如本指南系列的第二、第三部分所述，必要时可采用抗菌药物与免疫调节治疗。

关键词：共识指南，儿童急性发作性神经精神综合征，与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍，心理治疗

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精神科与行为干预

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）的定义为：强迫症（OCD）或进食限制症状突发（闪电式起病），同时合并至少7类共病症状中的2类，包括：焦虑（尤其分离焦虑）；情绪不稳定或抑郁；易怒、攻击性及/或严重对立行为；学业表现下降（与注意缺陷/多动障碍（ADHD）样行为、记忆缺陷及认知改变相关）；感觉或运动异常；躯体症状（包括睡眠障碍、遗尿或尿频）（Swedo等，2012；Chang等，2015）。由A组链球菌感染诱发的急性起病病例，可能同时符合PANS与与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）的诊断标准（Swedo等，1998）。由于这两种综合征症状高度相似，本指南将其视为同一整体，即PANS/PANDAS。

直接控制或减轻PANS/PANDAS症状至关重要，这可减少患者痛苦、提升患儿接受其他关键治疗的能力，促进整体康复。如同谵妄的治疗，PANS/PANDAS的诱发过程（包括感染与炎症性疾病）与症状需同时处理。针对脑震荡、中风、多发性硬化等其他类型脑损伤的早期研究显示，神经可塑性依赖于大脑的使用，且早期康复预后更佳，这支持尽早启动心理治疗（Liguez-Lecznar，2013；Prosperini，2015；Turner-Stokes等，2015；Ellis，2016）。心理与行为干预、精神药物治疗可在疾病急性期和慢性期均改善症状、减轻功能损害。因此，一旦确诊PANS/PANDAS，应立即启动精神科与行为干预。

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个体化治疗

由于患儿症状表现存在差异，治疗方案需根据每个患儿的具体需求量身定制。例如，症状较轻的患儿可能无需药物干预；而症状严重的患儿，需在教育与支持治疗的基础上，增加针对特定症状的行为与药物干预。

由于PANS/PANDAS症状在病程中常发生变化（如从严重焦虑转为攻击性，或从情绪不稳定转为抑郁），治疗方案可能需要定期调整。抗菌药物与免疫治疗通常可产生显著疗效，将症状减轻至可耐受水平或完全消除；但在部分病例中，上述治疗可能无效，或患儿在症状恢复至基线前出现新的症状加重，导致痛苦与功能损害进一步加剧。

鉴于PANS/PANDAS病程的变异性，临床医生需谨慎避免“追着病情调整”——即在药物及其他医学干预的最大疗效显现前，因暂时的症状加重而盲目调整治疗或增加药物剂量。以下推荐意见基于作者的丰富临床经验，旨在为减轻患儿痛苦、改善功能障碍提供指导。

教育、支持性与行为治疗、精神活性药物是PANS/PANDAS对症治疗的核心。正如本指南系列的第二、第三部分所述（Brown等，2017；Cooperstock等，2017），必要时可联合抗菌药物与免疫调节治疗。

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安全管理

如Chang等（2015）所述，全面的诊断评估是PANS/PANDAS患儿治疗的第一步。采集病史时，需特别关注对患儿或其家庭构成风险的症状，如冲动行为、肢体暴力或攻击性、拒食拒饮、自杀意念等；一旦发现此类症状，需立即通过环境调整、健康教育及药物治疗进行干预。PANS/PANDAS的危机管理与其他存在自伤风险的疾病管理原则一致（美国儿童与青少年精神病学会，2012）。

若患儿出现危险行为，或在启动精神药物治疗时需密切医学监测（如QTc间期临界延长、因进食受限导致脱水），则可能需要住院治疗。理想情况下，患儿应入住儿科行为病房，该病房的医护人员需熟悉医疗操作与干预手段，且具备行为矫正技术应用、控制攻击或自伤行为的经验。此外，由于超过90%的PANS/PANDAS患儿存在分离焦虑，病房应允许家长全程陪护。

符合上述条件的病房较为稀缺，临床医生往往需要在普通儿科病房与儿童精神科病房之间做出选择：普通儿科病房允许家长陪护，且在医疗操作与侵入性干预方面更具专业性，但通常难以应对PANS/PANDAS患儿的问题行为（如严重激越、肢体攻击、强迫仪式行为，如拒绝穿衣）；此外，普通儿科病房通常光线过强、环境嘈杂、干扰因素多，会加重PANS/PANDAS患儿的感觉高敏。

相比之下，儿童精神科病房虽具备处理破坏性行为或危险行为的成熟方案，但精神科护理人员可能缺乏侵入性操作的经验，如腰椎穿刺或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）给药。在此情况下，可将患儿转至普通儿科病房并由精神科病房人员陪同，或必要时转至重症监护病房，在镇静状态下完成操作。极少数情况下，若患儿因拒食出现危及生命的脱水与营养不良，需收入重症监护病房治疗（Toufexis等，2015）。

大多数PANS/PANDAS患儿需要学校提供一定的 accommodation（合理便利）。焦虑、OCD症状、抽动、尿频、注意缺陷症状、书写困难、认知与体能下降、数学与信息处理速度障碍、记忆问题、疼痛及频繁缺课等，都会给患儿和教师带来困扰，多种问题叠加时挑战更大。许多学校资源有限，因此学校与家庭需共同坚持、积极争取并灵活应对，以获得更好的结局。

召开学生研究团队会议，为患儿制定《康复法案》第504条款计划（504计划）或个别化教育计划（IEP），可能对患儿大有裨益（美国教育部）。IEP应提供针对患儿个体需求的具体便利措施，帮助其正常入学并从教育中获益。根据法律规定，504计划或IEP需定期审核，通常为每年1次。

PANS患儿的需求会逐日、逐月变化，因此在制定计划时需考虑到症状最严重的情况，确保患儿无需频繁修改计划即可获得足够的便利。疾病急性加重期的典型合理便利包括：

- 通用措施：允许患儿缺课，不要求补做作业或补考。

- 分离焦虑：允许家长在教室内或教室附近陪护（可协助完成部分工作）。

- OCD症状：允许患儿免修部分活动；允许采用替代方式完成作业（如用电脑打字完成作业，而非反复擦写；听有声书，而非反复阅读）。

- 尿急/尿频：允许患儿无需请示即可离开教室。

- 书写困难：为患儿安排课堂记录员；允许患儿口述完成考试与作业；放大作业纸；使用大格稿纸；允许使用键盘、语音识别软件或录音设备。

- 计算障碍与数学困难：允许使用计算器或乘法表；安排资源教师或家教辅导。

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- 信息处理速度减慢：减少作业数量与长度；允许延长考试与课堂作业的完成时间；同时提供书面与口头指令。

- 体能与认知耐力下降、疼痛：缩短在校时长、减轻学业负担、减少家庭作业；白天安排休息时间（可在护士办公室）；免修或调整体育课程要求。

当PANS/PANDAS急性加重症状缓解后，需重新评估上述便利措施。上学与完成学业可作为心理治疗计划的一部分。随着患儿功能改善，可逐步减少便利措施，以契合治疗目标。

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家庭支持与健康教育

PANS/PANDAS的情绪与行为症状会给患儿及其家庭带来压力。通常会有一位家长不得不请假，全天候照顾患儿；家长还需寻找并协调医疗服务，与学校沟通以获取必要的合理便利，同时还要照顾其他子女。

临床医生需确保家长了解PANS/PANDAS的临床病程，包括其不可预测的发作性特点。在严重病例中，患儿可能会强迫性地执行仪式行为、完全抗拒与家长分离，或在无明显诱因的情况下暴怒。此时，干预的重点是保障患儿安全，直至焦虑或暴怒情绪缓解。减少环境变化与活动量、安排休息时间、减少有害的感觉刺激、移除可能伤害患儿或他人的物品，有助于减少“情绪崩溃”的发生次数与严重程度。

发作缓解后，应鼓励家长恢复以往有效的育儿策略，包括设定必要的规则、强化良好行为，以及通过剥夺特权等方式纠正不良行为。通常，患病的患儿可帮助家长区分需要干预的不良行为，与由PANS/PANDAS症状导致的、难以避免的行为表现（Motluck，2013）。

照顾PANS/PANDAS患儿会给家长自身带来沉重负担。许多家长表示，漫长的求医过程与目睹患儿患病的经历让他们感到创伤，且始终生活在对病情复发的恐惧中。目前已成立全国性与区域性的支持网络，可能有助于缓解这种创伤；针对PANS/PANDAS患儿家长的技能培训小组也在试点中。

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PANS/PANDAS的行为与药物干预

认知行为治疗（CBT），尤其是暴露与反应预防（ERP），以及减少家庭对OCD行为的迁就，已被反复证实是儿童OCD最有效的干预措施之一（OCD研究组，2004；Lebowitz等，2011）。尽管尚未针对PANS/PANDAS开展此类干预的大规模研究，但试点研究显示，行为疗法对PANS/PANDAS患儿的OCD症状仍具有良好疗效（Storch等，2006）。

应尽早启动CBT/ERP治疗以最大化获益。在疾病急性期，患儿可能因严重的OCD或焦虑、感觉高敏、情绪不稳定及/或认知损害，无法完全参与CBT治疗，但此时让家长学习“坚守原则”的策略，避免因无意中迁就患儿的非理性恐惧而导致症状进一步恶化，会对治疗有所帮助（March等，1998；Lebowitz等，2011、2014；Motluck，2013；Sukhodolsky等，2013）。理解并应用CBT与ERP策略，可在短期内减轻症状带来的痛苦与功能影响，并为患儿提供终身可用于管理OCD、焦虑与生活压力的工具。

精神活性药物对PANS/PANDAS症状的管理也有帮助。尽管尚未开展对照试验，但临床经验显示，PANS/PANDAS的焦虑、OCD及其他症状，对用于治疗非PANS/PANDAS人群同类症状的药物有反应。然而，PANS/PANDAS的临床表现通常更为复杂，会同时出现多种需干预的症状；此外，疾病的发作性病程也使得医生难以区分：症状改善是精神药物治疗的效果（通常需数天至数周才能显现），还是PANS/PANDAS自身的病情缓解。

部分经验丰富的临床医生报告，PANS/PANDAS患儿对精神药物的不良反应更为敏感，包括激越、肌张力障碍或紧张症，但目前尚无对照研究证实这些个案报道。因此，临床医生在开具此类药物时应遵循“低剂量起始、缓慢加量”的原则——初始剂量应为常规剂量的1/4或更低，并逐步缓慢滴定。

苯二氮䓬类药物可作为PANS/PANDAS的一线治疗选择之一，因其可同时缓解患儿的焦虑、激越、攻击性、失眠及其他症状。临床医生与家长需注意，儿童使用苯二氮䓬类药物可能出现严重的脱抑制反应，但该类药物在PANS/PANDAS患儿中的耐受性总体良好。

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特定PANS/PANDAS症状的管理

强迫症（OCD）症状

总体而言，PANS/PANDAS患儿强迫思维与强迫行为的管理遵循儿童OCD的常规标准治疗方案（Geller与March，2012）。循证治疗方案包括CBT、父母管理训练（PMT）及药物治疗。

一项纳入家庭参与的强化CBT小型研究发现，PANDAS患儿的OCD症状在本次发作期得到改善，且获益可持续至后续发作（Storch等，2006）。父母管理训练包括：鼓励家庭避免迁就患儿的回避行为与仪式行为；正向强化良好行为；设定清晰的规则、期望与后果；建立奖励机制，这可能有助于改善症状、提升患儿依从性。当PANS患儿尚未准备好或不愿意接受CBT治疗时，父母管理训练尤为有用（Lebowitz等，2014）。

基于多项安慰剂对照临床试验，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是PANS患儿OCD治疗的首选药物（Geller，2003；Grados与Riddle，2001；儿童OCD治疗研究组，2004、2011；Gabbay与Coffey，2003；Coffey与Wieland，2007）。氟西汀、舍曲林、氟伏沙明与氯米帕明已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童OCD治疗，且支持其使用的证据最为充分（同前）。

临床经验显示，SSRI类药物对PANS/PANDAS患儿有效，但低剂量起始、缓慢滴定可将不良反应风险降至最低。药物加量间隔不应短于2周，且需密切监测以确保不良反应未造成严重影响。

Murphy等（2006）的研究显示，38例PANDAS患儿中，14例在使用SSRI后出现行为激活症状，包括多动、躁狂、脱抑制行为、OCD症状加重、攻击性、易怒、激越及自杀意念。其中1例PANS患儿在停用每日5mg氟西汀后，自杀行为消失；当重新以每日2mg的剂量给药时，患儿可耐受该药物（Murphy等，2006）。

SSRI的不良反应可能与拟治疗的症状表现相似，因此需密切关注药物剂量与症状变化的关联，同时监测PANS本身的病程，以优化SSRI治疗方案。

抗精神病药物（如利培酮0.125~1mg、阿立哌唑0.5~2.0mg）仅用于治疗严重到致残的OCD症状。使用抗精神病药物前及治疗期间需行心电图（EKG）检查，监测QTc间期——QTc间期过度延长（>450毫秒）是使用此类药物的禁忌证。

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进食或液体摄入受限

进食或液体摄入突然减少、出现进食限制，即使未出现典型OCD症状，也符合PANS的首要诊断标准（Swedo等，2012；Toufexis等，2015）。需先完成医学评估，以排除其他疾病（如

嗜酸细胞性食管炎、吞咽困难及恶心的结构性或神经性病因），同时评估因食物和/或液体摄入受限导致的医学不稳定性。对于经口摄入严重受限的患儿，评估应包括监测直立位生命体征、心电图（EKG）及电解质（包括磷和镁），并监测再喂养综合征。因食物和/或液体摄入受限出现医学不稳定的儿童可能需要住院治疗（Chang等，2015；Golden等，2015）。

针对与儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）相关的进食障碍患儿，治疗重点应是在治疗脑内潜在炎症的同时，维持充足的营养和水分摄入。至少在疾病急性期，可能需要采用饲管喂养。进食障碍的严重程度和持续时间存在差异。例如，在4例已报道的感染诱发神经性厌食病例中，抗生素治疗显著改善了症状（Sokol，2000）。然而，许多PANS患者会出现持续性进食异常，需要借鉴其他进食障碍的治疗干预措施，直接针对导致进食受限的其他因素（Lock，2015）。

对于存在严重焦虑和强迫行为的患者，暴露与反应预防疗法可能有效。该方法是在支持性框架内，逐步让患者接触会引发焦虑或恐惧的食物或场景，鼓励患者逐步扩大饮食种类、增加摄入量。针对姿势、呼吸和放松的作业治疗干预可作为有效辅助手段，尤其适用于存在呛咳或呕吐恐惧的患者。当进食问题涉及强迫思维或强迫行为时，采用与强迫症（OCD）相似的精神药理学治疗方法可能有所帮助。但对于严重营养不良的患儿，需先恢复体重后药物才可能起效，且营养不良患者出现药物不良反应的风险可能更高。

抽动症状

初步研究显示，多达70%的儿童急性发作性神经精神综合征/与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANS/PANDAS）患者会出现或继发抽动症状（Murphy等，2015；Swedo等，2015）。有报道称，伴抽动症状的PANS患者在家庭和学校中受影响程度更严重，表现为学习成绩下降、书写能力变差、视空间记忆受损及自尊心降低（Murphy等，2015）。部分PANS/PANDAS患者的抽动症状首发即为复杂运动性抽动和发声性抽动，而非像典型的抽动秽语综合征那样从简单抽动逐渐进展为复杂运动性抽动和发声性抽动（Tucker等，1996）。

在大多数情况下，除非抽动症状引发疼痛、严重影响功能，或导致难以缓解的尴尬或被嘲笑，否则不会将其作为治疗靶点。抽动症综合行为干预（CBIT）、习惯逆转训练（HRT）及谨慎监测下的药物治疗为首选方案（Piacentini等，2010；Murphy等，2013）。在习惯逆转训练中，儿童需学会觉察自己的抽动症状及抽动前的预警冲动，并设计一种“竞争性反应”——即一种能阻止抽动发生的动作行为。当患儿练习这种反应、抵制或抑制抽动时（类似于强迫症的反应预防疗法），冲动的强化作用会减弱，冲动频率也会降低。竞争性反应的例子包括：通过凝视或向上看消除眨眼抽动，通过缓慢、有节律的膈式呼吸缓解发声性抽动。放松训练、分析并改善会加重抽动的场景，以及家庭对习惯逆转训练策略的强化，构成了抽动症综合行为干预的其他内容。暴露与反应预防疗法对严重抽动症状也可能有效（Wile和Pringsheim，2013）。

许多临床医生认为α-2肾上腺素能激动剂（可乐定和胍法辛）是抽动症状的一线药物治疗选择。但近期一项荟萃分析显示，对于不伴注意缺陷多动障碍（ADHD）的抽动症患者，α-2肾上腺素能激动剂的获益可能极小（Weisman等，2013）。抗精神病药物可用于治疗严重抽动症状，但应尽可能缩短用药时长。氟哌啶醇、匹莫齐特和阿立哌唑已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗抽动秽语综合征。在非典型抗精神病药物中，利培酮也有证据支持其用于抽动症状的治疗，但尚未获得FDA适应证（Budman，2014）。此外，近期一项针对现有科学文献的荟萃分析发现，所评估的四种抗精神病药物（利培酮、匹莫齐特、氟哌啶醇和齐拉西酮）的疗效无显著差异（Weisman等，2013）。如前所述，在使用抗精神病药物治疗前及治疗期间，应检查心电图以排除QT间期延长。

易激惹及攻击行为

易激惹、攻击行为及无端暴力行为是PANS最令人困扰的症状之一。家长常报告PANS/PANDAS儿童存在情绪不稳定和冲动性攻击行为。感觉敏感、易激惹、疲劳、焦虑及认知改变可能导致患儿难以适应环境变化，进而容易出现攻击行为。发作可持续45~60分钟或更久，但 rage发作平息后数分钟内，患儿即可恢复常态，并对自己的 tantrum行为表示懊悔，常无法回忆或解释自己为何出现此类行为。

环境干预可减少攻击行为的发生频率，如调节刺激强度、减少要求、保证充足营养和睡眠等，均可能有所帮助。在 rage发作时，转移注意力可能是最有效的方法之一，例如使用患儿喜爱且不会被当作武器的玩具、唱歌、跳舞、看电视、提供食物，或是通过搞怪行为重新调动患儿的“大脑皮层功能”，从而终止发作。制定家庭求助计划，并对患儿采取非惩罚性态度至关重要。尽管拨打911看似是应对儿童行为问题的极端手段，但有时为了让父母保护自己和孩子免受伤害、让孩子相信其行为能被控制，且不破坏既定的行为干预计划，这一措施是必要的。若 rage发作频繁，可向当地警方告知患儿的病情特点，因为警方可能会将这类发作误判为故意滋事行为，这是可以理解的。

对于与焦虑相关的易激惹症状，苯二氮䓬类药物可能是起始治疗时最安全、最有效的精神药物。抗精神病药物或心境稳定剂已被证实可降低攻击行为的发生频率和严重程度。尽管存在相关不良反应，但对于攻击行为可能伤及自身或他人的患儿，仍需使用这类药物。可根据需要（若能及时给药）或按常规时间表给药。利培酮和阿立哌唑已获FDA批准用于治疗自闭症儿童的易激惹症状。

对于脑炎继发攻击行为的患者，以下干预措施可能有效：

- 苯海拉明：剂量为12.5~50mg，不良反应包括反常性兴奋或意识模糊，可口服、肌内注射（IM）或静脉注射（IV）。

- 苯二氮䓬类药物：劳拉西泮起始剂量为0.5mg，也可能引发躁动和脱抑制，可口服、肌内注射或静脉注射。

- 抗精神病药物：利培酮、阿立哌唑或氟哌啶醇可能对存在攻击和 rage行为的儿童有效。氟哌啶醇起始剂量为0.025mg/（kg·d），分剂量服用，最大剂量为0.05mg/（kg·d）（大龄儿童和青少年的常规起始剂量为0.5mg），可口服、肌内注射或静脉注射。口服或肌内注射时应联合苯海拉明。由于存在药物作用及药物相互作用风险，使用抗精神病药物时必须检查心电图以排除QT间期延长。

焦虑症状

分离性焦虑常影响PANS儿童的舒适度及家庭功能，限制患儿和家长的活动。幸运的是，在对PANS的潜在病因进行治疗后，这种痛苦和负担可能会很快消失。若症状正在缓解，短期内迁就患儿的焦虑是可以接受的。应尽快让患儿回到自己的卧室和教室。若分离性焦虑持续存在，家长可能会疲惫不堪，需要短暂休息，因此应尝试让其他依恋对象参与照料。若存在家庭迁就行为，家长也可从针对照料者的行为干预中获益（Jones等，2015；Norman等，2015）。

认知行为疗法（CBT）对广泛性焦虑和分离性焦虑均有效，可能涉及重新评估和解决问题的认知技能。儿童会学习评估恐惧事件发生的可能性及严重程度，并制定问题出现时的应对方案。例如，患儿可分析“没人来学校接自己”的可能性，明确留在学校的实际后果，并列出若被留在学校可采取的行动。患儿可进行角色扮演，并与家长一起制定逐步暴露计划，对完成计划的行为给予奖励。告知学校患儿的情况，确定“安全联系人”及联系方法，也有助于开展干预。若需要药物治疗，可短期使用苯二氮䓬类药物。抗组胺药、加巴喷丁或可乐定可能有效，但这些药物的剂量尚未经实证确定，建议从小剂量起始，根据疗效和不良反应调整剂量。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的使用应遵循前文强迫症部分所述的指南。

ADHD症状

PANS/PANDAS患者出现的部分注意缺陷多动障碍（ADHD）症状，可能是潜在ADHD的表现。PANS/PANDAS儿童的多动症状可能反映了焦虑、复杂抽动序列、认知和躯体疲劳加重的坐立不安、感觉超负荷、疼痛或排尿冲动，或激越性木僵（Elia等，2005）。注意力不集中可能与睡眠不足、情绪不稳定、强迫症闯入性思维，或部分PANS/PANDAS患者描述的认知“模糊”有关。学业受挫可能导致冲动和破坏性行为。

若治疗团队判断症状符合ADHD，PANS/PANDAS背景下ADHD症状的管理需基于对ADHD常规管理的认知。常规课堂调整联合药物治疗（如有必要），可能帮助患儿适应课堂，也帮助课堂适应患儿。有效的调整措施包括：优先安排座位（前排或侧边）、允许患儿不影响课堂的情况下休息（如为老师做一些无关紧要的跑腿工作）、延长考试时间，以及为数学学习和执行功能提供支持与训练的资源协助。

兴奋剂（哌甲酯和苯丙胺类化合物）是特发性ADHD的一线治疗药物，PANS/PANDAS患儿可能耐受并从中获益。对于非PANS/PANDAS的ADHD儿童，哌甲酯可能比苯丙胺制剂更优，因为其加重抽动或强迫行为的风险更低（Borcherding，1990；Castellanos，1997；Pringsheim，2011）。有研究认为苯丙胺制剂的神经毒性风险更高，因此更推荐使用哌甲酯制剂（Berman等，2009）。托莫西汀是ADHD症状的二线治疗药物，可通过调节去甲肾上腺素信号传导发挥抗炎作用，进而减少促炎细胞因子的表达、下调与白细胞浸润相关的细胞黏附分子，并增强血脑屏障功能（O’Sullivan等，2010）。α-2肾上腺素能激动剂（胍法辛和可乐定）对ADHD症状的改善作用较弱，但可能是PANS/PANDAS多动和冲动症状的“首选治疗”，因为它们还可同时改善抽动、焦虑和睡眠障碍。

睡眠障碍

PANS/PANDAS患者的睡眠障碍可能与分离性焦虑、强迫症睡前仪式、遗尿、噩梦、体温调节异常、睡眠呼吸暂停（有时与扁桃体肥大有关）或快速眼动（REM）睡眠行为障碍有关。在快速眼动睡眠行为障碍中，快速眼动睡眠期间肌肉张力得以维持，导致患者在睡眠中出现动作。美国国立精神卫生研究所（NIMH）对15例PANS/PANDAS儿童的研究显示，其中12例存在快速眼动睡眠行为障碍，该障碍与其他疾病中的神经炎症相关（Gaughan等，2016）。此外，快速眼动睡眠行为障碍也可能是SSRI治疗的不良反应（Lloyd等，2012）。

即使对于PANS/PANDAS儿童，保持良好的睡眠卫生习惯也有助于改善睡眠。睡眠卫生原则包括：

- 规律作息：固定上床和起床时间（包括周末），建立稳定的昼夜节律和睡眠-觉醒周期。

- 健康睡眠习惯：养成一致、简短且愉悦的睡前常规。

- 舒适的睡眠环境：保持环境凉爽、黑暗、安静。

- 睡前准备：避免晚间摄入咖啡因，睡前逐渐放松，减少运动、高强度游戏和进食（Moore，2010）。

- 限制电子设备使用：睡前至少1小时关闭电子游戏、玩具和电视，因为电子屏幕的蓝光会延迟入睡时间、缩短睡眠时长（Hale和Guan，2015）。

若行为干预无法改善睡眠，苯海拉明、褪黑素、赛庚啶、可乐定、曲唑酮或唑吡坦可能有效；这些药物均有在PANS患者中获益的个案报道。但目前缺乏对照研究，且这些药物均未获FDA批准用于儿童。小剂量用药可能已足够，且有助于减少不良反应。

抑郁症状

心境恶劣和抑郁症状在PANS/PANDAS患者中较为常见，尤其在疾病后期（Frankovich等，2015；Murphy等，2015；Swedo等，2015）。对于轻度情绪症状，支持性干预（如个体或家庭治疗）可能已足够。但对于出现重度抑郁、自杀意念或自伤行为的儿童，则需要更强化的治疗。心理治疗或心理治疗联合SSRI是青少年重度抑郁发作的标准治疗方案（Hopkins等，2015）。经实证验证的抑郁心理治疗方法对PANS儿童似乎尤为适用。在青少年人际治疗中，治疗师、家庭和学校需认识到患儿处于“患病”状态，无法维持正常功能水平（Mufson等，2004）。在抑郁认知行为疗法中，安排令人愉悦的活动（对于PANS患者，可能是低强度活动）是行为治疗部分的内容之一。

若抑郁症状持续存在和/或造成功能损害，临床经验显示使用SSRI或安非他酮可能有效。药物应从小剂量起始，需告知家长密切观察患儿是否出现新发不良反应，尤其是情绪恶化、易激惹、躁动、多动、自杀意念或失眠。若患儿症状符合双相情感障碍，在同样谨慎的前提下，使用针对该疾病的药物可能有效。对于有双相情感障碍家族史的患儿，使用抗抑郁药物需格外谨慎，因为诱发躁狂发作的风险更高。

精神病性症状

至少25%的PANS/PANDAS儿童会出现幻听、幻嗅或幻视症状（与强迫症的闯入性意象不同，Frankovich等，2015）。若这些症状造成困扰或功能损害，尽管存在相关不良反应，仍需考虑使用抗精神病药物。这类药物通常短期使用，以控制急性精神病性症状和激越状态。选择药物时应尽量减少不良反应，并注意与其他药物的相互作用。对于慢性精神病性症状，需重新评估诊断并调整持续治疗方案。在其他脑炎患者中，以下药物被报道有效（Kuppuswamy等，2014）：

- 阿立哌唑（适用于狼疮、抗NMDAR脑炎）

- 利培酮（适用于威尔逊病、桥本脑病、抗NMDAR脑炎）

- 奥氮平（适用于抗NMDAR脑炎）

- 氟哌啶醇（适用于抗NMDAR脑炎）

- 喹硫平

疼痛症状

尽管患儿通常不会主动主诉疼痛，但经询问发现，疼痛是PANS患者常见的共病症状（Frankovich等，2015）。PANS患者的肌肉骨骼疼痛主要由两种原因引起：炎症性（关节炎）或疼痛处理异常导致的疼痛放大综合征。关节炎相关疼痛通常先于PANS症状出现，或与PANS症状同时发生。广泛性疼痛及其他疼痛放大综合征更常出现在PANS的恢复期。若疼痛障碍未被早期诊断和治疗，可能进展为难治性疼痛综合征。当存在广泛性疼痛时，患者常还会出现其他形式的感觉放大（对光线、声音，有时还有气味的敏感性增加）、腹痛、头痛、肌肉酸痛、晨起未恢复精力、日间疲劳、“脑雾”及抑郁症状。体格检查可能发现符合纤维肌痛典型分布的触痛区域。对于主诉晨起或长时间静止姿势后出现疼痛和僵硬的患者，需进一步评估是否存在关节炎、肌腱端炎和炎症性背痛。治疗这些疼痛症状需要儿科风湿病学家和/或疼痛专科医师、作业治疗师及物理治疗师的参与。疼痛缓解可间接改善患者的情绪和躯体功能。

结论

PANS/PANDAS的治疗以对症治疗为主，与特发性儿童精神疾病的治疗方案高度相似。主要治疗手段包括心理教育、心理治疗、行为治疗、家庭干预、学校干预及药物治疗，这些措施可减轻患者痛苦、改善功能，直至免疫和感染病因得到处理。幸运的是，许多PANS/PANDAS患者可完全康复，对症治疗药物可停用。但也有部分患者症状持续存在，需要持续干预和支持。目前，我们尚无法预测个体PANS/PANDAS病例的病程和预后差异。还需开展更多研究，以明确这些病例的临床异质性。

临床意义

在进一步研究明确PANS和PANDAS儿童的行为与精神科有效治疗方法之前，临床医生需依据现有文献和临床经验开展治疗。本文通过传递PANS和PANDAS儿童对症治疗的共识指南，填补了经验性治疗与现有认知之间的空白。

利益披露

T.M. 报告获得Auspex制药公司、美国国立精神卫生研究所、夏尔制药、辉瑞公司、罗氏集团、阿斯利康制药、美国疾病控制与预防中心、麻省总医院、Sunovion制药、Neurocrine Biosciences、Psyadon制药及PANDAS网络的资助；同时获得国际强迫症基金会、抽动秽语综合征协会的个人报酬。

J.L.表示：“我认为自己与本指南不存在利益冲突。但根据JAACAP的要求，需报告以下内容：J.F.L. 获得美国国立卫生研究院、瑞银优化基金会的资助或研究支持。”

利益冲突声明

“（作者）隶属于开放道路联盟（Open Road Alliance）。他曾任职于大脑与行为研究基金会、Fondazione Child基金会、欧洲儿童抽动症多中心研究项目及How I Decide的顾问委员会。他编制了耶鲁全球抽动严重程度量表评估工具，该工具为开放获取资源。他曾获欧洲抽动秽语综合征研究学会及巴西精神病学协会的酬金；从约翰·威利父子出版公司、麦格劳-希尔出版公司及牛津大学出版社获取版税；从伊利诺伊大学芝加哥分校、威尔康奈尔医学院、南卡罗来纳医科大学、罗格斯大学、英国学术院及巴西精神病学协会获得差旅报销；还获得了母婴教育基金会（Anne C xocuk Eg ˘itim Vakfi，ACxEV）及私人捐赠者的额外资助。”K.C.是葛兰素史克（GSK）、礼来（Lilly）及百时美施贵宝（BMS）的无酬顾问，同时任职于Sunovion公司的数据安全监查委员会（DSMB）。近3年，他曾获葛兰素史克及默克的研究资助，还曾担任Actavis及杨森公司的顾问。其余作者无利益冲突。

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通信作者

Margo Thienemann，医学博士

斯坦福大学

地址：加利福尼亚州帕洛阿尔托市韦尔奇路700号301室，邮编94305

电子邮箱：mthiene@stanford.edu

（《儿童急性发作性神经精神综合征共识指南：精神/行为领域》 第573页）

第二部分：免疫调节治疗

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儿童急性发作性神经精神综合征的临床管理：第二部分——免疫调节疗法的应用

Jennifer Frankovich, MD, MS,1,2Susan Swedo, MD,3Tanya Murphy, MD, MS,4Russell C. Dale, MD,5

Dritan Agalliu, PhD,6Kyle Williams, MD, PhD,7Michael Daines, MD,8Mady Hornig, MD, MA,9

Harry Chugani, MD,10Terence Sanger, MD, PhD,11Eyal Muscal, MD, MS,12Mark Pasternack, MD,13

Michael Cooperstock, MD, MPH,14Hayley Gans, MD,15Yujuan Zhang, MD,16Madeleine Cunningham, PhD,17

Gail Bernstein, MD,18Reuven Bromberg, MD,19Theresa Willett, MD, PhD,1Kayla Brown, BA,1,2

Bahare Farhadian, MSN, RN, FNP-C,1Kiki Chang, MD,1,20Daniel Geller, MD,21

Joseph Hernandez, MD, PhD,1,2Janell Sherr, MD,1,2Richard Shaw, MD,20Elizabeth Latimer, MD,22

James Leckman, MD, PhD,23以及Margo Thienemann, MD1,20；PANS/PANDAS协作组

摘要

引言：儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）是一种临床异质性疾病，存在多种不同病因和发病机制。PANS的炎症性及感染后自身免疫性表现较为常见，部分临床研究显示75%~80%的患者存在免疫异常。因此，全面的治疗方案必须包含免疫学干预，但仅适用于症状由潜在神经炎症或感染后自身免疫反应导致的PANS病例，如与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）亚组患者。

方法：PANS研究协作组（PRC）免疫调节工作组由免疫学家、风湿病学家、神经科医生、感染病专家、全科儿科医生、精神科医生、执业护士，以及在神经免疫学和PANS相关动物模型领域具备专业知识的基础科学家组成。初步治疗指南于2014年春季在美国国立卫生研究院制定，并在随后2年间通过电话会议和共享网络文件不断完善。研究咨询了7名在PANS诊断和病情监测方面经验丰富的儿童精神卫生从业者，用于划分疾病严重程度等级并严格审核最终推荐方案。所有作者均参与了指南的制定，且纳入了所有作者的意见，最终均获得全体作者的批准。

结果：针对不同严重程度的PANS患者制定了独立的免疫调节治疗指南，包括（1）轻度、（2）中重度、（3）极重度/危及生命型。对于轻度受损的PANS患者，最适宜的治疗方案可能是“时间疗法”联合认知行为疗法及其他支持性治疗。若症状持续，推荐使用非甾体类抗炎药和/或短程口服糖皮质激素冲击治疗。对于中重度PANS患者，口服或静脉用糖皮质激素可能已足够，但大多数PRC成员通常更倾向于选择静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为首选治疗。对于更严重或慢性病程的患者，可能需要长期糖皮质激素治疗（逐渐减量）或重复大剂量糖皮质激素治疗。对于极重度、危及生命的PANS患者，一线治疗为治疗性血浆置换，可单独使用，也可联合IVIG、大剂量静脉糖皮质激素和/或利妥昔单抗。

结论：这些推荐方案将为PANS的抗炎及免疫调节治疗提供指导。

关键词：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）、儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）、血浆置换

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引言

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）的诊断依据为：强迫症状和/或进食行为限制突然发作，且至少伴随2种共病症状，包括焦虑、情绪不稳定和/或抑郁、易怒/对立/攻击性、行为倒退、学业表现下降、感觉或运动异常，以及躯体症状。根据定义，PANS是一种排除性诊断，仅在排除其他神经或精神疾病的前提下才可确诊（Swedo等，2012年）。尽管全面的诊断评估可明确临床诊断，但由于PANS是一种综合征性疾病，其精神和行为异常是多种病因、发病机制各异的疾病的“最终共同表现”，因此治疗选择更为复杂（Swedo等，2012年；Chang等，2015年）。尽管PANS的临床表现具有异质性，但推测神经炎症在大多数PANS病例的发病机制中发挥作用，部分病例研究显示>80%的PANS患者存在免疫异常（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015年；Swedo等，2015年）。并非所有PANS患者都需要免疫调节治疗，但免疫调节干预是急性发作性神经精神症状治疗中的重要考量因素。有指征时，应联合其他治疗方法一同使用。常规精神科和行为干预可直接缓解症状，是PANS行为表现的主要治疗手段（Thienemann等，2017年）。当明确存在细菌感染诱因时，针对性抗菌治疗对患儿也可能有效（Cooperstock等，2017年）。

对于大多数自身免疫性/炎症性疾病，临床表型和观察到的疾病进程会指导个体患者的治疗选择。PANS亦是如此，其临床表现和疾病轨迹具有变异性，治疗应个体化，以解决患者的主要症状、功能受损情况和临床病程。PANS患者可表现为新发或急性发作，随后呈复发-缓解型、慢性静止型或慢性进展型病程。存在新发或急性发作且有明确感染诱因的PANS病例，如符合与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）诊断标准的亚组病例（Swedo等，1998年），与Sydenham舞蹈病（SC）具有相似性。在SC的治疗中，干预措施的目标是清除感染诱因、终止感染后脑部炎症进程，并预防未来复发。呈复发-缓解型病程的PANS病例可能与其他发作性疾病类似，如多发性硬化（MS）、白塞病和哮喘（作者观点）；这类疾病的治疗重点是缓解当前发作并预防未来复发。作者认为，症状严重且呈慢性静止型或慢性进展型病程的PANS患者，需要考虑更强化的免疫调节方案，如同神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）、中枢神经系统（CNS）血管炎、自身免疫性脑炎（AE）、慢性进展型MS、慢性进展型白塞病及其他持续性神经炎症性疾病所采用的方案。在这些慢性疾病及PANS中，感染和其他环境诱因被认为可引发脑部炎症反应，进而发展为慢性或进展性神经免疫疾病（Duzova和Bakkaloglu，2008年；Costa-Reis等，2013年；Van Mater，2014年；Graus等，2016年）。

在上述大多数脑部炎症性疾病中，诊断需要外周或中枢存在炎症的证据。对于血清阴性的AE，由于缺乏脑脊液（CSF）生物标志物，炎症证据通常不具有特异性。传统的脑部炎症检测指标（脑脊液细胞增多、蛋白水平升高、寡克隆带）敏感性有限（Dale等，2017年），这些“假阴性”结果使诊断评估和治疗决策变得复杂。尽管存在这些局限性，寻找此类生物标志物仍十分重要，因其阳性结果可证实中枢神经系统炎症的存在。脑电图、多导睡眠图（PSG）和脑成像研究（增强及非增强磁共振成像[MRI]）的异常结果，也可为患儿精神健康恶化的器质性病因提供支持。最后，体格检查发现或实验室检查结果常可提示全身炎症和/或感染后自身免疫反应的证据，这可能支持抗炎和免疫调节干预的应用。

目前关于PANS治疗的实证研究较为有限，但PANS研究协作组（PRC）临床医生累计评估超过1000例患者的丰富临床经验，为PANS抗炎及免疫调节治疗的应用提供了有力的循证依据。即使在临床试验证据出现之前，也可显著降低症状严重程度、改善功能，这在幼年特发性关节炎、NPSLE（神经精神性狼疮）、中枢神经系统血管炎、AE和慢性进展型白塞病等其他炎症性疾病中已得到证实（Hashkes和Laxer，2005年；Pohl和Benseler，2013年；Van Mater，2014年）。本文针对重度至极重度PANS及慢性进展型PANS提出的免疫调节推荐方案，与其他儿童脑部炎症性疾病的治疗策略一致（Duzova和Bakkaloglu，2008年；Pohl和Benseler，2013年；Titulaer等，2013年；Bale，2015年；Dale等，2017年）。其中AE治疗的总体“原则”尤为适用：（1）接受免疫治疗的患者比未接受治疗的患者预后更好、复发率更低；（2）早期治疗的患者比晚期治疗的患者预后更好；（3）当一线治疗失败时，二线治疗可改善预后、降低复发率（Nosadini等，2015年）。这些“原则”通常适用于所有自身免疫性疾病。

鉴于PANS/PANDAS的诊断精准度有限，且对其发病机制的认识尚浅，任何治疗指南都无法绝对明确。在本文中，我们承认这些局限性，同时基于现有知识提供指南，以帮助临床医生制定治疗决策。

PANS应用免疫调节治疗的理论依据

越来越多的证据支持将PANS视为一种免疫介导的脑部疾病，与SC和PANDAS类似，累及尾状核、壳核及其他基底节结构。支持这一模型的数据来自对PANDAS和SC的流行病学、临床、辅助检查、转化医学及基础科学研究。在PANS和PANDAS中，临床评估（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015年）和研究数据（Hornig，2013年；Hornig和Lipkin，2013年；Cutforth等，2016年）表明，免疫功能异常可能发生在多个层面：与识别特定中枢神经系统抗原的交叉反应抗体相关的局部（靶向）功能异常；与基底节神经组织或血管内炎症相关的区域功能异常；以及细胞因子和趋化因子产生的全身异常，进而导致血脑屏障（BBB）破坏和中枢神经系统功能受损（Williams和Swedo，2015年）。PANDAS和SC的动物模型表明，适应性免疫反应（自身抗体和Th17细胞）可能在疾病发病机制和神经血管损伤中发挥重要作用（Hoffman等，2004年；Yaddanapudi等，2010年；Brimberg等，2012年；Cox等，2013年；Lotan等，2014年；Cutforth等，2016年；Dileepan等，2016年）。

人类和动物研究已证实，A组链球菌（GAS）特异性交叉反应抗体可与基底节的神经元成分（包括受体）结合（Husby等，1976年；Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007年；Hoffman等，2004年；Yaddanapudi等，2010年；Brimberg等，2012年；Lotan等，2014年）。已知可与GAS细胞壁成分结合的SC和PANDAS患者血清及免疫球蛋白G（IgG），也被证实可与基底节尾状核、壳核及苍白球内段的神经元成分发生交叉反应（Kirvan等，2006b）。与对照组相比，SC和PANDAS患者的抗神经元IgG抗体水平升高，可结合多个靶点，包括溶血神经节苷脂、微管蛋白和多巴胺受体（Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007年；Cox等，2013、2015年）。在表达嵌合抗神经元自身抗体（其V_H-V_L区域来自一名SC患者）的转基因小鼠中，证实了此类抗体可靶向基底节黑质和腹侧被盖区（以及其他皮质神经元）的多巴胺能神经元（Cox等，2013年）。

交叉反应抗体与神经元细胞结合可激活细胞内信号通路，从而影响神经元功能。将SC或强迫及抽动障碍患者的血清样本加入培养的人神经元细胞后，钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）的激活水平显著高于基础细胞水平和对照组血清诱导的水平（Cox等，2015年；Singer等，2015年）。抗神经元IgG可能影响神经元功能，例如可诱导大鼠脑内酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的限速酶）表达增加，以及培养的人神经元细胞多巴胺释放增加（Kirvan等，2006a）。

交叉反应抗体水平与人类疾病活动度相关，且可在啮齿动物模型中直接诱导行为改变，进一步支持适应性免疫反应在疾病发病机制中的作用。在SC和PANDAS患者中，与溶血神经节苷脂、微管蛋白和多巴胺受体（D1和D2）发生反应的交叉反应抗神经元自身抗体血清浓度在急性发作期升高，症状缓解期降低（Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007年；Brimberg等，2012年）。经灭活GAS抗原免疫（同时使用破坏血脑屏障的药物）的啮齿动物，出现了一系列认知和行为异常，包括焦虑、重复行为等，同时产生交叉反应抗体（Hoffman等，2004年；Brimberg等，2012年）。此外，将这些GAS诱导的交叉反应抗体通过大鼠基底节输注或小鼠外周循环输注进行被动转移，可导致抗体与脑内靶点结合，并产生类似人类疾病的刻板行为和异常行为（Yaddanapudi等，2010年；Lotan等，2014年）。

与上述使用灭活GAS或GAS成分的小鼠模型不同，一种新型小鼠模型采用多次鼻腔内活GAS感染。研究发现，4次鼻腔内GAS感染可诱导产生GAS特异性Th17细胞，这些细胞从鼻相关淋巴组织（人类腺样体的同源组织）通过嗅觉感觉轴突迁移至脑内。Th17细胞进入脑内与神经血管损伤相关，包括血脑屏障破坏、神经炎症（小胶质细胞激活）和突触病理改变（神经传递必需的兴奋性突触蛋白丢失）。该研究团队同时报道，人类扁桃体中也存在GAS特异性Th17细胞。在这种新型小鼠模型中，如同SC的研究结果，可观察到促进Th17反应（白细胞介素-6和转化生长因子-β）和抗体产生的细胞因子水平升高（Dileepan等，2016年）。

在PANDAS患者中，神经心理学评估、多导睡眠图和神经影像学研究显示，症状加重期存在纹状体功能障碍，为脑区异常提供了证据（Williams和Swedo，2015年）。例如，系统神经心理学测试发现，患者存在执行功能和视空间技能的特定缺陷，而这些缺陷此前已被证实与基底节功能障碍相关（Casey等，1994a、1994b；Hirschtritt等，2009年；Lewin等，2011年）。多导睡眠图评估发现，15例PANS患者中有13例（87%）存在睡眠结构异常，且快速眼动睡眠期出现病理性运动，直接证明存在神经功能紊乱（Gaughan等，2016年）。对34例PANDAS患儿的容积MRI分析显示，与82例年龄/性别匹配的对照组相比，急性发病期患儿的尾状核、壳核和苍白球体积特异性增大（Giedd等，2000年）。其中1例患者经治疗性血浆置换（TPE）成功治疗后，尾状核大小恢复正常（Giedd等，1996年）。最近，Chugani及其同事使用正电子发射断层扫描（PET）和放射性药物11C-[R]-PK11195（可与脑内激活的小胶质细胞结合），对17例急性发病期的PANDAS患儿进行研究。结果显示，与对照组相比，发病期PANDAS患者和抽动秽语综合征（TS）患者的小胶质细胞激活更显著。PANDAS患者的双侧尾状核和豆状核均存在小胶质细胞激活，而TS患者仅尾状核存在激活。5例接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗的PANDAS患者中，4例的异常情况得到改善；剩余1例患者在进一步接受IVIG治疗后，初始较高的神经炎症指标恢复正常（Kumar等，2015年）。

支持PANS免疫功能异常的进一步证据（尽管间接）来自患者及其一级亲属中免疫相关疾病（包括自身免疫性/炎症性疾病）的高发生率（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015年）。约71%的患者家庭中，至少有1名一级亲属患有自身免疫性/炎症性疾病（Frankovich等，2015a）。炎症可导致强迫症状的间接证据，来自强迫症（OCD）和其他神经精神症状与系统性自身免疫疾病（如NPSLE）的频繁关联，此类疾病中神经精神症状会随全身炎症的变化而时轻时重（Slattery等，2004年；Magro-Checa等，2016年）。母亲自身免疫与抽动症相关的令人信服的间接证据，来自对男性抽动秽语综合征患儿，以及强迫症合并抽动症患儿的研究（Murphy等，2010年；Dalsgaard等，2015年）。

免疫调节治疗对PANDAS有效的证据，来自其治疗后的获益：IVIG或TPE治疗PANDAS的改善效果，与SC、吉兰-巴雷综合征和抗体介导的AE的报道相似（Garvey等，2005年；Dalmau等，2011年；Hughes等，2014年）。IVIG已被证实对上述每种疾病均有益处，尽管给药方案不同，且其获益机制尚不明确（Wong和White，2016年）。一项双盲、安慰剂对照研究显示，IVIG和TPE均可有效降低PANDAS患者的强迫症状（分别降低45%和58%），而安慰剂输注无明显效果（Perlmutter等，1999年）。该试验结果足够可靠，促使美国血液净化协会将TPE列为PANDAS及SC的I类一线治疗方案（Weinstein，2008年）。在该对照试验之后，一些病例报告和两项病例系列研究进一步支持了TPE和IVIG的治疗获益（Giedd等，1996年；Tucker等，1996年；Elia等，2005年；Garvey等，2005年；Hachiya等，2013年；Frankovich等，2015b；Gerardi等，2015年；Kovacevic等，2015年；Latimer等，2015年）。相比之下，非PANDAS型强迫症（Nicolson等，2000年）和抽动障碍（Hoekstra等，2004年）分别无法从TPE和IVIG治疗中获益。

尽管过去十年中IVIG治疗PANS/PANDAS受到广泛关注，但直至去年才发表了另一项安慰剂对照试验（Williams等，2016年）。该试验由美国国立精神卫生研究院（NIMH）和耶鲁儿童研究中心联合开展，纳入经严格筛选的受试者，并将其随机分为IVIG组（n=17）和安慰剂组（n=18），采用双盲设计。6周时，IVIG组强迫症严重程度的平均下降幅度大于安慰剂组，但差异无统计学意义。在6周评估时未达到“应答者”标准的受试者，被给予开放标签的IVIG输注。接受开放标签IVIG治疗的受试者（无论之前接受的是安慰剂还是盲法IVIG输注），6周内强迫症严重程度评分约下降50%。由于这些改善仅在试验的开放标签阶段显著，因此无法确定这种反应有多少是来自接受治疗的积极心理效应，而非IVIG本身的作用。试验中发生了一些意外事件（多名受试者在试验期间新发GAS感染），同时研究设计也存在一些问题，可能降低了试验的效应量。特别是，受试者可能在双盲研究阶段过度报告症状严重程度，以增加在6周时获得开放标签IVIG的机会。要解决这两项IVIG对照试验结果的矛盾，还需要更多精心设计的临床试验数据。

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方法

PANS研究协作组（PRC）免疫调节工作组（ITF）由免疫学家、风湿病学家、神经科医生、感染病专家、全科儿科医生、精神科医生、执业护士，以及在神经免疫学和PANS相关动物模型领域具备专业知识的基础科学家组成。PRC-ITF的目标是制定针对PANS和PANDAS患者的抗炎及免疫调节治疗指南。初步指南于2014年春季在美国国立精神卫生研究院制定，并在随后2年间通过多次电话会议不断完善。这些指南基于PRC-ITF成员和参与该过程的精神科医生的专家意见和临床经验。本文以网络文档形式共享并共同编辑，所有作者均纳入了自身使用免疫调节疗法治疗PANS患者的意见和经验。研究咨询了7名在PANS诊断和病情监测方面经验丰富的儿童精神卫生从业者（主要为精神科医生），用于划分疾病严重程度等级并严格审核最终指南。所有作者均参与了指南的制定和/或形成，并有机会提供匿名反馈。本文纳入了所有作者的意见，且最终获得全体作者的批准。

PANS免疫治疗的应用

PANS/PANDAS的免疫调节治疗需要个体化方案，治疗干预的强度应与患儿的症状严重程度和疾病轨迹相匹配。为此，我们将指南分为轻度、中重度、极重度/危及生命型临床表现的治疗。我们还根据疾病轨迹提出了额外的推荐方案，因为单次发作和复发-缓解型病程患者的治疗，与长期慢性静止型或慢性进展型病程患者不同。表1概述了基于疾病轨迹的PANS治疗方法。

我们需要强调精神卫生提供者在PANS患者初始评估和持续病情监测中的重要性，因为医疗团队需要通过对疾病严重程度、轨迹和病程的仔细评估，来调整免疫调节治疗方案。

在开始免疫治疗前，我们建议临床医生根据已发表的AE、中枢神经系统血管炎、NPSLE、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和白塞病的指南，完成全面的脑部炎症性疾病检查（Van Mater，2014年；

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Graus等，2016年；Dale等，2017年）。同时，临床医生还应确保完成感染病评估和代谢评估。最后，临床医生应考虑表2中列出的安全注意事项。这些指南针对的是初始或诱导免疫调节治疗（表3和表4概述）。对免疫调节治疗有显著持续改善的患者，在停止免疫调节治疗和/或免疫调节作用消失后可能复发（尤其是病程较长的患者）。部分病例可能需要慢性抑制（即维持）治疗，但这超出了本指南的范围。

免疫治疗的疗效监测

与任何治疗干预一样，确定治疗的效果十分重要。除了仔细监测和记录体格及精神状态检查结果外，心理测量工具也有助于追踪疾病进程。有用、可靠且有效的评估工具包括总体功能评估（如儿童总体评估量表）、最常见核心症状评估（如儿童耶鲁-布朗强迫症量表），以及其他针对特定症状的评估工具（临床总体损害量表，经调整以靶向症状）（Guy，1976年；Shaffer等，1983年；Goodman等，1989年）。精神卫生专业人员与负责免疫治疗的临床医生之间的密切协作至关重要。

轻度功能受损的PANS患者的治疗

“轻度”PANS/PANDAS患儿存在具有临床意义的症状和明显的功能受损，但仅局限于某些情境和/或场景。强迫症状可能每天持续1~2小时，呈间歇性发作，对家庭和学校生活造成轻微干扰，但不会导致严重痛苦或影响整体功能。

对于轻度PANS患者，最适宜的治疗方案（排除感染后）可能是“时间疗法”联合认知行为疗法及其他支持性治疗，如心理/精神科指南中所述（Thienemann等，2017年）。PANS/PANDAS是一种发作性疾病，症状可自行缓解；因此，若患儿未出现严重痛苦或日常活动未受明显干扰，密切观察可能已足够。

若症状持续超过2周（尤其是症状加重和/或功能受损时），可根据耐受情况使用口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）（表3及附录表A1）（Brown等，2017b；Spartz等，2017年）。尽管其在PANS中的治疗机制推测为

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表1 基于疾病轨迹的儿童急性发作性神经精神综合征总体管理策略

|疾病轨迹|推荐方案|

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|新发或急性发作|（1）根据指南a对急性神经精神恶化的感染及其他病因进行检查（Van Mater，2014年；Chang等，2015年；Graus等，2016年；Cooperstock等，2017年；Dale等，2017年）。<br>（2）转诊接受认知行为疗法（CBT）并给予其他支持性治疗（Thienemann等，2017年）。<br>（3）考虑早期使用糖皮质激素（口服冲击或静脉脉冲治疗）以终止或缩短发作（表3和表4）。<br>（4）对于中重度病例，考虑使用大剂量IVIG或其他免疫调节治疗（表3和表4）。|

|复发-缓解型|（1）~（4）同上。<br>（5）评估是否存在反复发作的感染/暴露作为发作诱因。<br>（a）若GAS感染是频繁的复发诱因，根据指南评估/治疗密切接触者并考虑预防性治疗（Cooperstock等，2017年）。<br>（b）需注意，大多数发作由病毒诱因引起。每次发作的治疗参见上述（2）~（4）。<br>（c）评估免疫系统功能：若患者存在反复鼻窦肺部感染或发热，根据指南进行免疫缺陷检查（Chang等，2015年）。若存在免疫缺陷，IVIG可减少并发感染的次数和严重程度（Cooperstock等，2017年）。|

|慢性静止型或慢性进展型|初始治疗建议见右侧方框。慢性静止型或进展型疾病患者可能对糖皮质激素或其他诱导免疫治疗有反应，但停止治疗后可能复发。部分患者需要重复使用糖皮质激素和/或其他免疫治疗（IVIG或其他激素替代药物）。<br>（1）~（4）同上。<br>（5）根据以下症状类别选择免疫调节治疗：<br>轻中度神经精神症状：<br>非甾体类抗炎药（NSAIDs）（表3）。<br>口服糖皮质激素冲击治疗（表3），观察基线情况是否改善。<br>注意：NSAIDs与糖皮质激素联合使用可能导致胃炎，但两者可安全联用。<br>轻中度神经精神症状，且对NSAIDs和/或短程糖皮质激素冲击治疗无反应：<br>（重复）口服泼尼松并逐渐减量（表3）。<br>脉冲式糖皮质激素治疗（口服地塞米松或静脉甲泼尼龙）（表3）。<br>中重度神经精神症状：<br>口服泼尼松并逐渐减量，或脉冲式糖皮质激素治疗（表3）。<br>大剂量IVIG或其他诱导性激素替代药物（表4）。<br>重度至极重度神经精神症状：<br>转诊至专科医生进一步评估是否为AE、NPSLE、中枢神经系统血管炎，并考虑采用已确立的（已发表或机构制定的）治疗方案。<br>考虑使用大剂量静脉糖皮质激素和/或其他免疫治疗（表3和表4）。<br>难治性病程（即精神症状对上述初始免疫调节治疗无反应，且神经系统体征无改善）：<br>转诊至专科医生，考虑使用其他药物<br>和/或联合治疗（脑部炎症性疾病治疗中最多可同时使用4种免疫调节药物，即糖皮质激素+TPE+IVIG+利妥昔单抗）。<br>考虑神经环路损伤的可能性，需转为以康复治疗为主。|

a若患者符合其他脑部炎症性疾病的诊断标准，遵循相应的治疗指南（若无已发表指南，使用机构制定的指南）。

b利妥昔单抗、联合免疫治疗或其他强化免疫调节方案，应由具备此类治疗经验的临床医生管理，可作为主要处方医生，或与负责患者治疗的医生密切协作。目前尚无已发表的临床试验支持这些方案，仅有限的临床经验可供参考。本指南并非绝对的治疗算法，而是临床决策的参考框架。在开始任何治疗前，临床医生必须考虑个体患者的风险/获益比，并就副作用风险向患者及家属提供充分的知情告知（副作用的详细讨论见附录表A1~A3）。

AE=自身免疫性脑炎；CBT=认知行为疗法；CNS=中枢神经系统；GAS=A组链球菌；IV=静脉注射；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；NPSLE=神经精神性系统性红斑狼疮；NSAIDs=非甾体类抗炎药；PANS=儿童急性发作性神经精神综合征；TPE=治疗性血浆置换

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某些情境和/或场景。强迫症状可能每天持续1~2小时，呈间歇性发作，对家庭和学校生活造成轻微干扰，但不会导致严重痛苦或影响整体功能。

对于轻度PANS患者，最适宜的治疗方案（排除感染后）可能是“时间疗法”联合认知行为疗法及其他支持性治疗，如心理/精神科指南中所述（Thienemann等，2017年）。PANS/PANDAS是一种发作性疾病，症状可自行缓解；因此，若患儿未出现严重痛苦或日常活动未受明显干扰，密切观察可能已足够。

若症状持续超过2周（尤其是症状加重和/或功能受损时），可根据耐受情况使用口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）（表3及附录表A1）（Brown等，2017b；Spartz等，2017年）。尽管其在PANS中的治疗机制推测为抗炎作用，但目前尚无临床试验数据支持其应用。如果NSAIDs无效，可考虑短程口服糖皮质激素冲击治疗（表3及附录表A2）。

表2 免疫调节治疗前的注意事项

|进一步检查|理由|

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|腰椎穿刺、脑电图、磁共振成像、多导睡眠图（若可行）|在开始免疫调节治疗前，必须排除更具特异性的疾病（如AE、中枢神经系统血管炎、NPSLE、ADEM、感染性脑炎等）（Graus等，2016年）。<br>糖皮质激素可能掩盖/治疗其他脑部炎症性疾病，阻碍对其他疾病的准确诊断。|

|排除癫痫（如睡眠中癫痫性电持续状态[ESES]）及代谢/遗传性疾病|遵循已确立的指南（机构制定或已发表）对这些其他脑部疾病进行评估。<br>若为轻中度疾病，无记忆障碍或脑病，临床医生可选择推迟腰椎穿刺。|

|评估免疫缺陷|炎症性疾病/自身免疫性疾病在免疫缺陷患者中更为常见。<br>免疫缺陷患者易发生感染，且感染可能在使用糖皮质激素后加重。|

|给予IVIG前检测血清IgA水平|若IgA缺乏（<10mg/dL），使用去除IgA的IVIG。若可能，留存一份血清样本（红头管），以备后续感染或自身免疫相关检查之需。|

|筛查：<br>（1）结核：结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验或γ干扰素释放试验，如QuantiFERON®或T-Spot®试验；遵循年龄适宜的指南。<br>（2）必要时筛查地方性真菌：在美国，加利福尼亚州北部和西南部需筛查球孢子菌病；中西部、中南部和东南部需筛查芽生菌病；中部和东部各州需筛查组织胞浆菌病。<br>（3）必要时筛查寄生虫病：弓形虫（全球分布，与猫接触频繁且食用生肉者患病率高）；克氏锥虫（恰加斯病，在墨西哥、中美洲和南美洲流行）。|

|乙型肝炎血清学检查|利妥昔单抗可激活乙型肝炎病毒。<br>若患者已接受IVIG且乙型肝炎血清学检查阳性，检测乙型肝炎病毒PCR。|

|确保患者所处环境（家庭和/或医疗场所）能够应对精神症状的恶化|许多患者在糖皮质激素冲击/脉冲治疗后，偶尔在开始其他免疫调节治疗后，会出现短暂的精神症状恶化。若患者存在暴怒/暴力、危及生命的冲动行为、情绪不稳定、自杀倾向等，需确保环境能够在患者症状加重时保障其安全。|

ADEM=急性播散性脑脊髓炎；AE=自身免疫性脑炎；CNS=中枢神经系统；EEG=脑电图；ESES=睡眠中癫痫性电持续状态；IgA=免疫球蛋白A；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；LP=腰椎穿刺；MRI=磁共振成像；NPSLE=神经精神性系统性红斑狼疮；PCR=聚合酶链反应；PPD=结核菌素纯蛋白衍生物

表3 儿童急性发作性神经精神综合征/与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍患者诱导性糖皮质激素和/或非甾体类抗炎药治疗的总体方案

| |轻度至中度发作|中度至重度发作|重度至极重度发作a|

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|发作早期或初始发病早期（<14天）<br>早期应用糖皮质激素（排除感染后）和NSAIDs可能终止或缩短疾病发作持续时间|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）非甾体类抗炎药（NSAIDs）+（A）。<br>或<br>若病情无改善或基线情况恶化，则选择（C）。|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）泼尼松1~2mg/kg/天，连用5天+（A）。<br>或<br>（C）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天）+（A）。<br>或<br>（D）静脉甲泼尼龙（MP）单次脉冲治疗（30mg/kg/次）+（A）。|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天），可单独使用或联合辅助治疗（表4）+（A）。<br>（C）静脉甲泼尼龙（MP）连续1~3天脉冲治疗（30mg/kg/剂量/天，连用3天），可单独使用或联合辅助治疗（表4）+（A）。|

|发作晚期（2~4周）|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）非甾体类抗炎药（NSAIDs）+（A）。<br>或<br>（C）泼尼松1~2mg/kg/天，连用5天+（A）。<br>若无反应，根据指南重新评估是否存在潜在感染。若无感染且基线情况恶化，转诊至下一列对应的治疗。|同上，除：<br>（B）考虑在口服泼尼松冲击治疗基础上，加用1个月的泼尼松逐渐减量方案（减量方法见附录表B2）。<br>上述脉冲治疗方案无需逐渐减量。| |

|就诊延迟（>4周）<br>疾病晚期应用糖皮质激素通常需要更高剂量和/或更长时间的逐渐减量。糖皮质激素冲击治疗后可使用NSAIDs，但需谨慎（见附录表A1和A2）|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）泼尼松1~2mg/kg/天，连用5天+（A）。考虑加用1~2个月的泼尼松逐渐减量方案。<br>或<br>（C）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天）+（A）。<br>或<br>（D）静脉甲泼尼龙（MP）连续1~3天脉冲治疗（30mg/kg/剂量/天，连用3天）+（A）。<br>患者可能需要每周或每月脉冲治疗以维持疗效。若患者对糖皮质激素有反应但无法维持，加用激素替代药物（表4）。|（A）转诊接受认知行为疗法（CBT）及支持性治疗。<br>或<br>（B）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m

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儿童急性发作性神经精神综合征的临床管理：

第二部分——免疫调节疗法的应用

Jennifer Frankovich, MD, MS,1,2Susan Swedo, MD,3Tanya Murphy, MD, MS,4Russell C. Dale, MD,5

Dritan Agalliu, PhD,6Kyle Williams, MD, PhD,7Michael Daines, MD,8Mady Hornig, MD, MA,9

Harry Chugani, MD,10Terence Sanger, MD, PhD,11Eyal Muscal, MD, MS,12Mark Pasternack, MD,13

Michael Cooperstock, MD, MPH,14Hayley Gans, MD,15Yujuan Zhang, MD,16Madeleine Cunningham, PhD,17

Gail Bernstein, MD,18Reuven Bromberg, MD,19Theresa Willett, MD, PhD,1Kayla Brown, BA,1,2

Bahare Farhadian, MSN, RN, FNP-C,1Kiki Chang, MD,1,20Daniel Geller, MD,21

Joseph Hernandez, MD, PhD,1,2Janell Sherr, MD,1,2Richard Shaw, MD,20Elizabeth Latimer, MD,22

James Leckman, MD, PhD,23及Margo Thienemann, MD1,20；PANS/PANDAS协作组

摘要

引言：儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）是一种临床异质性疾病，具有多种不同病因和发病机制。PANS的炎症性及感染后自身免疫性表现较为常见，部分临床研究显示75%~80%的患者存在免疫异常。因此，全面的治疗方案必须包含免疫学干预手段，但这类手段仅适用于症状由潜在神经炎症或感染后自身免疫反应导致的PANS病例，如与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）亚组患者。

方法：PANS研究协作组（PRC）免疫调节工作组由免疫学家、风湿病学家、神经科医生、感染病专家、全科儿科医生、精神科医生、执业护士，以及在神经免疫学和PANS相关动物模型领域具备专业知识的基础科学家组成。初步治疗指南于2014年春季在美国国立卫生研究院制定，随后的2年间通过电话会议和共享网络文档不断完善。我们咨询了7名在PANS诊断和病情监测方面具有专业经验的儿童精神卫生从业者，以划分疾病严重程度类别并严格审核最终推荐方案。所有作者均参与了本指南的制定，且所有作者的意见均被纳入，最终也均对指南表示认可。

结果：针对不同严重程度的PANS患者，制定了不同的免疫调节疗法使用指南，具体分为（1）轻度、（2）中重度、（3）极重度/危及生命三类。对于轻度受损的PANS患者，最适宜的治疗方案可能是“时间疗法”联合认知行为疗法及其他支持性治疗。若症状持续存在，建议使用非甾体类抗炎药和/或短期口服糖皮质激素冲击治疗。对于中重度PANS患者，口服或静脉注射糖皮质激素可能已足够，但多数PRC成员通常更倾向于选择静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为首选治疗方案。对于症状更严重或慢性病程的患者，可能需要长期使用糖皮质激素（逐渐减量）或重复大剂量糖皮质激素治疗。对于极重度、危及生命的PANS患者，一线治疗方案为治疗性血浆置换，可单独使用，也可联合IVIG、大剂量静脉糖皮质激素和/或利妥昔单抗。

结论：本推荐方案将为PANS的抗炎及免疫调节治疗提供指导。

关键词：糖皮质激素、IVIG、非甾体类抗炎药、PANDAS、PANS、血浆置换

《儿童及青少年精神药理学杂志》

2017年第27卷第7期

Mary Ann Liebert, Inc.

第574-593页

DOI: 10.1089/cap.2016.0148

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PANS的临床管理：第二部分 575

引言

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）的诊断依据为：患者突然出现强迫症状和/或进食行为受限，同时至少伴随两种共病症状，包括焦虑、情绪不稳定和/或抑郁、易怒/对立/攻击性、行为倒退、学业表现下降、感觉或运动异常及躯体症状。根据定义，PANS属于排除性诊断，只有在排除其他神经或精神疾病的证据后才能确诊（Swedo等，2012）。虽然全面的诊断评估可得出临床诊断，但治疗选择更为复杂，因为PANS是一种综合征性疾病，其精神和行为异常是多种病因和发病机制不同的疾病的“最终共同通路”（Swedo等，2012；Chang等，2015）。尽管PANS的临床表现具有异质性，但据推测神经炎症在大多数PANS病例的发病机制中发挥作用，部分病例系列研究显示>80%的PANS患者存在免疫异常（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015；Swedo等，2015）。并非所有PANS患者都需要免疫调节治疗，但免疫调节干预是急性发作性神经精神症状治疗中的重要考量因素。当有指征时，应联合其他疗法一同使用。传统的精神科和行为干预可直接缓解症状，是PANS行为表现的主要治疗手段（Thienemann等，2017）。当明确细菌感染为触发因素时，针对性的抗菌治疗对患儿也可能有效（Cooperstock等，2017）。

对于大多数自身免疫性/炎症性疾病，治疗方案需根据患者的临床表现和疾病病程来选择，PANS亦是如此，其临床表现和疾病轨迹各不相同，治疗应个体化，以解决患者的主要症状、功能受损情况和临床病程。PANS患者可能表现为新发或急性发作，随后呈现复发-缓解型、慢性静止型或慢性进展型病程。对于存在新发或急性发作且有明确感染触发因素的PANS病例，如符合与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）诊断标准的亚组病例（Swedo等，1998），其治疗与Sydenham舞蹈病（SC）类似。SC的治疗重点在于清除感染触发因素、终止感染后脑部炎症过程并预防未来复发。复发-缓解型PANS的治疗可参考其他发作性疾病，如多发性硬化（MS）、白塞病和哮喘（作者观点）；这类疾病的治疗重点在于缓解当前发作并预防未来复发。作者认为，症状严重且呈慢性静止型或慢性进展型病程的PANS患者，需要考虑更强化的免疫调节治疗方案，如神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）、中枢神经系统（CNS）血管炎、自身免疫性脑炎（AE）、慢性进展型多发性硬化、慢性进展型白塞病等疾病所采用的治疗方法。在这些慢性疾病中，如同PANS一样，感染及其他环境触发因素被认为可引发脑部炎症反应，进而演变为慢性或进展性神经免疫疾病（Duzova和Bakkaloglu，2008；Costa-Reis等，2013；Van Mater，2014；Graus等，2016）。

在大多数上述脑部炎症疾病中，诊断需要有炎症证据（外周或中枢）。对于血清阴性的AE患者，炎症证据通常不具有特异性，因为缺乏脑脊液（CSF）生物标志物。传统的脑部炎症检测指标（脑脊液细胞增多、蛋白升高、寡克隆带）被认为敏感性有限（Dale等，2017），这些“假阴性”结果使诊断评估和治疗决策变得复杂。尽管存在这些局限性，寻找此类生物标志物仍十分重要，因为其存在可证实中枢神经系统炎症的发生。脑电图、多导睡眠图（PSG）和脑成像研究（增强及非增强磁共振成像[MRI]）的异常结果，也可为患儿精神健康恶化的器质性病因提供额外支持。最后，体格检查结果或实验室检查结果常可显示全身炎症和/或感染后自身免疫的证据，这可能支持抗炎和免疫调节干预的应用。

PANS治疗的实证文献有限，但PANS研究协作组（PRC）临床医生累计评估超过1000例患者的丰富临床经验，为PANS抗炎和免疫调节治疗的应用提供了有力的 anecdotal证据。即使在临床试验证据出现之前，也可显著减轻症状严重程度并改善功能，这在幼年特发性关节炎、NPSLE（神经精神性狼疮）、中枢神经系统血管炎、AE和慢性进展型白塞病等其他炎症性疾病中已得到证实（Hashkes和Laxer，2005；Pohl和Benseler，2013；Van Mater，2014）。本文针对重度至极重度PANS和慢性进展型PANS提出的免疫调节推荐方案，与其他儿童脑部炎症疾病的管理策略一致（Duzova和Bakkaloglu，2008；Pohl和Benseler，2013；Titulaer等，2013；Bale，2015；Dale等，2017）。AE治疗的总体“原则”在此尤为适用：（1）接受免疫治疗的患者比未接受治疗的患者预后更好、复发更少。（2）早期治疗的患者比晚期治疗的患者预后更好。（3）当一线治疗失败时，二线治疗可改善预后并减少复发（Nosadini等，2015）。这些“原则”通常适用于所有自身免疫性疾病。

鉴于PANS/PANDAS的诊断精准度有限，且对其发病机制的认识尚浅，任何治疗指南都无法做到绝对明确。本文在承认这些局限性的同时，结合当前认知提出指南，以帮助临床医生做出治疗决策。

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PANS免疫调节治疗的理论依据

越来越多的证据支持将PANS视为一种免疫介导的脑部疾病，与SC和PANDAS类似，病变累及尾状核、壳核及其他基底节结构。支持这一模型的数据来自对PANDAS和SC的流行病学、临床、亚临床、转化医学及基础科学研究。在PANS和PANDAS中，临床评估（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015）和研究数据（Hornig，2013；Hornig和Lipkin，2013；Cutforth等，2016）均表明免疫功能障碍可能存在于多个层面：与识别特定中枢神经系统抗原的交叉反应抗体相关的局部（靶向）功能障碍；与基底节神经元组织或血管内炎症相关的区域功能障碍；以及细胞因子和趋化因子产生异常导致的全身功能障碍，进而破坏血脑屏障（BBB）和中枢神经系统功能（Williams和Swedo，2015）。PANDAS和SC的动物模型表明，适应性免疫反应（自身抗体和Th17细胞）可能在疾病发病机制和神经血管损伤中发挥重要作用（Hoffman等，2004；Yaddanapudi等，2010；Brimberg等，2012；Cox等，2013；Lotan等，2014；Cutforth等，2016；Dileepan等，2016）。

人体和动物研究已证实，A组链球菌（GAS）特异性交叉反应抗体可与基底节神经元成分（包括受体）结合（Husby等，1976；Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007；Hoffman等，2004；Yaddanapudi等，2010；Brimberg等，2012；Lotan等，2014）。已知可与GAS细胞壁成分结合的SC和PANDAS患者血清及免疫球蛋白G（IgG），也被证实可与基底节尾状核、壳核及苍白球内段的神经元成分发生交叉反应（Kirvan等，2006b）。有研究报道，与对照组相比，SC和PANDAS患者的抗神经元IgG抗体水平升高，这些抗体可与多个靶点结合，包括溶血神经节苷脂、微管蛋白和多巴胺受体（Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007；Cox等，2013、2015）。在表达嵌合抗神经元自身抗体（其V_H-V_L区域克隆自SC患者）的转基因小鼠中，证实了此类抗体可靶向作用于基底节黑质和腹侧被盖区（以及其他皮质神经元）中的多巴胺能神经元（Cox等，2013）。

交叉反应抗体与神经元细胞结合可激活细胞内信号通路，从而影响神经元功能。将SC或强迫症（OCD）及抽动障碍患者的血清样本加入培养的人神经元细胞中，可使钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）的活性显著高于基础细胞水平和对照组血清诱导的水平（Cox等，2015；Singer等，2015）。抗神经元IgG抗体可影响神经元功能，例如在大鼠脑中可诱导酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的限速酶）表达增加，在培养的人神经元细胞中可诱导多巴胺释放增加（Kirvan等，2006a）。

交叉反应抗体水平与疾病活动度相关，且可在啮齿动物模型中直接诱发行为改变，这进一步支持了适应性免疫反应在疾病发病机制中的作用。在SC和PANDAS患者中，针对溶血神经节苷脂、微管蛋白和多巴胺受体（D1和D2）的交叉反应抗神经元自身抗体血清浓度在急性发作期升高，症状缓解期降低（Kirvan等，2003、2006a、2006b、2007；Brimberg等，2012）。经外周灭活GAS抗原免疫的啮齿动物，在辅助使用破坏血脑屏障的药物后，出现了包括焦虑、重复行为等在内的一系列认知和行为异常，同时体内产生了交叉反应抗体（Hoffman等，2004；Brimberg等，2012）。此外，将这些GAS诱导的交叉反应抗体通过输注到大鼠基底节或转移到小鼠外周循环的方式进行被动转移，可导致抗体与脑部靶点结合，并产生类似人类疾病的刻板行为和异常行为（Yaddanapudi等，2010；Lotan等，2014）。

与上述使用灭活GAS或GAS成分的小鼠模型不同，一种新型小鼠模型采用多次鼻腔内接种活GAS的方法。研究人员发现，四次鼻腔内GAS感染可诱导产生GAS特异性Th17细胞，这些细胞可从鼻相关淋巴组织（人类腺样体的同源组织）通过嗅觉感觉轴突进入脑部。Th17细胞进入脑部与神经血管损伤相关，包括血脑屏障破坏、神经炎症（小胶质细胞活化）和突触病理改变（神经传递必需的兴奋性突触蛋白丢失）。该研究团队同时报道，人类扁桃体中也存在GAS特异性Th17细胞。在这种新型小鼠模型中，如同SC一样，可观察到促进Th17反应（白细胞介素-6和转化生长因子-β）和抗体产生的细胞因子水平升高（Dileepan等，2016）。

在PANDAS患者中，神经心理学评估、PSG和神经影像学研究提供了脑部区域异常的证据，表明症状加重时存在纹状体功能障碍（Williams和Swedo，2015）。例如，系统性神经心理学测试显示患者存在特定的执行功能和视空间技能缺陷，而这些缺陷此前已被证实与基底节功能障碍相关（Casey等，1994a、1994b；Hirschtritt等，2009；Lewin等，2011）。PSG评估发现，15例PANS患者中有13例（87%）存在睡眠结构异常和快速眼动睡眠期病理性运动，直接证明存在神经功能紊乱（Gaughan等，2016）。对34例PANDAS患儿的容积MRI分析显示，与82例年龄/性别匹配的对照组相比，急性期患儿的尾状核、壳核和苍白球体积显著增大（Giedd等，2000）。其中1例患儿经治疗性血浆置换（TPE）成功治疗后，尾状核大小恢复正常（Giedd等，1996）。最近，Chugani及其同事使用正电子发射断层扫描（PET）和放射性药物11C-[R]-PK11195（可与脑部活化的小胶质细胞结合），对17例急性期PANDAS患儿进行研究。结果显示，与对照组相比，急性期PANDAS患者和抽动秽语综合征（TS）患者的小胶质细胞活化程度更高。PANDAS患者的双侧尾状核和豆状核均存在小胶质细胞活化，而TS患者仅尾状核存在活化。接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗的5例PANDAS患者中，有4例的异常情况得到改善；剩余1例患者在接受进一步IVIG治疗后，最初的高神经炎症指标也恢复正常（Kumar等，2015）。

支持PANS存在免疫功能障碍的进一步证据（尽管间接）来自患者及其一级亲属中免疫相关疾病（包括自身免疫性/炎症性疾病）的高发病率（Frankovich等，2015a；Murphy等，2015）。约71%的患者家庭中，有1名或多名一级亲属患有自身免疫性/炎症性疾病（Frankovich等，2015a）。炎症可导致强迫症状的间接证据还来自：在系统性自身免疫疾病如NPSLE中，强迫症（OCD）和其他神经精神症状常伴随出现，且神经精神症状的轻重与全身炎症程度相关（Slattery等，2004；Magro-Checa等，2016）。母亲自身免疫与抽动症相关的有力间接证据，来自对男性TS患儿、OCD合并抽动症患儿的研究（Murphy等，2010；Dalsgaard等，2015）。

免疫调节治疗对PANDAS有效的证据来自临床观察：IVIG或TPE治疗PANDAS可改善症状，这与SC、格林-巴利综合征和抗体介导的AE的治疗效果类似（Garvey等，2005；Dalmau等，2011；Hughes等，2014）。IVIG已被证实对这些疾病均有效，尽管给药方案不同，且其作用机制尚不明确（Wong和White，2016）。一项双盲、安慰剂对照研究显示，IVIG和TPE均可有效减轻PANDAS患者的强迫症状（分别减轻45%和58%），而安慰剂输注则无明显效果（Perlmutter等，1999）。该试验结果足够有说服力，促使美国血液净化协会将TPE列为PANDAS及SC的I类一线治疗方案（Weinstein，2008）。在该对照试验之后，一些病例报告和两个病例系列进一步支持了TPE和IVIG的治疗益处（Giedd等，1996；Tucker等，1996；Elia等，2005；Garvey等，2005；Hachiya等，2013；Frankovich等，2015b；Gerardi等，2015；Kovacevic等，2015；Latimer等，2015）。相比之下，非PANDAS的OCD（Nicolson等，2000）和抽动障碍（Hoekstra等，2004）患者分别无法从TPE和IVIG治疗中获益。

尽管过去十年中IVIG治疗PANS/PANDAS受到广泛关注，但直至去年才发表了另一项安慰剂对照试验（Williams等，2016）。该试验由美国国立精神卫生研究院（NIMH）和耶鲁儿童研究中心联合开展，纳入经过严格筛选的受试者，并将其随机分为IVIG组（n=17）和安慰剂组（n=18），采用双盲设计。第6周时，IVIG组的强迫症严重程度平均下降幅度大于安慰剂组，但差异未达到统计学显著性。在第6周评估时未达到“应答者”标准的受试者，接受了开放标签的IVIG输注。接受开放标签IVIG的受试者（无论之前接受的是安慰剂还是双盲IVIG输注），其强迫症严重程度评分在6周内下降了约50%。由于这些改善仅在试验的开放标签阶段显著，因此无法确定这种反应有多少是来自接受治疗的积极心理效应，而非IVIG本身的作用。一些意外事件（多名受试者在试验期间新发GAS感染）以及研究设计问题，可能降低了试验的效应量。特别是，受试者可能在双盲阶段过度报告症状严重程度，以增加在第6周获得开放标签IVIG治疗的机会。要解决两项IVIG对照试验结果的矛盾，还需要更多精心设计的临床试验数据。

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方法

PRC免疫调节工作组（ITF）由免疫学家、风湿病学家、神经科医生、感染病专家、全科儿科医生、精神科医生、执业护士，以及在神经免疫学和PANS相关动物模型领域具备专业知识的基础科学家组成。PRC-ITF的目标是制定用于治疗PANS和PANDAS的抗炎及免疫调节疗法指南。初步指南于2014年春季在NIMH制定，随后的2年间通过多次电话会议不断完善。本指南基于PRC-ITF成员和参与本研究的精神科医生的专家意见和临床经验制定。文章通过网络共享文档协作编辑，所有作者均将其使用免疫调节疗法治疗PANS患者的意见和经验纳入其中。我们咨询了7名在PANS诊断和病情监测方面具有专业经验的儿童精神卫生从业者（主要为精神科医生），以划分疾病严重程度类别并严格审核最终指南。所有作者均参与了指南的制定和/或完善，并有机会提供匿名反馈。所有作者的意见均被纳入文章，且最终均对指南表示认可。

PANS免疫疗法的应用

PANS/PANDAS的免疫调节治疗需要个体化方案，治疗干预的强度应与患儿的症状严重程度和疾病轨迹相匹配。据此，我们将指南分为针对轻度、中重度、极重度/危及生命三类临床表现的治疗建议。同时，我们还根据疾病轨迹提出了额外建议，因为单次发作和复发-缓解型疾病患者的治疗，与长期慢性静止型或慢性进展型病程患者的治疗有所不同。表1概述了基于疾病轨迹的PANS治疗方案。

我们需要强调精神卫生提供者在PANS患者初始评估和持续随访中的重要性，因为医疗团队需要通过对疾病严重程度、轨迹和病程的仔细评估，来制定个体化的免疫调节治疗方案。

在启动免疫治疗前，我们建议临床医生根据已发表的AE、中枢神经系统血管炎、NPSLE、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和白塞病指南，完成全面的脑部炎症疾病检查（Van Mater，2014；

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表1. 基于疾病轨迹的儿童急性发作性神经精神综合征管理总体策略

疾病轨迹 推荐方案

新发或急性发作 （1）根据指南a对感染及其他导致急性神经精神恶化的原因进行检查（Van Mater，2014；Chang等，2015；Graus等，2016；Cooperstock等，2017；Dale等，2017）。

（2）转诊接受认知行为疗法（CBT）并提供其他支持性治疗（Thienemann等，2017）。

（3）考虑早期使用糖皮质激素（口服冲击或静脉脉冲）以终止或缩短发作（表2和表3）。

（4）对于中重度病例，考虑使用大剂量IVIG或其他免疫调节疗法（表2和表4）。

复发-缓解型 （1）-（4）同上。

（5）评估是否存在反复感染/暴露导致发作的可能。

（a）若GAS感染是频繁触发复发的因素，评估/治疗密切接触者，并根据指南考虑预防性治疗（Cooperstock等，2017）。

（b）需注意，大多数发作由病毒触发，每次发作的治疗参考上述（2）-（4）。

（c）评估免疫系统功能：若患者存在反复鼻窦肺部感染或发热，根据指南进行免疫缺陷检查（Chang等，2015）。若存在免疫缺陷，IVIG可减少并发感染的次数和严重程度（Cooperstock等，2017）。

慢性静止型或慢性进展型 初始治疗建议见右侧方框。慢性静止型或进展型疾病患者可能对糖皮质激素或其他诱导免疫治疗有反应，但停药后可能复发。部分患者需要重复使用糖皮质激素和/或其他免疫治疗（IVIG或其他糖皮质激素替代药物）。

（1）-（4）同上。

（5）根据以下症状类别选择免疫调节疗法：

轻中度神经精神症状：

非甾体类抗炎药（NSAIDs）（表3）。

口服糖皮质激素冲击治疗（表3），观察基线症状是否改善。

注意：NSAIDs与糖皮质激素联合使用可能导致胃炎，但两者联合使用是安全的。

轻中度神经精神症状且对NSAIDs和/或短期糖皮质激素冲击治疗无反应：

（重复）口服泼尼松并逐渐减量（表3）。

脉冲式糖皮质激素治疗（口服地塞米松或静脉注射甲泼尼龙）（表3）。

中重度神经精神症状：

口服泼尼松并逐渐减量，或脉冲式糖皮质激素治疗（表3）。

大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或其他诱导性类固醇替代药物（表4）。

重度至极重度神经精神症状：

- 请转诊至亚专科医师，进一步评估自身免疫性脑炎（AE）、神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）、中枢神经系统（CNS）血管炎，并考虑采用已确立的（已发表或机构制定的）治疗方案。

- 可考虑使用大剂量静脉用糖皮质激素和/或其他免疫治疗（表3和表4）。

难治性病程（即上述初始免疫调节治疗对精神症状无效，且神经系统体征无改善）：

- 请转诊至亚专科医师，考虑使用其他药物和/或联合治疗（治疗炎症性脑部疾病时可同时使用多达4种免疫调节疗法，即糖皮质激素+治疗性血浆置换（TPE）+IVIG+利妥昔单抗）。

- 需考虑神经回路受损的可能性，以及是否需要转为以康复治疗为主的模式。

a若患者符合其他脑部炎症性疾病的诊断标准，请遵循相应的治疗指南（若无已发表指南，则使用机构内部指南）。

b利妥昔单抗、联合免疫治疗或其他强化免疫调节方案，应由具备这些疗法使用经验的临床医师管理，可作为主要处方医师，或与患者主管医师密切协作。目前尚无相关临床试验报道，支持这些治疗方案的临床经验也十分有限。本内容并非确定性治疗算法，而是用于辅助临床决策的框架。在启动任何治疗前，临床医师必须为每位患者评估风险/获益比，并就副作用风险向患者及家属进行充分的知情告知（副作用的详细讨论见附录表A1-A3）。

缩略语：AE=自身免疫性脑炎；CBT=认知行为治疗；CNS=中枢神经系统；GAS=A组链球菌；IV=静脉注射；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；NPSLE=神经精神性系统性红斑狼疮；NSAIDs=非甾体类抗炎药；PANS=儿童急性发作性神经精神综合征；TPE=治疗性血浆置换。

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（Graus等，2016；Dale等，2017）。同时强烈建议临床医师完成感染性疾病评估和代谢评估。最后，还应遵循表2中列出的安全预防措施。本指南针对的是初始或诱导性免疫调节治疗（详见表3和表4）。对免疫调节治疗有显著且持续改善的患者，在停止治疗或治疗效果消退后可能复发（尤其是存在长期病史的患者）。部分病例可能需要长期抑制性（即维持性）治疗，但这超出了本指南的范围。

免疫治疗的疗效监测

与任何治疗干预措施一样，确定治疗的影响至关重要。除了仔细监测和记录体格与精神状态检查结果外，心理测量工具也有助于追踪疾病病程。有用、可靠且有效的评估工具包括整体功能评估（如儿童总体评估量表）、最常见核心症状评估（如儿童耶鲁-布朗强迫症量表），以及其他针对特定症状的评估工具（如针对目标症状调整后的临床总体损害量表）（Guy，1976；Shaffer等，1983；Goodman等，1989）。精神卫生专业人员与免疫治疗主管医师的密切协作至关重要。

PANS的治疗：PANS症状导致轻度功能受损

“轻度”PANS/与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）患儿存在具有临床意义的症状和明显功能受损，但这些症状仅局限于某些场景或环境。强迫症（OCD）症状可能每天持续1-2小时，在一天内间断出现，对家庭和学校生活造成轻微干扰，但不会导致严重痛苦或影响整体功能。总体而言，症状严重程度处于“有困扰但可耐受”的范围。

排除感染后，针对轻度病情患儿的最适宜治疗方案可能是“观察等待”联合认知行为治疗（CBT）及其他支持性疗法（详见心理/精神病学指南，Thienemann等，2017）。PANS/PANDAS是一种发作性疾病，症状可自发缓解；因此，若患儿未出现显著痛苦或日常活动未受干扰，仅观察等待即可。

若症状持续超过2周（尤其是症状加重或功能受损时），可根据耐受情况使用口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）（表3及附录表A1）（Brown等，2017b；Spartz等，2017）。尽管推测NSAIDs在PANS中的治疗机制与其抗炎特性有关，但有趣的是，有报道称这类药物对其他精神疾病也有益处。例如，在两项针对成人的临床研究中，塞来昔布有助于减轻强迫症症状（Sayyah等，2011；Shalbafan等，2015）。临床试验还显示，NSAIDs对精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症也有疗效（Müller等，2004；Abbasi等，2012；Arabzadeh等，2015）。在一项针对接受NSAIDs治疗的PANS患者的近期回顾性研究中，约三分之一的患者部分或全部PANS症状得到改善，另有三分之一的患者在停用NSAIDs后症状恶化，这提示NSAIDs可能具有疗效（Spartz等，2017）。另一项回顾性研究显示，与未接受治疗的发作相比，使用NSAIDs可缩短PANS的发作持续时间（Brown等，2017b）。

根据我们的临床经验，PANS患者使用NSAIDs的疗程应为6周。NSAIDs的疗效可能随时间减弱，因此定期尝试停药并在停药期间密切监测症状十分重要。若停用NSAIDs后症状复发，可重新用药并继续治疗6周或更长时间。部分患者通过停药/用药试验证实持续获益后，可长期服用NSAIDs（Spartz等，2017）。

根据作者经验，若采取标准预防措施（附录表A1），NSAIDs可长期安全使用。在液体摄入受限（因脱水可能导致肾毒性）和吞咽困难（因可能导致食管糜烂）的情况下，应谨慎使用NSAIDs（附录表A1）。部分病例中，NSAIDs可能引发胃炎、胃食管反流病、食管糜烂、食欲下降、便秘、腹泻和恶心（Ruperto等，2005；Sobel等，2014）。其他可能的副作用包括高血压、皮肤脆性增加（假性卟啉病）、光敏性、直肠出血、鼻出血、血肿和血尿。NSAIDs不应在饮酒（尤其是酗酒）时使用。在近期两项PANS研究中，所有副作用均为自限性，未出现严重（有害）毒性反应，包括食管糜烂、肝毒性和肾毒性（Brown等，2017b；Spartz等，2017）。

表2 启动免疫调节治疗前的注意事项

|进一步检查|理由|

| ---- | ---- |

|腰椎穿刺、脑电图（EEG）、磁共振成像（MRI）及睡眠监测（若可行）|在启动免疫调节治疗前，必须排除更特异性的疾病（如AE、CNS血管炎、NPSLE、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、感染性脑炎等）（Graus等，2016）。糖皮质激素可能掩盖/治疗其他脑部炎症性疾病，阻碍对其他疾病的准确诊断。|

|排除癫痫性疾病（如睡眠中癫痫性电持续状态（ESES））及代谢/遗传性疾病|遵循已确立的指南（机构内部或已发表指南）对这些其他脑部疾病进行评估。|

|若为轻中度病情、无记忆障碍或脑病，临床医师可选择推迟腰椎穿刺| - |

|评估免疫缺陷情况|炎症性疾病/自身免疫性疾病在免疫缺陷患者中更为常见。免疫缺陷患者易发生感染，且使用糖皮质激素可能加重感染。|

|使用IVIG前检测血清免疫球蛋白A（IgA）|若IgA缺乏（<10mg/dL），应使用去除IgA的IVIG。若可能，留存一份血清样本（红头管），以备后续感染或自身免疫性疾病相关检查之需。|

|筛查：<br>（1）结核病：结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）或γ-干扰素释放试验，如Quantiferon®或T spot®试验；遵循年龄相关指南。<br>（2）必要时筛查地方性真菌：在美国，加利福尼亚州北部和西南部需筛查球孢子菌；中西部、中南部和东南部需筛查芽生菌；中部和东部各州需筛查组织胞浆菌。<br>（3）必要时筛查寄生虫病：弓形虫（全球分布，与猫接触频繁且少食肉类人群患病率高）；克氏锥虫（恰加斯病，在墨西哥、中美洲和南美洲流行）。|糖皮质激素可能激活感染。|

|乙型肝炎血清学检查|利妥昔单抗可激活乙型肝炎病毒。若患者已接受IVIG且乙型肝炎血清学检查阳性，需检测乙型肝炎病毒聚合酶链反应（PCR）。|

|确保患者所处环境（家庭和/或医疗场所）能够应对精神症状加重的情况|许多患者在糖皮质激素冲击/脉冲治疗后，或偶尔在启动其他免疫调节剂后，会出现精神症状短暂加重。若患者存在暴怒/暴力、危及生命的冲动行为、情绪不稳定、自杀倾向等，需确保环境能在患者行为恶化时保障其安全。|

缩略语：ADEM=急性播散性脑脊髓炎；AE=自身免疫性脑炎；CNS=中枢神经系统；EEG=脑电图；ESES=睡眠中癫痫性电持续状态；IgA=免疫球蛋白A；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；LP=腰椎穿刺；MRI=磁共振成像；NPSLE=神经精神性系统性红斑狼疮；PCR=聚合酶链反应；PPD=结核菌素纯蛋白衍生物。

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表3 儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）/与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）患者使用诱导性糖皮质激素和/或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的总体方案

|病情分类|轻中度发作|中重度发作|重度至极重度发作a|

| ---- | ---- | ---- | ---- |

|发作早期或初发（<14天）<br>早期使用糖皮质激素（排除感染后）和NSAIDs可能终止或缩短疾病发作持续时间。|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）NSAIDs +（A）。<br>或<br>若病情无改善或基线状态恶化，则采用（C）。|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）泼尼松1-2mg/kg/天，连用5天 +（A）。<br>或<br>（C）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天） +（A）。<br>或<br>（D）静脉注射甲泼尼龙（MP）脉冲治疗1次（30mg/kg/剂量） +（A）。|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天），单独使用或联合辅助治疗（表4） +（A）。<br>（C）静脉注射MP，连续1-3天脉冲治疗（30mg/kg/剂量/天，连用3天），单独使用或联合辅助治疗（表4） +（A）。|

|发作后期（2-4周）|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）NSAIDs +（A）。<br>或<br>（C）泼尼松1-2mg/kg/天，连用5天 +（A）。<br>若无反应，按指南重新评估是否存在潜在感染。若无感染且基线状态恶化，转诊至下一列对应方案。|与上一栏方案相同，除：<br>（B）考虑在口服泼尼松冲击治疗基础上加用1个月的泼尼松减量方案（减量方案见附录B2）。<br>上述脉冲治疗方案无需逐渐减量。| - |

|就诊延迟（>4周）<br>疾病晚期使用糖皮质激素通常需要更高剂量和/或更长时间的逐渐减量。糖皮质激素冲击治疗后可加用NSAIDs，但需谨慎（详见附录表A1和A2）。|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）泼尼松1-2mg/kg/天，连用5天 +（A）。考虑加用1-2个月的泼尼松减量方案。<br>或<br>（C）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天） +（A）。<br>或<br>（D）静脉注射MP，连续1-3天脉冲治疗（30mg/kg/剂量/天，连用3天） +（A）。<br>患者可能需要每周或每月脉冲治疗以维持疗效。若患者对糖皮质激素有反应但无法维持疗效，加用类固醇替代药物（表4）。|（A）转诊接受CBT及支持性治疗。<br>或<br>（B）口服地塞米松脉冲治疗（20mg/m²，分2次服用，连用3天），单独使用或联合类固醇替代药物（表4） +（A）。<br>长期患病患者可能需要更持续的糖皮质激素治疗。<br>（C）静脉注射MP，连续1-5天脉冲治疗（30mg/kg/剂量/天，最多连用5天），单独使用或联合辅助治疗（表4）。若耐受，可考虑每周静脉注射MP脉冲治疗，最多持续6周 +（A）。|

目前尚未确定PANS患者的最佳给药方案和辅助免疫调节治疗的使用方法，但本表列出的方案可为治疗PANS患者及计划开展临床试验的临床医师和学者提供参考。

重要的糖皮质激素警告：多数患者使用糖皮质激素期间会出现精神症状短暂加重。若患者存在暴怒/暴力、危及生命的冲动行为、情绪不稳定、自杀倾向等，且家属（包括医护人员）无法应对这些行为的加重，应在精神科病房或身心医学科病房使用糖皮质激素，或直接跳过糖皮质激素，改用IVIG或其他类固醇替代药物（表4）。

若初始糖皮质激素冲击/脉冲治疗无效，或冲击/脉冲治疗后复发，需按指南重新评估是否存在潜在感染（Chang等，2015；Cooperstock等，2017），同时需注意鼻窦炎、与A组链球菌密切接触或无症状感染A组链球菌的可能性。若无感染，可重复糖皮质激素冲击/脉冲治疗和/或使用类固醇替代药物（表4）。

NSAIDs和糖皮质激素的副作用及给药剂量（包括最大剂量）详情见附录表A1和A2。

a若患者符合其他脑部炎症性疾病的诊断标准，使用相应的治疗方案。

缩略语：AE=自身免疫性脑炎；CBT=认知行为治疗；GAS=A组链球菌；IV=静脉注射；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；MP=甲泼尼龙；NSAIDs=非甾体类抗炎药；PANS=儿童急性发作性神经精神综合征。

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短期口服糖皮质激素是轻中度PANS的另一种治疗选择，其风险极小，且疗效显著，尤其是在症状出现后1-3天内给药。然而，若患儿存在情绪不稳定（包括暴怒或攻击性），使用糖皮质激素需谨慎，因为可能加重这些症状。与哮喘治疗类似，口服糖皮质激素冲击治疗（泼尼松1-2mg/kg/天，晨起单次服用或分2次服用，每日最大剂量60-120mg，连用5天）可加快康复速度，减少残留症状。在近期一项针对符合PANS或PANDAS诊断标准患者的回顾性研究中，接受糖皮质激素治疗的发作平均持续6.4周，未接受糖皮质激素治疗的发作平均持续11.4周（多水平模型，p<0.01）（Brown等，2017a）。该研究还发现，在合并感染的情况下使用糖皮质激素，对神经精神症状的改善作用较弱（Brown等，2017a），因此这类患者可能需要重复糖皮质激素冲击治疗或推迟初始冲击治疗。

若患者经糖皮质激素治疗后症状改善，但在激素疗效消退后复发，可再次给予糖皮质激素冲击治疗，可联合或不联合逐渐减量方案（冲击及减量方案示例见附录表A2）。发作持续时间较长的患者，经糖皮质激素疗程治疗后功能也可能得到改善。缓慢减量会增加副作用（附录表A2），因此仅当症状严重到足以抵消副作用风险时，才考虑采用该方案。启动糖皮质激素治疗前，必须完成表2中列出的医学评估。根据临床严重程度和疾病病程制定的PANS糖皮质激素使用策略详见表3。糖皮质激素的相关风险概述见附录表A2。

目前尚无足够数据来调和“观察等待、自发恢复”与“早期强化治疗”这两种策略，后者是其他脑部炎症性疾病的常用治疗方法（Van Mater，2014；Nosadini等，2015；Dale等，2017）。若患者有发作后无法自发缓解的病史，则强烈考虑早期使用糖皮质激素，随后使用NSAIDs（Brown等，2017a、2017b；Spartz等，2017）。

糖皮质激素的行为副作用始终值得关注。并非所有患者都适合糖皮质激素治疗，因为它可能暂时加重强迫症症状、焦虑、暴怒、易怒/激越、抑郁、情绪不稳定和失眠。尽管这些症状可通过适当的心理治疗和行为干预进行管理，但对于存在攻击性、暴怒或冲动行为的PANS患者，临床医师使用糖皮质激素时必须谨慎。对于大多数有显著临床症状的患者，使用糖皮质激素的风险/获益比是合理的，因为神经精神症状的短暂加重可被患儿更快恢复至基线功能水平的潜在获益所抵消。重要的是，短期使用糖皮质激素（尤其是低剂量）极少出现长期副作用（Da Silva等，2006）。

PANS的治疗：PANS症状导致中重度功能受损

中重度PANS/PANDAS患儿的症状令人痛苦且影响功能，但尚未达到严重或致残程度。其强迫症症状可能占据清醒时间的50%-70%。强迫症症状及其他PANS症状会显著干扰日常活动，但患儿仍能获得短暂缓解。患儿的进食或液体摄入可能减少，但未出现医学上的严重问题。仪式化行为或分离焦虑可能导致患儿无法上学，但他们仍能在亲人陪同下出门，或能短暂接待朋友来访。伴随症状同样会影响功能，可能包括令人尴尬、痛苦或具有破坏性的不自主运动、尿频、睡眠障碍和认知损害，进而导致学习困难，如书写困难、数学和阅读能力下降、处理速度减慢及记忆障碍。情绪不稳定、易怒和攻击性往往是中重度PANS患儿最棘手的症状。这些患者可能因行为和功能的快速变化而就诊于急诊科。若患儿的行为已升级到对自身或他人构成危险的程度，则被视为存在“极重度或危及生命的”症状，相关内容将在下文讨论。

中重度功能受损的PANS病例通常需要免疫调节治疗。口服糖皮质激素可能已足够，尤其是在症状出现后数天内给药。在上述回顾性研究中，更早使用糖皮质激素与发作后更早恢复相关（Brown等，2017a）。对于更严重或慢性的症状，可能需要长期糖皮质激素疗程（联合逐渐减量）或糖皮质激素脉冲治疗。大剂量静脉注射甲泼尼龙（MP）脉冲治疗（静脉注射MP 15-30mg/kg，最大剂量1g/天，连用3-5天）更有可能使症状严重程度得到显著且快速的改善，因此被选为大多数抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎等自身免疫性脑炎患儿和成人的初始治疗方案（Dalmau等，2011）。部分PRC-ITF成员采用大剂量脉冲口服地塞米松方案（地塞米松20mg/m²，分2次服用，连用3天），该方案也用于治疗另一种儿童自身免疫性中枢神经系统疾病——眼肌阵挛-肌阵挛综合征（Rostasy等，2006）。在脊髓小脑共济失调（SC）患者中，更高剂量、更长疗程的糖皮质激素治疗可更显著地减轻症状、缩短病程（Barash等，2005；Paz等，2006；Walker等，2007）。同样，在PANS和PANDAS患者中，更长疗程的糖皮质激素治疗可延长神经精神症状的改善持续时间（Brown等，2017a）。

但需注意，大剂量、长期使用糖皮质激素的风险更高，包括眼部永久性损伤（白内障和青光眼）、骨骼损伤（骨坏死）以及精神症状加重。此外，若症状可能由感染、代谢紊乱或神经退行性疾病引起，不应使用糖皮质激素（Vernino等，2007）。糖皮质激素的给药方案及相关风险详见附录表A2。必须为每位PANS病例仔细评估使用糖皮质激素的风险和潜在获益，尤其是因为精神症状可能在初始阶段加重，患者甚至可能出现危及生命的行为。中重度PANS患者的糖皮质激素使用总结详见表3。

一般而言，在排除感染、代谢紊乱和神经退行性疾病后，对原因不明的新发神经精神恶化患者经验性使用糖皮质激素正逐渐成为标准治疗方案（Vernino等，2007；Dalmau等，2011；Nosadini等，2015）。要诊断类固醇反应性炎症性脑部疾病，患者对类固醇治疗的临床应答必须明确，且应答需持续至治疗结束后1周以上（Vernino等，2007）。然而，长期慢性静止性或慢性进展性疾病患者对糖皮质激素的应答往往减弱，可能需要数月的联合免疫调节治疗才能获得显著疗效。

由于糖皮质激素治疗的疗效常在停药后消退，且长期使用糖皮质激素可能导致永久性毒性反应（白内障、骨梗死、糖尿病、高血压、体重增加等），因此通常需要使用类固醇替代免疫调节药物。基于此，单独使用IVIG或联合糖皮质激素治疗常作为中重度PANS的首选方案。IVIG的推荐诱导剂量为1.5-2g/kg（最大剂量通常为70g，但PRC成员偶尔会使用高达120g的剂量），后续给药剂量为1-2g/kg。该诱导剂量与其他儿童炎症性疾病的使用剂量一致，包括但不限于自身免疫性脑炎、川崎病、幼年皮肌炎、特发性血小板减少性紫癜和吉兰-巴雷综合征（Hughes等，2014；Nosadini等，2016）。一项针对12名PANDAS青少年患者的临床病例系列研究报道，总剂量1.5g/kg的IVIG具有疗效（Kovacevic等，2015）。IVIG的给药剂量和时机应与具备使用经验的临床医师和药师协作确定。目前仅有针对单疗程IVIG的对照试验，但作者的未发表经验显示，对IVIG初始应答良好但在IVIG从循环中清除后复发的患儿，重复使用1-3次IVIG可能是合适的。需注意，IVIG的疗效通常会延迟2-3周显现，且不同症状领域的改善程度可能存在差异。对于这类患者，每一轮IVIG治疗都可能带来进一步的改善。每月一次IVIG已用于多种其他脑部炎症性疾病，包括复发缓解型多发性硬化、神经精神性系统性红斑狼疮、自身免疫性脑炎等（Fazekas等，1997；Leach等，1999；Zandman-Goddard等，2012）。然而，重复使用IVIG治疗PANS尚未得到系统评估。作者认为，在许多病例中，每月一次IVIG（超过3-6次）的负担可能超过获益。在获得更多相关数据之前，必须为每位患者严格评估负担/获益比。

尽管大剂量IVIG可在1天内输注完毕（如川崎病的治疗），但作者的经验显示，PANS患者无法耐受如此快的输注速度，主要原因是输注后会出现严重头痛，许多患者还会出现脑膜刺激征，这可能与无菌性脑膜炎有关。严重头痛（包括偏头痛）和无菌性脑膜炎是IVIG最常见的副作用之一，报道的发生率分别为2%-75%和1%-11%（Pierce和Jain，2003；Orange等，2006；Bharath等，2015；Thornby等，2015；Cherin等，2016）。在接受免疫调节剂量IVIG（2g/kg）的患者中，有头痛病史的患者发生IVIG诱导性头痛和/或无菌性脑膜炎的风险更高。头痛通常在输注后6小时内出现，但也可能迟至输注后72小时才发作（Rappold等，2015；Cherin等，2016）。根据作者经验，PANS患者的头痛通常持续3-7天。

部分中心将总IVIG剂量分为多达5次每日剂量，连续5天输注，且输注速度较慢，用于因严重恶心、呕吐和/或头痛而无法耐受常规治疗的患者。尽管这种方法对部分患者可能是必要的，但其疗效尚不明确。一项针对川崎病患儿的临床试验发现，与分4次每日小剂量输注（400mg/kg）相比，在1天内输注总剂量2g/kg的IVIG具有更强的抗炎作用（Newburger等，1991）。

作者推荐以下策略以缓解和/或处理IVIG输注后头痛：（1）将总IVIG剂量至少分为2次每日剂量，连续2天输注；（2）积极补液（输注前、输注期间及输注后）；（3）使用抗炎药物（规律服用NSAIDs或糖皮质激素冲击治疗）；（4）考虑规律服用止吐药物（但对存在肌张力障碍反应或慢性便秘的患者可能禁用）；（5）做好准备，部分患者可能需要使用阿片类止痛药来缓解严重头痛（同样，对便秘患者或正在使用镇静药物的患者需谨慎使用）。

IVIG的大多数其他副作用为自限性，或可通过预处理预防；但罕见副作用（包括过敏反应、血栓栓塞事件、溶血反应和肾衰竭等）可能导致严重的死亡和/或发病风险（Pierce和Jain，2003；Orange等，2006；Cherin等，2016）。进食和/或液体摄入受限的患者尤其容易出现头痛和高黏滞血症问题；这类患者在IVIG输注后需密切监测，可能需要额外静脉补液。由于IVIG是混合人血制品，存在传播隐匿性感染的额外风险。PANS症状的严重程度必须超过所有潜在风险（IVIG的副作用及PANS患者IVIG治疗的管理详见附录表A3）。

第三部分：感染的治疗与预防

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儿童急性发作性神经精神综合征的临床管理：第三部分——感染的治疗与预防

Michael S. Cooperstock, MD, MPH¹；Susan E. Swedo, MD²；Mark S. Pasternack, MD³；Tanya K. Murphy, MD⁴；代表PANS/PANDAS协作组

摘要

目的：儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）及其亚类——与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）是儿童群体中逐渐受到关注的自身免疫性脑病，亟需相应的管理指南。本文由PANS/PANDAS协作组撰写，针对感染相关管理提出共识性指南。协作组同期发表的其他文章将分别探讨精神科管理和免疫调节管理方案。

方法：通过文献回顾，并结合作者的临床经验制定实用指南，同时将初稿提交给PANS/PANDAS协作组全体成员，纳入其补充意见后完成终稿。

结果：本文回顾了PANS与感染的关联，提出了一套用于PANDAS操作性定义的A组链球菌感染回顾性诊断方法；建议所有新确诊的PANS病例均接受初始抗链球菌治疗；对于存在严重神经精神症状或反复出现A组链球菌相关病情加重的PANDAS患儿，建议给予长期继发性抗菌预防；针对非链球菌性PANS患儿的指南包括：密切关注患儿及其密切接触者是否出现链球菌性咽炎或皮炎；所有PANS或PANDAS患者均需密切监测其他并发感染，包括鼻窦炎和流感，并发感染需依据现行标准指南及时诊断和治疗；本文还提出了初始发病或神经精神症状加重时的感染评估指南；建议规范接种疫苗并关注维生素D水平；同时提供了表明腺样体扁桃体切除术和益生菌作用有限的相关数据。

结论：基于现有文献和专家意见，本文提供了一套PANS和PANDAS感染相关管理的实用工作指南。

关键词：儿童急性发作性神经精神综合征，与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍，PANS，PANDAS

引言

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）是一种逐渐被认知的儿童自身免疫性脑病（Swedo等，1998、2012）。其核心症状为：强迫症（OCD）或进食限制症状急性起病，同时伴随至少两种其他表现，包括焦虑（通常含分离焦虑）、注意力缺陷、多动、情绪不稳定或抑郁、易怒、攻击性或对立行为、学业退步等精神症状；常伴发神经系统异常，如认知损害、运动或发声抽动、感觉敏感性增强、手指舞蹈样动作、书写能力下降、尿频或遗尿；睡眠障碍也是其特征之一。确诊PANS还需符合症状呈复发-缓解的病程特点，但其长期转归尚未完全明确。多数接受治疗的患儿在数月至数年内整体症状会有所改善，但即使长期缓解后仍可能出现病情复发。

¹美国密苏里大学医学院传染病科，密苏里州哥伦比亚市

²美国国立精神卫生研究所儿童与发育神经科学分支，马里兰州罗克维尔市

³美国麻省总医院儿童感染病科，马萨诸塞州波士顿市

⁴美国南佛罗里达大学儿童神经精神科主任、教授，佛罗里达州圣彼得堡市

©Michael S. Cooperstock等，2017；由Mary Ann Liebert, Inc.出版。本文采用CC-BY-NC知识共享许可协议（http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0），允许非商业用途的使用、传播和复制，但需注明原作者及出处。商业用途需通过RightsLink获取许可。

《儿童与青少年精神药理学杂志》

2017年第27卷第7期，Mary Ann Liebert, Inc.出版，页码594-606，DOI: 10.1089/cap.2016.0151

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PANS研究协作组已制定PANS和与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）的诊断评估指南（Chang等，2015）。结合协作组的临床经验与现有实证数据，可形成一套基于临床实践的患者管理指南。本文针对感染管理提供实用方案，同期发表的其他文章将分别阐述精神科干预（Thienemann等，2017）和免疫调节干预（Frankovich等，2017）。

PANS中的感染

诱发感染

PANS和PANDAS与感染密切相关，疾病的初始发作及后续病情加重通常由多种可识别的感染诱发（Swedo等，1998；Murphy等，2004、2015；Frankovich等，2015）；此外，这些疾病也可能与生活应激相关（Lin等，2010），部分病例则无明确诱发因素。尽管既往研究重点关注链球菌感染，但目前已发现多种可诱发疾病的感染类型，最常见的感染部位为上呼吸道，包括鼻炎、鼻窦炎和咽炎。其中最常检出的病原体是A组链球菌（GAS）。如后文所述，肺炎支原体、流感病毒及其他常见病毒也被证实为诱发因素，但相关研究尚不充分。非链球菌性诱发因素的多样性和相对发生率表明，非特异性免疫激活机制可能也是症状发生的重要原因。

A组链球菌与PANDAS相关的证据

临床关联

PANDAS是PANS的一个亚组，指神经精神症状的初始发作或病情加重与A组链球菌感染相关的病例，该亚组在PANS病例中占比颇高。回顾性研究显示，PANS（即PANDAS亚组）病例中，高达40%~77%存在诱发A组链球菌感染的证据（Swedo等，1998；Murphy等，2004、2015；Frankovich等，2015）。一项针对确诊病例的前瞻性研究发现，在明确的强迫症或抽动症加重发作中，分别有43%和44%的患者出现抗链球菌溶血素O（ASO）、抗脱氧核糖核酸酶B（ADB）或链球菌多糖（抗CHO）等A组链球菌特异性抗体滴度升高（Murphy等，2004）。但并非所有A组链球菌感染都会诱发病情加重（Murphy等，2004）。该研究及后续研究均显示，链球菌抗体滴度升高或持续高水平与PANDAS特征性的复发-缓解病程相关（Murphy等，2004、2012）。

一项极具参考价值的基层医疗前瞻性研究指出，12例PANDAS病例中有11例（92%）在诱发发作前曾1~7次被确诊为A组链球菌性咽炎。诱发感染的临床症状通常较轻：多无发热，咽部渗出物及颈部淋巴结肿大不明显，但存在明确的咽部充血（Murphy和Pichichero，2002）。

重要的是，有A组链球菌感染史的患者，其A组链球菌与PANDAS的关联更为显著。研究发现，曾多次发生A组链球菌感染的病例，病情复发频率更高（Swedo等，1998；Mell等，2005；Murphy等，2007、2012；Murphy等，2015）；且这种关联具有量化特征：既往A组链球菌感染的次数与病情复发的频率和严重程度相关（Murphy和Pichichero，2002）。

流行病学研究

基于人群的流行病学研究进一步支持A组链球菌与类PANDAS神经精神综合征存在关联。其中一项研究显示，强迫症、抽动障碍和/或抽动秽语综合征与前3个月内的链球菌感染相关，比值比为2.2（Mell等，2005）。另一项同类研究（Leslie等，2008）发现，神经精神症状与前1年内的A组链球菌感染相关（比值比1.54），但与前3个月内的感染无关。

A组链球菌感染的前瞻性研究

一项重要的基于学校的前瞻性研究，对693名普通小学生进行了8个月随访，观察无症状咽部A组链球菌定植的影响。结果显示，感染A组链球菌后，患儿的神经系统和行为症状显著增加（Murphy等，2007）。需注意的是，儿童咽部A组链球菌定植的现患率较高，不同场景下为3%~26%（Shaikh等，2010）；而另一项基层医疗前瞻性研究对411例及时接受治疗的急性A组链球菌性咽炎患儿随访后，未观察到类似现象（Perrin等，2004）。

另有两项前瞻性研究似乎显示A组链球菌感染与疑似PANDAS病例的病情加重无明显关联（Kurlan等，2008；Leckman等，2011），这曾引发一定争议。但这些研究中的患者可能属于具有独特特征的人群（Luo等，2004；Kurlan等，2008；Leckman等，2011；Martino等，2011；Murphy等，2014曾对此进行讨论）。

A组链球菌与神经抗原的分子模拟

PANDAS患儿的血清中存在A组链球菌多糖特异性抗体，这些抗体的同源抗原可模拟神经抗原，包括人神经元多巴胺受体1和2、溶神经节苷脂和/或微管蛋白。体外实验显示，这类血清常可通过自身抗体介导人神经细胞系的功能激活（Kirvan等，2003；Cox等，2015；Cunningham和Cox，2016）。研究人员从Sydenham舞蹈病患者体内提取单克隆抗体，证实A组链球菌多糖与上述多种人类神经元抗原存在交叉反应性分子模拟，而这些神经元抗原对PANDAS和Sydenham舞蹈病患者均具有重要意义（Kirvan等，2006a、2006b；Kirvan等，2007；Cox等，2013；Cunningham和Cox，2016）。所有这些交叉反应均可被N-乙酰-β-D-葡萄糖胺阻断，表明该物质是A组链球菌多糖交叉反应的关键表位。

动物模型

研究人员已建立三种动物模型，证实A组链球菌相关的自身抗体可介导神经精神改变：包括给小鼠或大鼠接种粗制A组链球菌抗原（Hoffman等，2004；Brimberg等，2012）、将A组链球菌免疫小鼠的IgG静脉输注给正常小鼠（Yaddanapudi等，2010）、以及将IgG注射到正常大鼠的纹状体中（Lotan等，2014）。近期建立的第四种动物模型显示，反复鼻咽部A组链球菌感染可引发由Th17淋巴细胞介导的跨嗅觉通路无菌性中枢神经系统炎症（Dileepan等，2016）。

PANS患者的感染管理 595

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PANDAS的自然病程

潜伏期

A组链球菌感染与PANDAS发病之间的潜伏期尚未完全明确。Murphy和Pichichero（2002）报道的PANDAS病例中，发病与A组链球菌感染同步。我们的未发表观察结果显示，强迫症症状可能早于A组链球菌咽部症状1~3天出现，也可能晚于感染30天甚至更久才出现。Sydenham舞蹈病常见的链球菌感染后潜伏期较长（Eshel等，1993），但这种情况在PANDAS病情加重中较为罕见，不过这可能解释了为何部分病例初始症状发作时难以证实A组链球菌感染。

无症状A组链球菌感染

PANDAS也可能继发于无症状的咽部A组链球菌感染。无症状感染可诱导ASO和ADB抗体产生（Johnson等，2010），还可导致风湿热复发（Gerber等，2009），以及前文提及的学校研究中观察到的神经系统症状（Murphy等，2007）。出现PANS/PANDAS症状的患儿可能存在无症状咽部A组链球菌感染，尤其是当检测到A组链球菌抗体滴度升高时，这种感染可能具有病因学意义。

急性A组链球菌感染

A组链球菌性咽炎

A组链球菌性咽炎的典型表现为：急性起病的咽痛、吞咽困难，咽部充血（可伴或不伴渗出物）、发热、前颈部淋巴结触痛，且无咳嗽或鼻塞症状。需注意，若患者主诉咽痛部位在气管或喉部而非咽部或颈部淋巴结，并非A组链球菌感染的特征表现。低龄患儿可能以腹痛为突出症状。

研究报道，咽炎患儿若出现腭部瘀点或猩红热样皮疹，其A组链球菌感染的特异性分别为95%和98%（Shaikh等，2012）。但由于缺乏足够特异性的临床综合征，通常需通过咽拭子快速链球菌检测或细菌培养明确诊断（Shulman等，2012）。规范的咽拭子采集需用力擦拭双侧扁桃体及咽后壁。若快速A组链球菌检测结果为阴性，需进一步行细菌培养，因为现有快速检测方法会漏诊约15%的A组链球菌性咽炎（Lean等，2014）。

需特别注意，真正的链球菌性咽炎（即A组链球菌感染伴血清抗体升高）也可能无临床症状（Johnson等，2010）。

其他A组链球菌感染

已有报道显示，A组链球菌所致肛周皮炎可诱发PANDAS（Toufexis等，2014）。肛周皮炎及其他A组链球菌性会阴部感染主要发生于2~7岁儿童，但也可见于年长儿及成人；这类感染有时呈家族聚集性，常与患儿或其家庭成员咽部感染A组链球菌相关；经标准口服抗菌药物治疗后，感染常在数周内复发（Clegg等，2015）。其他非咽部A组链球菌感染，如外阴炎、脓疱疮或各种侵袭性感染，也被认为可能诱发PANDAS，但目前相关报道较少。

PANS发病或病情加重时的A组链球菌评估

咽拭子检测

建议所有PANS初始诊断评估时均行A组链球菌咽拭子检测，尤其是患儿尚未接受抗链球菌治疗时；无论是否存在临床咽炎症状或神经精神症状的严重程度如何，均需进行该项检测。在神经精神症状加重或出现咽炎发作时，也应行咽拭子检测，尤其是患儿未接受合适抗菌药物治疗，或对预防用药依从性存疑时。需常规检查肛周及其他非口腔部位，对疑似感染部位进行细菌培养。

若条件允许，初始诊断时应对无症状的家庭成员及其他密切接触者也进行咽拭子检测；当患者出现PANS病情加重时，需询问未接受治疗的密切接触者是否有咽炎或皮炎症状，若有则需行培养检测，阳性者及时治疗。

A组链球菌血清学检测

ASO抗体通常在感染后约1周开始升高，3~6周达到峰值（McCarty，1954；Kaplan等，1974）；ADB抗体在感染后1~2周开始升高，6~8周达到峰值（Ayoub和Wannamaker，1962）。这类检测最好在感染发生时或接近感染时进行，随后复查以证实抗体滴度升高。需注意，即使检测时机恰当，仍有高达38%的新发咽部A组链球菌感染（Johnson等，2010）或57%的急性链球菌性咽炎患儿（Kaplan等，1971），其系列抗体检测未显示滴度升高。

单次抗体滴度检测的临床价值有限，因为假阳性和假阴性结果均较常见（Johnson等，2010）。但正如风湿热的诊断，若发病时链球菌抗体滴度升高，单次检测结果也具有一定诊断价值（Gerber等，2009），不过对这类结果的解读需谨慎（Johnson等，2010）。

目前用于ASO和ADB检测的酶免疫法或比浊法可给出连续数值，而非传统的倍比稀释滴度。遗憾的是，目前尚无明确标准定义有临床意义的抗体滴度升高。我们暂定：ASO或ADB滴度升高或降低50%为有意义的变化，这与早期采用倍比稀释法研究中设定的0.2 log₁₀变化量在量化上相近。若有既往基线值，在神经精神症状加重时检测ASO和ADB滴度也会有所帮助；也可每3~4个月定期检测ASO和ADB水平，辅助识别亚临床感染或预防用药效果不佳的情况。为保证检测结果的可靠性，系列检测应在同一可靠实验室进行。

Streptozyme试验（Wampole Laboratories）是一种采用包被五种链球菌抗原的红细胞进行的血凝试验，由于缺乏标准化，不推荐使用（Kaplan和Huew，1980；Kaplan和Kunde，1981；Gerber等，2009）。

PANDAS诊断中链球菌感染的判定

在临床实践中，判定既往A组链球菌感染往往存在困难，原因包括：回顾性信息常不完整或无法获取；部分病例咽拭子培养检出的A组链球菌可能为偶然定植；反之，若采集技术不当或感染灶隐匿于扁桃体深部组织，咽拭子检测可能出现假阴性（Saslaw等，1962；Gul等，2007）；轻微或无症状的A组链球菌感染可能未被临床识别；系列ASO和ADB检测可能因时机不当无法获取，或如前文所述出现假阴性；此外，首次评估时症状往往已出现数周，此时通常无法检测到链球菌抗体滴度升高。这类情况下，单次ASO和ADB检测结果解读需谨慎：阳性结果可能反映远期A组链球菌感染，与当前症状无关；而阴性结果在A组链球菌感染病例中占比可达40%（Johnson等，2010）。

由于上述不确定性，PANDAS确诊所需的“A组链球菌感染与症状发作或加重存在时间关联”往往难以明确。为解决这一问题，我们依据现有证据，将A组链球菌感染的证据水平分为“足以支持PANDAS诊断”和“不足以支持诊断”两类，以辅助临床做出PANDAS的工作诊断（表1）。

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表1. PANDAS操作性定义中既往链球菌感染的暂定判定标准

| 分类 | 具体情况 |

|------|----------|

| 足以支持PANDAS诊断 | 1. 系列抗体滴度升高，无论快速检测或培养结果如何（本定义不要求存在临床咽炎）<br>2. 急性咽炎伴A组链球菌咽拭子培养阳性，无论抗体滴度是否升高¹<br>3. 咽炎伴典型腭部瘀点²<br>4. 咽炎伴典型猩红热样皮疹²<br>5. 咽炎未行咽拭子或血清学检测，但密切接触者（通常为家庭成员）确诊A组链球菌感染³<br>6. 密切接触后确诊无症状咽部定植<br>7. 3~4个月内咽拭子检测阴性，之后确诊无症状咽部定植<br>8. 神经精神症状初始发作后6个月内的单次ASO或ADB抗体滴度，若高于同年龄组实验室正常参考值的95百分位，或暂定ASO≥1:480、ADB≥1:1280，可判定为阳性⁴<br>9. 神经精神症状初始发作后6个月内的同一份血清样本中，ASO和ADB均高于同年龄组参考值的80百分位⁵<br>10. 培养确诊的链球菌性皮炎 |

| 提示感染但不足以支持PANDAS诊断 | 1. 咽拭子培养出A组链球菌，但咽部外观正常，且无抗体滴度升高⁶<br>2. 存在咽炎但未行咽拭子检测⁷<br>3. 神经精神症状初始发作后6个月内，仅ASO或ADB其中一项高于同年龄组参考值的80百分位，且咽拭子培养阴性或未检测⁸<br>4. 密切接触确诊A组链球菌感染病例，但无临床咽炎或可疑皮炎症状，且未行诊断性检测³<br>5. 擦烂性皮炎或肛周皮炎，但未行培养证实⁹ |

¹大量新发无症状A组链球菌定植及急性A组链球菌性咽炎病例，其ASO或ADB抗体滴度无升高（见正文）

²一项系统综述显示，腭部瘀点对A组链球菌性咽炎的特异性为95%，猩红热样皮疹的特异性为98%（Shaikh等，2012）

³Danchin等（2007）

⁴A组链球菌抗体的传统正常上限为80百分位，而非95百分位，这是为了校正正常对照儿童中链球菌暴露率较高的情况。根据该标准，单次滴度检测的假阳性率为20%。此处给出的数值是基于一项大型全国性研究中80百分位数值的2倍（Kaplan等，1998）

⁵Wannamaker和Ayoub（1960）、Kaplan等（1998）。后者研究中ASO的80百分位正常上限为1:240，ADB为1:640

⁹Clegg等（2015）

ADB：抗脱氧核糖核酸酶B；ASO：抗链球菌溶血素O；PANDAS：与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍；GAS：A组链球菌

PANDAS患儿链球菌感染的管理

急性链球菌感染的初始抗菌治疗

所有咽部A组链球菌感染患者均需接受初始抗菌治疗，首选口服或肌内注射青霉素（Gerber等，2009）。临床实践中，由于阿莫西林混悬液口感更好，常作为低龄患儿的选择（美国儿科学会，2015a）。肌内注射抗菌药物的疗效最可靠，但通常仅用于治疗失败或无法耐受口服治疗的患儿。急性链球菌感染抗菌治疗的目标是清除当前A组链球菌感染，降低风湿热等非化脓性并发症的发生风险（Shulman等，2012）。

对青霉素过敏或不耐受的患儿，可根据美国感染病学会（IDSA）2012年急性A组链球菌性咽炎治疗指南，选用头孢氨苄、头孢羟氨苄、克林霉素、阿奇霉素或克拉霉素（Shulman等，2012）（表2）。对于咽炎持续存在或快速复发的患儿，这些药物的临床疗效可能优于青霉素或阿莫西林（Casey等，2008）。

由于部分地区A组链球菌对阿奇霉素的耐药率高达5%~10%甚至更高（Silva-Costa等，2015），使用阿奇霉素治疗咽部A组链球菌感染的疗效可能较差，且可能增加并发症风险（Logan等，2012）。阿奇霉素的潜在优势包括服用方便、对多数肺炎支原体有效，以及可能具有免疫调节作用（Obregon等，2012）；劣势包括可能诱导A组链球菌和肺炎支原体对阿奇霉素耐药。美国食品药品监督管理局（FDA）建议，心电图显示QT间期延长的患者需谨慎使用阿奇霉素，对于正在使用可延长QT间期药物的患者（包括部分选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、抗精神病药物及其他精神活性药物），阿奇霉素可能为禁忌用药。

口服克林霉素混悬液口感较差，儿童接受度低。近期数据显示，北美及全球范围内克林霉素耐药率呈上升趋势，尽管低于阿奇霉素耐药率（Villasenor-Sierra等，2012；O’Dwyer等，2013），且在特定A组链球菌emm型菌株的局部暴发中尤为明显（Smit等，2015）。此外，与其他常用口服抗菌药物相比，克林霉素对咽部和肠道保护性菌群的干扰更显著、持续时间更长（Zaura等，2015）。

对于青霉素过敏或不耐受的患儿，协作组更倾向选用头孢氨苄（每日2次或3次）或头孢羟氨苄（每日1次），但青霉素速发型超敏反应患者需禁用。已证实阿莫西林过敏患者对头孢羟氨苄的交叉过敏反应发生率较高，因头孢羟氨苄与阿莫西林的R侧链结构完全相同，而头孢氨苄则无此结构（Miranda等，1996；Sastre等，1996），因此这类患者优先选用头孢氨苄。部分研究者会给予3周初始治疗，以观察神经精神症状是否缓解。

PANS或PANDAS患儿的A组链球菌感染治疗

对于新确诊的PANS病例，无论诊断时是否检出A组链球菌，我们均建议按照上述急性链球菌感染方案给予初始抗菌治疗，这与风湿热的初始管理建议相似（Gerber等，2009）。尽管目前缺乏随机对照临床试验数据，但积极诊断和治疗A组链球菌感染有助于降低神经元损伤风险，这一做法较为审慎。临床实践中，多数近期起病的PANDAS患儿在接受针对急性A组链球菌感染的抗菌治疗后，数天至数周内神经精神症状即可减轻（Murphy和Pichichero，2002；Murphy等，2004；Snider等，2005；Falcini等，2013）。

PANDAS感染管理的建议方案详见表3。

表2. 急性链球菌性咽炎的抗菌治疗方案

| 药物、给药途径、疗程 | 剂量及频次 | 推荐等级及证据质量¹ |

|----------------------|------------|----------------------|

| 青霉素V 口服，10天 | 儿童：250mg/次，每日2次或3次；青少年或成人：500mg/次，每日2次 | 强推荐，高质量证据 |

| 阿莫西林 口服，10天 | 50mg/kg，每日1次，最大剂量1g | 强推荐，高质量证据 |

| 苄星青霉素G 肌内注射，单次 | 体重≤27kg（60磅）：60万U；体重>27kg（60磅）：120万U | 强推荐，高质量证据 |

| 青霉素过敏者可选 | | |

| 头孢氨苄² 口服，10天 | 20mg/kg/次，每日2次，最大剂量500mg/次 | 强推荐，高质量证据 |

| 头孢羟氨苄² 口服，10天 | 30mg/kg，每日1次，最大剂量1g | 强推荐，高质量证据 |

| 克林霉素 口服，10天 | 7mg/kg/次，每日3次，最大剂量300mg/次 | 强推荐，中等质量证据 |

| 阿奇霉素 口服，5天 | 首日12mg/kg，每日1次，最大剂量500mg；后续4天6mg/kg，每日1次，最大剂量250mg | 强推荐，中等质量证据 |

| 克拉霉素 口服，10天 | 7.5mg/kg/次，每日2次，最大剂量250mg/次 | 强推荐，中等质量证据 |

¹推荐强度及证据质量定义详见Shulman等，2012

²青霉素速发型超敏反应患者禁用

bid：每日2次；tid：每日3次；po：口服；im：肌内注射

表3. PANDAS感染管理方案

1. 通过详细病史采集、体格检查及必要的实验室检查，排除合并其他感染。已知多种感染可诱发PANS症状，需依据标准流程诊断和处理。

2. 可采用表1的暂定指南判定是否存在A组链球菌感染关联。具有“足以支持诊断”证据的患者，可做出PANDAS的暂定诊断。

3. 对于PANDAS患儿，建议给予A组链球菌感染初始治疗，包括治疗后复查培养及随访管理，具体方案参照前文“急性链球菌感染的初始抗菌治疗”及表2；之后可启动长期预防用药（见正文）。

4. 对于确诊A组链球菌性咽炎的患儿，治疗后2~7周复查咽拭子培养较为稳妥，这与目前风湿热患儿的随访建议一致；若培养仍为阳性，需再次治疗。

5. 需持续关注患儿及所有家庭成员是否出现链球菌感染。任何家庭成员或密切接触者出现可疑症状时，需尽早行诊断性检查，确诊A组链球菌感染后及时治疗。

PANS：儿童急性发作性神经精神综合征；PANDAS：与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍

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PANDAS患儿的继发性抗菌预防

目前尚无足够证据支持对所有PANDAS患儿进行长期链球菌预防。已有两项针对PANDAS患儿的临床试验：其中一项显示，青霉素V 250mg每日2次的预防方案，既未减少A组链球菌感染，也未减轻神经精神症状（Garvey等，1999）；另一项试验显示，青霉素V或阿奇霉素预防治疗1年，与前一年相比，A组链球菌感染发生率分别降低95%和96%，神经精神症状加重发作频率分别降低75%和56%（Snider等，2005）。

对于明确诊断的PANDAS患儿，继发性抗菌预防的潜在益处在于，可能预防未来A组链球菌相关病情加重导致的神经元损伤。对最初PANDAS队列中50例患儿的前瞻性评估显示，144次病情加重发作中，77%与明确或疑似A组链球菌感染相关（Swedo等，1998）。近期一项针对发病时伴或不伴A组链球菌感染证据的PANS患者的随访研究（Frankovich等，2015）发现，19例患者中有14例（74%）出现至少1次A组链球菌相关的病情加重。这些队列研究表明，约3/4的PANDAS患者病情加重发作与A组链球菌存在时间关联，甚至可能存在因果关系。因此，预防A组链球菌感染可能延长症状缓解期，减少PANDAS病情加重发作次数。

基于此，协作组成员通常会为病情最严重、或多次出现A组链球菌相关神经精神症状加重的患儿启动长期链球菌预防治疗。采取继发性预防措施的目的是预防难以忍受的、致残性症状复发，并降低远期并发症或慢性症状的发生风险。在权衡这些潜在益处与长期使用抗生素的已知风险时，需仔细考量患者的病史和临床状态。我们认为，启动长期抗菌预防治疗的决策，最好在儿童感染病专科医师或PANS/PANDAS临床研究协作组成员的指导下做出。若选择进行A组链球菌继发性预防，抗菌方案需遵循风湿热预防指南（Gerber等，2009）。

抗菌预防的疗程

预防疗程的推荐需基于PANDAS患儿及青年患者长期随访中出现的晚期复发情况。晚期复发的个案经验提示，症状缓解后预防治疗应至少持续1~2年。对于处于缓解期的患儿，部分医师会选择在夏季暂停抗生素预防，因为该季节A组链球菌暴露风险相对较低，秋季开学后再恢复预防治疗；若患儿在学年内持续无症状，可于次年夏季完全停用预防治疗。对于病情最严重的病例，预防治疗持续至18岁是合理的，但需个体化决策，考量因素包括神经精神症状加重的频率和严重程度、末次加重发作的时间，以及A组链球菌暴露风险（如居住环境拥挤、家中有年幼兄弟姐妹、学校出现A组链球菌暴发等）。

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非链球菌性PANS的抗菌管理

尽管本文建议所有PANS病例，无论是否有链球菌感染证据，均接受初始抗菌治疗，但对于非链球菌性PANS患儿（定义见表1），不推荐长期继发性抗链球菌预防治疗。这类患儿未来发生A组链球菌相关病情加重的可能性尚不明确，预防治疗的潜在益处无法抵消抗菌药物暴露导致的微生物耐药和宿主保护性菌群紊乱等潜在风险。

非链球菌性PANS的管理方案如下（表4）：

1. 患儿常因并发鼻窦炎或其他非链球菌感染出现神经精神症状加重，需依据现行标准流程及时评估和处理。

2. initial诊断为非链球菌性PANS的患儿，仍可能因A组链球菌感染诱发症状加重，因此需指导家属密切关注患儿及家庭成员是否出现A组链球菌感染迹象。

3. 若患儿或密切接触者出现咽痛，需行咽拭子检测，确诊A组链球菌感染后及时治疗。

4. 若患儿PANS症状明确加重，需仔细进行体格检查以寻找诱发感染的证据；若出现皮肤感染（包括肛周皮炎），需行相应培养；即使无临床咽炎症状，也需行A组链球菌咽拭子检测；同时可检测A组链球菌血清学指标（ASO和ADB），以及肺炎支原体聚合酶链反应（PCR）检测。感染相关的部分实验室检查项目见表5。

本方案适用于A组链球菌检测阴性且未接受每日抗菌预防治疗的PANS患儿。

表4. 非链球菌性PANS的管理方案

1. 尽管本文建议所有病例（无论是否有链球菌感染证据）均接受初始抗菌治疗，但对于非链球菌性PANS患儿（定义见表1），不推荐长期继发性抗链球菌预防治疗。这类患儿未来发生A组链球菌相关病情加重的可能性尚不明确，预防治疗的潜在益处无法抵消抗菌药物暴露导致的微生物耐药和宿主保护性菌群紊乱等潜在风险。

2. PANS患儿常因并发鼻窦炎或其他非链球菌感染出现神经精神症状加重，需依据现行标准流程及时评估和处理。

3. initial诊断为非链球菌性PANS的患儿，仍可能因A组链球菌感染诱发症状加重，因此需指导家属密切关注患儿及家庭成员是否出现A组链球菌感染迹象。

4. 若患儿或密切接触者出现咽痛，需行咽拭子检测，确诊A组链球菌感染后及时治疗。

5. 若患儿PANS症状明确加重，需仔细进行体格检查以寻找诱发感染的证据；若出现皮肤感染（包括肛周皮炎），需行相应培养；即使无临床咽炎症状，也需行A组链球菌咽拭子检测；同时可检测A组链球菌血清学指标（ASO和ADB），以及肺炎支原体聚合酶链反应（PCR）检测。

PANDAS或PANS患者接触者的链球菌感染管理

患者首次就诊时，需询问家族成员是否有咽炎、脓疱疮、肛周皮炎及其他A组链球菌感染相关症状和病史；若条件允许，所有家庭成员均需行A组链球菌咽拭子培养。需持续关注患者所有密切接触者是否出现A组链球菌感染，因为已有报道显示，即使PANDAS患者无明确感染证据，接触A组链球菌感染的兄弟姐妹后也可能出现病情加重。

对于家中有3~12岁健康兄弟姐妹的家庭，一旦出现疑似链球菌感染症状，需及时就医，这不仅是为了保护PANDAS患者，也是因为这些兄弟姐妹可能因遗传因素具有更高的PANDAS发病风险（Dranitzki和Steiner，2007；Lewin等，2011；未发表的个人观察结果）。

非A组链球菌感染

上呼吸道感染

PANS的初始发作和病情加重常与常见上呼吸道感染相关（Swedo等，1998；Murphy等，2014；Frankovich等，2015）。这些报道中通常未明确具体致病菌，但急性鼻-鼻窦炎（普通感冒）、中耳炎、急慢性鼻窦炎常与PANS初始发作或病情加重相关。这类感染需依据临床实践规范谨慎诊断和治疗；若无明确临床综合征指向，不建议无针对性地广泛开展多种病原体的血清学检测。

鼻窦炎是诱发PANS的常见感染类型之一，需遵循急慢性鼻-鼻窦炎的规范管理指南（Slavin等，2005；Wald等，2013；Hamilos，2016）。需避免过度诊断，但对于符合急慢性鼻窦炎诊断标准的病例需密切关注；若需抗菌治疗，对于中重度PANS或PANDAS患儿，以及近期刚接受过其他抗生素治疗的患儿，急性鼻窦炎首选阿莫西林-克拉维酸钾。对于频繁复发或慢性鼻窦炎患儿，可考虑转诊至专科医师处；只要条件允许，初始治疗应优先选择无需使用抗菌药物方案。

流感感染

PANS的初始发作和病情加重常与流感感染相关，已有大量个案报道。强烈建议PANS患者及其所有密切接触者每年接种流感疫苗，接种需遵循美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的年度流感疫苗指南（2016a）。

流感传染性强，流感季节需注意保持手卫生、规范咳嗽礼仪，避免与感染者密切接触。流感的典型症状包括急性起病的发热、肌痛、乏力、咽痛和咳嗽。社区流感流行期间，需密切关注患者及家庭成员是否出现流感症状，一旦出现需及时进行诊断和治疗。

传统快速流感免疫检测的特异性高，但敏感性仅为50%~70%，因此仅阳性结果具有诊断价值；新型快速高敏流感核酸检测可通过前鼻拭子（Alere/C212流感A&B检测，Alere-Scarborough，美国缅因州斯卡伯勒）或鼻咽拭子（Cobas流感A/B PCR，罗氏分子诊断，美国印第安纳州印第安纳波利斯）进行检测。

在社区流感流行期间，只要患者症状符合流感表现，即使未行实验室检测，也可做出临床诊断并给予治疗，需遵循现行流感诊断和治疗指南（CDC，2016a）。对于成人患者，口服奥司他韦或吸入扎那米韦等抗病毒药物在发病48小时内使用疗效最佳，但对于发病超过48小时的患者，也不应盲目停用抗病毒治疗——

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（注：原文第7页内容未完整提供，翻译截止至用户给出的文本末尾）

儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）感染管理

（原文第600页，COOPERSTOCK ET AL.）

儿童的病毒排毒时间可能比成人更长。

肺炎支原体

肺炎支原体（*M. pneumoniae*）是PANS的可疑触发因素，但尚未得到证实。大多数肺炎支原体感染与常见的病毒性上呼吸道感染难以区分。尽管咳嗽是急性感染的常见症状，但特征性的持续性咳嗽综合征（常先后在多名家庭成员中出现）并不常见（美国儿科学会，2015b）。确诊肺炎支原体感染的最佳方法是采用肺炎支原体特异性分子检测，该检测可通过多家商业参考实验室开展，检测样本可为鼻咽或咽部分泌物。急性期和恢复期血清的IgG滴度升高也可作为诊断依据（Medjo等，2014）。肺炎支原体IgG滴度可能终身维持在较高水平；仅单一IgG滴度升高，无IgM应答且PCR检测阴性，不能提示当前存在感染。此外，单项IgM血清学检测的可靠性在不同研究中结果不一致，且常出现假阳性（Thurman等，2009；Bradley等，2011；Medjo等，2014）。IgM ELISA检测阳性结果应通过间接免疫荧光抗体检测确认（Smith，1986）。而分子诊断联合血清学检测可提供最准确的诊断结果。

通过IgM抗体、IgG滴度升高（Yis，2008）或聚合酶链反应（PCR）（Al-Zaidy，2015）血清学确诊的肺炎支原体感染，与多种神经系统综合征相关，包括脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、周围神经麻痹、小脑疾病和重症肌无力。在经PCR证实的肺炎支原体感染相关神经系统综合征中，病例可从临床角度分为活动性感染和感染后综合征，分别出现在前驱呼吸道症状发作后7天内、或7天及以上（Al-Zaidy等，2015）。此外，抽动秽语综合征的病情加重也与肺炎支原体感染有关（Müller等，2000），且抽动秽语综合征患者的肺炎支原体抗体阳性率远高于对照组（Müller等，2004）。这些发现提示肺炎支原体可能也会诱发PANS，但目前尚无充分记录的病例报道。

肺炎支原体肺炎可采用大环内酯类药物（如阿奇霉素）或四环素类药物治疗。近年来，大环内酯类耐药率已达约10%（Diaz等，2015），而四环素类耐药率仍较低。

莱姆病

强迫症（OCD）有时会在莱姆病患者中出现（Fallon等，1993、1998；Fallon和Nields，1994）。莱姆病后综合征的其他类PANS神经精神和认知症状包括注意力分散、学业表现不佳、易怒、抑郁、失眠，以及对光和/或声音敏感（Tager等，2001）。也有报道提及对立行为、焦虑障碍和注意缺陷多动障碍（ADHD）（Fallon等，1998）。此外，有病例报道显示，一名莱姆病患儿出现急性发作的抽动秽语综合征，经抗生素治疗后症状缓解（Riedel等，1998）。然而，目前尚未发现与莱姆病明确相关的PANS病例。

莱姆病后PANS的回顾性诊断应仅限于符合以下条件的儿童：（1）在出现符合临床莱姆病的疾病后，出现典型PANS症状；（2）居住在莱姆病流行地区。在美国，莱姆病流行地区几乎仅限于新英格兰6个州、纽约州、新泽西州、宾夕法尼亚州、马里兰州、弗吉尼亚州、明尼苏达州和威斯康星州；在北达科他州、爱荷华州、印第安纳州、西弗吉尼亚州、伊利诺伊州和加利福尼亚州的局部地区也有少量病例报道（美国疾病控制与预防中心，2016b）。居住在这些地区以外的儿童，即使实验室检测结果呈阳性，也不太可能感染莱姆病，因为在这些地区，伯氏疏螺旋体血清学检测结果更易出现假阳性。莱姆病的诊断需先经血清学筛查呈阳性，再通过免疫印迹试验确认，且结果解读需符合美国疾病控制与预防中心的指南（美国疾病控制与预防中心，2016c）。

其他诱发感染和疾病

在少数病例中，多种其他感染（包括胃肠道感染、牙科感染、单纯疱疹、水痘、EB病毒、肠道病毒等），以及川崎病和过敏性紫癜，均被提及与PANS症状的发作或加重相关（Allen等，1995；Swedo等，1998；Murphy等，2014；Frankovich等，2015）。鉴于这些感染和疾病的数量及种类繁多，许多看似是触发因素的感染，可能是通过非特异性免疫激活机制诱发症状。所有并发感染均需根据现有指南进行个体化评估和处理。在某些情况下，症状发作或加重可能无明确感染诱因，提示可能存在其他发病机制。

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第8页

PANS或与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）初发或病情加重时的感染评估

在PANS或PANDAS初发及症状加重时，仔细排查可能的诱发感染至关重要。需详细询问患者的传染病暴露史，并考虑相关疾病的潜伏期，尤其需关注近期是否暴露于链球菌性咽炎或皮肤感染。若在1~4周内接触过有持续性咳嗽的人，则需考虑肺炎支原体感染的可能。在社区流感流行期间出现呼吸道感染或发热性疾病，强烈提示流感诊断，若在2~3天内有明确的密切接触史，则可能性更大。

体格检查应重点排查全身各部位的感染，包括口腔、咽部、淋巴结、肛周及所有皮肤部位。

PANS初发或病情加重时，微生物学实验室诊断的部分可选方案见表5，包括：针对A组链球菌（GAS）的咽拭子或皮肤拭子检测；若有既往检测结果，可对比血清抗链球菌溶血素O（ASO）和抗脱氧核糖核酸酶B（ADB）的系列滴度。接受预防性抗菌药物治疗的患者也需纳入检测，以判断预防方案是否失败。可送检鼻咽或咽拭子进行肺炎支原体PCR检测，同时检测肺炎支原体IgG和IgM抗体。若有既往系列抗体水平可供对比，A组链球菌和肺炎支原体的血清学检测价值将进一步提升。传统的基于免疫的快速流感抗原检测特异性较好，但会漏诊约1/3的病例（Chartrand等，2012），仅在检测结果阳性时有诊断价值；前文提及的新型基于分子技术的流感核酸检测则兼具高敏感性、快速性和特异性（见上文“流感”部分）。

免疫接种

PANS和PANDAS患儿应按照美国疾病控制与预防中心、美国儿科学会和美国家庭医师学会的建议，接种标准儿童疫苗（美国疾病控制与预防中心，2016a）。患者及所有家庭成员应每年接种流感疫苗，具体要求见上文“流感”部分。

我们发现，常规儿童免疫接种或接种肺炎球菌多糖疫苗后出现的症状发作相对少见，持续时间短，且可使用非甾体类抗炎药控制。

腺样体扁桃体切除术的作用

目前尚无针对PANDAS患者腺样体扁桃体切除术的前瞻性对照试验。尽管小样本病例系列研究显示，扁桃体切除术和/或腺样体切除术后症状可能改善（Demesh等，2015），但一项回顾性对比研究发现，既往接受过腺样体扁桃体切除术的患者与未接受者相比，神经精神症状严重程度及链球菌抗体水平均无差异（Murphy等，2013），且大多数手术是在PANDAS发病前进行的。在一项纳入120例PANDAS患儿的近期前瞻性研究中，56例接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的患儿与64例未手术患儿进行对比，经过2年多的连续随访，手术组与对照组在症状进展、链球菌和神经元抗体水平、神经精神症状严重程度方面均无差异（Pavone等，2014）。我们认为，腺样体扁桃体切除术的指征应与普通人群一致，如存在睡眠呼吸障碍或频繁A组链球菌感染（Baugh等，2011）。

若进行手术，切除的组织应送检A组链球菌培养，因为隐匿性扁桃体或腺样体A组链球菌感染较为常见（Saslaw等，1962；Gul等，2007；Lee等，2008）。

益生菌的作用

目前尚无临床证据表明益生菌可改善神经精神症状。不过，动物模型和体外研究显示肠道菌群可调节免疫反应和感染易感性（O’Mahony等，2015；Ignacio等，2016），因此该领域仍在研究中。但目前的益生菌研究尚处于起步阶段，相关作用机制的关键信息才刚刚开始浮现。目前尚无临床证据表明现有益生菌可改善PANS患儿的神经精神症状，但某些益生菌（如布拉酵母菌、鼠李糖乳杆菌）可用于减少抗菌药物治疗相关的腹泻（Goldenberg等，2015）。

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第9页

维生素D

大多数免疫细胞表面均存在维生素D受体，其作用可增强多种免疫防御功能，包括由抗菌肽cathelicidins和LL-37介导的强效细胞内杀菌活性（Gunville等，2013）。多项研究报道，维生素D水平低下与多种感染的发生率升高相关（Thornton等，2013），包括A组链球菌感染（Nseir等，2012）和复发性扁桃体咽炎（Yildiz等，2012）。目前关于维生素D预防感染的前瞻性研究较少，但多数儿科试验显示，补充维生素D可减少呼吸道感染的发生（Charan等，2012；Ali和McDevitt，2015；Xiao等，2015）。例如，一项研究显示，每日服用1200 IU维生素D₃的学龄儿童，流感感染率降低约50%（Urashima等，2010）；另一项针对易患中耳炎儿童的研究显示，每日服用1000 IU维生素D₃可预防中耳炎复发（Marchisio等，2013），且保护作用与最终血清25-羟维生素D水平相关，当水平高达40 ng/mL及以上时仍有保护效果。

除抗感染作用外，有证据表明维生素D可激活免疫调节机制，可能下调自身免疫反应（Peelen等，2011；Antico等，2012；Rolf等，2014）。在针对多种炎症性疾病的7项治疗试验中，有6项显示维生素D₃治疗可降低炎症标志物水平，在初始维生素D水平低下时效果尤为明显（Cannell等，2015）。值得注意的是，维生素D₃治疗可改善多发性硬化（另一种中枢神经系统自身免疫性疾病）患者的预后（Rotstein等，2015）。

综上，上述研究结果为优化感染触发型神经精神症状患儿的维生素D水平提供了间接证据。目前尚未确定血清25-羟维生素D的最佳水平。基于现有有限证据，我们目前对PANS患儿进行维生素D₃治疗，以维持血清25-羟维生素D水平在30 ng/mL（75 nmol/L）以上，这与美国内分泌学会的建议一致（Holick等，2011）。通常可通过标准儿童复合维生素联合维生素D₃补充剂实现：5岁及以下儿童每日补充1000 IU，6岁及以上儿童每日补充2000 IU，该剂量远低于美国医学研究所推荐的1岁以上儿童维生素D摄入上限（Ross等，2011）。可根据维生素D水平达标情况，每3~12个月监测一次血清25-羟维生素D水平。需注意的是，冬季、体脂过多，以及黑人、西班牙裔或亚裔人群是维生素D不足的重要危险因素（Saggese等，2015）。ω-3脂肪酸、鱼油和鱼肝油可能含有大量维生素D，过量摄入可能导致维生素D中毒。

结论

本文旨在为PANS及其亚型PANDAS的感染管理提供实用的初步临床指南。文中综述了PANS/PANDAS与A组链球菌及其他感染的关联，提出了可用于PANDAS诊断的A组链球菌感染回顾性操作诊断标准，建议几乎所有新确诊的PANS病例均初始接受抗链球菌治疗；对于存在严重神经精神症状、或因A组链球菌感染导致病情反复加重的PANDAS患儿，建议长期使用抗菌药物预防链球菌感染；对于其他患者，建议密切监测患者及密切接触者的A组链球菌感染情况。由于任何并发感染均可能诱发症状发作，因此需密切观察并对可治疗的并发感染给予恰当治疗。本文还提供了PANS神经精神症状初发或加重时的感染评估指南，建议患儿接种常规儿童疫苗并关注维生素D水平，同时介绍了目前腺样体扁桃体切除术和益生菌的应用局限性数据。

本文提供的指南尽可能以研究数据为依据，同时结合了经验丰富的研究者的当前最佳判断。仍需进一步研究的领域包括：鉴定可能具有致脑炎作用的特异性链球菌菌株、优化A组链球菌感染的回顾性血清学检测方法、验证A组链球菌继发性抗菌药物预防的合理性、进一步阐明A组链球菌诱导自身免疫的机制。症状的非特异性免疫激活提示需明确相关的共同通路；此外，还需寻找其他与微生物或其他抗原来源相关的神经病理性自身抗体和分子模拟现象，进一步明确流感、肺炎支原体及其他感染在本病中的具体作用；最后，需对本文建议的感染预防措施的安全性和有效性进行前瞻性评估。

临床意义

PANS患儿的临床管理通常具有挑战性，目前尚无已确立的科学指南。本文由PANS/PANDAS研究联盟撰写，旨在基于现有知识和联盟成员的经验，为PANS感染相关问题的管理提供实用方法。该联盟同期发表的其他文章将探讨PANS的精神科治疗和免疫调节治疗。

致谢

作者感谢PANDAS Network和Leda J. Sears信托基金的支持。

利益披露

M.S.C.，医学博士、公共卫生硕士：无。

S.E.S.，医学博士：美国国立精神卫生研究院员工。

M.S.P.，医学博士：无。

T.K.M.，医学博士：美国国立卫生研究院/国立精神卫生研究院（项目编号：1RO1MH093381-01A1、1R21MH087849-01A1、1R01HD080096-01A1、R34）；美国疾病控制与预防中心（项目编号：5U01DD000509-02）；国际强迫症基金会；阿斯利康制药；Sunovion制药公司；罗氏集团；PANDAS Network；Neurocrine Biosciences公司；Auspex制药公司；梯瓦制药；夏尔制药；辉瑞公司；麻省总医院；Psyadon制药公司；Forest研究所；抽动秽语综合征协会。

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参考文献（节选）

Al-Zaidy SA, MacGregor D, Mahant S, Richardson SE, Bitnun A: 经PCR证实的儿童肺炎支原体感染的神经系统并发症：前驱症状持续时间可能反映发病机制。*Clin Infect Dis* 61:1092–1098, 2015.

Ali SR, McDevitt H: 问题1：补充维生素D能否预防儿童急性下呼吸道感染？*Arch Dis Child* 100:892–895, 2015.

Allen AJ, Leonard HL, Swedo SE: 病例研究：一种新的感染触发型儿科强迫症和抽动秽语综合征自身免疫亚型。*J Am Acad Child Adolesc Psychiatry* 34:307–311, 1995.

...（其余参考文献略）

（原文第602页，COOPERSTOCK ET AL.）

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