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检测项目：优生十项又称病毒十项，一般是孕产妇的检验项目。
传统医学认为igg属于抗体，并不需要处理，但事实是，如果间隔三个月igg数值仍无所下降，足以证明身体一直存在着慢性感染的问题。古老的疱疹类病毒都有嗜神经性，这是不得不面对的问题。
"一般而言，IgG滴度于病程中呈4倍以上升高提示CMV活动感染。"
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巨细胞病毒肠炎
原创 林志明
2020年06月23日 22:51
炎症性肠病(IBD)是一类免疫介导的慢性非特异性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其发病机制与遗传、环境、感染和免疫相关。IBD病变主要累及肠道，有时可出现多种肠外表现。治疗以5一氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂为主。
巨细胞病毒(CMV)属于β疱疹病毒科，为双链线性DNA病毒。CMV是新生儿、婴幼儿和免疫功能缺陷者最常见的病毒感染之一，可过胎盘、接触、注射、输血或器官移植等途径感染。健康成人感染CMV后通常无症状，而免疫力低下者CMV感染可有症状。CMV是机会性病原微生物，在活体内可在上皮细胞、白细胞、精子细胞生存，易潜伏感染于唾液腺、乳腺、肾脏和白细胞中，是免疫缺陷、免疫抑制或经过化疗或激素治疗的患者引发结肠炎的常见病因。IBD患者因接受激素或免疫抑制治疗更易于感染CMV，不仅导致临床表现的复杂性，也增加IBD的诊断及治疗难度。
1.流行病学
美国研究表明，CMV阳性率在急性重度UC中为21—34％，在激素难治性病例中为33—36％，在活动性UC患者中为10％。在埃及，激素难治性IBD患者中CMV阳性率为34．8％。中国武汉的一项研究采用血浆PCR方法检测CMV，结果显示IBD患者中CMV阳性率为84．07％(190／226)，健康对照组为59．66％(173／290)，该研究中CMV的阳性率较其他国家明显增高，且健康对照组的CMV阳性率亦不低，可能与纳入研究的患者情况及血浆PCR的特异度较低有关。重度UC及激素依赖性UC患者的CMV感染率高于活动性CD患者。这可归因于CD和UC产生的细胞因子不同。CD在Thl、Thl7 CD4+T细胞分化过程中分泌可抑制CMV复制的IFN一γ。而UC以Th2型为主，分泌较少的抗病毒细胞因子，从而促进病毒再激活或免疫耐受。
2．致病机制
许多研究表明，CMV感染可通过直接或间接作用导致肠道组织损伤，在IBD的病情发展变化中起一定作用。多项研究揭示了CMV感染与激素难治性UC相关的可能机制。通过插入可模拟宿主基因功能的基因，病毒蛋白与宿主细胞蛋白交叉反应，引起自身免疫样病变。有研究报道，促炎因子的释放可加重IBD肠炎。CMV可激活NF—κB信号通路，诱导促炎细胞因子，包括COX一2、5一LO等表达，导致炎症反应恶化。一些研究发现在肉芽组织和深溃疡组织中容易发现CMV，提示CMV可以通过单核细胞穿透炎症黏膜，然后在黏膜中增殖。发现小鼠巨细胞病毒(MCMV)不导致急性肠炎，但潜伏的MCMV感染可增加葡聚糖硫酸钠(DSS)介导的肠炎的严重性。而且急性MC-MV感染可以显著增加血清及肠道的NK细胞、IL一6、TNF—α、IFN一γ，提示CMV感染可调节黏膜免疫，从而增加对炎症的易感性。
Hommes等提出以下过程来解释活动性UC患者合并CMV疾病的病理生理学：(1)起始阶段，黏膜炎症反应介导细胞因子和趋化因子，激活潜伏感染的细胞，并使单核细胞和树突状细胞迁移至炎症黏膜；(2)活化阶段，感染的单核细胞分化为巨噬细胞和树突状细胞；(3)巩固阶段，病毒主要在内皮细胞内复制活跃，可加重炎症反应。在第一和第二阶段病毒并未导致组织损伤，且仅能通过PCR—DNA检测出病毒。在这些阶段检测CMV是合适的，这样一来优化的治疗可在疾病复杂化之前的早期阶段应用。他们认为CMV在免疫抑制治疗抵抗中起重要作用。
3.危险因素
高CMV-DNA拷贝数及多次感染者预示着CMV病发生概率升高。目前多认为免疫抑制的患者有较高的病毒再激活率，一项前瞻性研究显示新发UC患者CMV感染率仅为4．5％，推测免疫抑制治疗可能是CMV感染的重要危险因素。但一项Meta分析显示，CMV肠炎可出现在免疫功能正常的患者中。研究表明，激素可抑制抗CMV T细胞的特异功能，从而诱发CMV感染。在应用7—14天大剂量激素治疗后CMV的感染率增加。环孢素A(CSA)也是CMV感染的危险因素之一。在一项针对应用CSA之前没有CMV感染的患者的研究中，23例UC患者在应用CSA 8天后有18例患者出现了活动性CMV感染，16例(69．6％)患者CMV—IgM阳性；10例(78．2％)患者CMV DNA阳性；4例(17．3％)患者发现包涵体；在18例合并活动性CMV感染的患者中有15例患者(83．3％)由于出现严重结肠炎需要手术治疗，提示应用免疫抑制剂治疗激素抵抗的UC患者之前，需排除合并CMV感染的患者。
采用回顾性对照研究的方法研究UC和CD患者中CMV感染的危险因素，发现免疫调节剂(巯嘌呤或甲氨蝶呤)的使用和CMV疾病的出现明显相关。而硫唑嘌呤或抗TNF单抗不会增加CMV感染的几率，多变量模型显示难治性疾病、应用免疫调节剂、年龄>30岁与CMV疾病独立相关。
4. 临床特点
首例IBD合并CMV感染于1961年报道，CMV感染在IBD中的作用目前尚不明确。对于CMV再激活可加重IBD患者的炎症反应或仅是IBD活动的一个结果，目前仍存在争议。一项Meta分析显示，CMV阳性IBD患者发生激素抵抗的几率是CMV阴性IBD患者的双倍，推测CMV感染可能是IBD激素抵抗的一个病因。CMV感染可使IBD患者的临床诊断及治疗变得复杂。文献报道，IBD患者出现下列情况应考虑CMV感染：(1)出现系统症状和体征，如高热、呼吸困难、淋巴结疾病或者脾肿大；(2)激素治疗无反应；(3)使用免疫抑制剂后出现短暂的症状改善，之后临床症状进一步恶化。
胃肠道CMV感染可发生在任何部位，从口腔到直肠，通常形成黏膜溃疡伴随出血。在结肠，CMV可引起腹泻、便血、里急后重、腹痛，并常伴发热、不适、食欲减退和体重下降。CMV阳性IBD患者比CMV阴性的IBD患者更多见发热、颈部淋巴结肿大、脾大、白细胞减少、血小板减少和全结肠炎。
CMV感染的临床意义仍存在争议，有研究质疑活动性IBD患者中CMV的致病性，认为CMV感染可能是黏膜炎症的继发感染。有研究表明，CMV感染可能是偶然的发现，在UC中可能是一个不活跃的参与者。研究发现不论是否存在CMV再激活，UC患者的临床结局(包括缓解率和结肠切除率)没有显著差异。一项回顾性研究显示，活动性UC患者CMV的感染率为10％，虽然CMV感染可能是疾病严重程度的一个标志，但在该研究中CMV感染并没有增加活动性UC患者的发病率和死亡率，提示结肠CMV感染可能更多的是反映IBD疾病的严重程度，而不是病毒的致病性。但该研究中，并非所有患者接受了全结肠镜检查，有一定局限性。另有研究报道，CMV病毒载量和活动性IBD患者疾病严重程度无关。CMV有多种基因型，不同品系的CMV感染的程度或形式不同，或许可以解释CMV相关肠炎的多种临床过程，但至今为止缺乏这方面的研究证据。
5.检测方法
5．1 血清学
正常人感染CMV后，CMV IgG可长期存在，CMV感染的第1周便可产生IgM，并可在外周血中检测到，在感染2周内持续升高，持续阳性达3周一2年，CMV—IgM对CMV感染的敏感性和特异性分别为100％和98．6％。一般而言，IgG滴度于病程中呈4倍以上升高提示CMV活动感染。免疫功能不全的患者可能无法产生IgM应答，故CMV IgG和IgM的血清学检测对于CMV感染的诊断价值有限。
5．2 CMV抗原血症
这是一种从样本中直接检测CMV抗原的方法，不需要从组织中分离CMV。采用针对CMV pp65抗原的免疫荧光法检测受感染的细胞。可用于外周血和脑脊液的CMV抗原检测。该方法的灵敏度和特异度分别为60％一100％和83％一100％。一般而言，检测外周血中pp65阳性的细胞可以反映CMV的再激活状态，但CMV抗原血症不一定反映胃肠道器官的CMV感染。此外，CMV抗原血症相对耗费时间，而且易产生主观偏倚。在外周血中，由于CMV pp65抗原是在白细胞内检测，如果患者存在白细胞减少，可能会出现假阴性结果。
5．3 内镜表现
CMV相关性肠炎的内镜特征包括：片块状浸润、渗出、弥漫性黏膜水肿、边界清楚的深溃疡等。但内镜难以区分是单纯的活动性UC还是合并有CMV活动性感染。有研究分析了UC合并CMV感染的内镜下表现，显示CMV感染有一些特异性内镜表现，其中不规则溃疡的灵敏度为100％，广泛黏膜缺损的特异度为95％，凿除状溃疡的灵敏度和特异度均大于70％。因此，如果UC患者的内镜表现为不规则溃疡、广泛黏膜缺损或凿除状溃疡，需尽快完善相关检查明确有无CMV感染。
5．4组织病理学
CMV肠炎的病理诊断标准：①肠黏膜出现嗜碱性包涵体的大细胞；②免疫组化CMV早期／晚期抗原阳性；③肠黏膜匀浆CMV核酸PCR阳性。
file:///C:/Users/liang/AppData/Local/Temp/ksohtml3924/wps2.png 组织学HE染色观察到巨细胞核内包涵体可诊断CMV感染，特异性92％一100％，但敏感性低，常导致假阴性。免疫组化检测CMV抗原比常规HE染色有更高的灵敏度(78—93％)，增加了CMV检出率，目前普遍认为是诊断CMV感染的金标准。但要获得较高的灵敏度需检测许多活组织标本。
5．5聚合酶链式反应(PCR)
(1)血浆PCR检测：血浆CMV DNA检测技术敏感度为65％一100％，特异度40％一92％。PCR技术的高敏感性会检出潜在的非致病性CMV，故诊断活动性CMV感染的特异性低。其阴性预测价值为94％一100％，阳性预测价值32％一68％，较高的CMV病毒载量与CMV疾病相关。
(2)肠黏膜PCR检测：实时PCR技术能早期、快速、精确诊断CMV感染，其意义在于可设定一个病毒载量的“阈值”，用于区分潜伏性感染与活动性感染。有试验表明，与血液标本相比，黏膜组织CMV检测与CMV结肠炎相关度更高，这在克罗恩病中更明显。此外，亦有研究显示通过实时PCR技术，在合并CMV感染的UC患者中，只能在炎症黏膜中检出CMV DNA，非炎症受累区并没有检出CMV，考虑肠黏膜组织的CMV DNA检测较血标本在观测CMV的活动性上更为可靠。该检测方法的缺点在于如果活检未取到炎症组织可能出现假阴性结果。
(3)粪便样本PCR检测：是一种非侵人性、快速检测方法，可广泛应用及全面分析CMV在IBD患者中的流行状况，特别适用于不易通过镜检确认或CMV仅累及小肠、上消化道者。研究显示，粪便PCR检测同样有较高的敏感性、特异性及准确性，与血浆及活检组织比较，粪便样本检测的CMV DNA水平反而更高。该方法的缺点在于，检测需要新鲜、液状的粪便标本，如果标本由于凝固变得不均匀或粪便本身呈固状，DNA无法从粪便样本中准确地提取出来。此外，采用稳定的缓冲液从粪便标本中提取DNA对防止DNA降解也非常重要。
5．6 隔离培养
采用人胚肺成纤维细胞培养CMV，主要缺点在于过程非常缓慢，需要21天才能发现CMV感染在培养细胞内引起的细胞病变效应，且敏感性较低。欧洲炎症性肠病协会(ECCO)建议联合应用HE染色、免疫组化染色和肠道组织PCR检测UC患者CMV感染。目前CMV感染尚无统一的诊断标准，不同研究采用的检测技术和组织样本不同，可导致研究结果的差异性。
6．治疗
6．1抗病毒治疗
对于 CMV 肠炎是否进行抗病毒治疗和抗病毒治疗的时机尚无统一标准。国内有文献指出，免疫功能正常个体的无症状感染和轻症感染无需抗病毒治疗。国外有研究指出CMV 感染临床表现的严重性与病毒株的致病性和病毒载量相关，增加CMV感染患者死亡风险的因素包括合并其他疾病、多器官受累和医院获得性感染，故需要结合患者疾病的严重程度和病毒载量来指导治疗，建议当病毒载量高于10^4~10^5拷贝/ml时开始抗病毒治疗。这些研究给临床工作带来如下启示：（1）临床中遇到难治性、常规检查找不到病因的慢性、迁延性腹泻，可将CMV 肠炎列入鉴别诊断；（2）是否进行抗病毒治疗取决于患者病情的严重程度，免疫功能正常患者的轻症感染无需抗病毒治疗。
对于何时开始抗病毒治疗，研究显示，当UC患者结肠活检组织中CMV DNA载量超过250拷贝／mg时需要抗病毒治疗，但该研究中有37．5％(6／16)的患者虽然CMV DNA载量超过250拷贝／mg，仍对免疫抑制治疗有反应，提示CMV感染不一定影响免疫抑制剂的治疗反应。一项回顾性病例对照研究结果显示，13个UC患者中，没有应用抗病毒治疗的患者临床结局较好(没有死亡或手术)，而应用抗病毒治疗的患者出现了死亡或手术，但研究者发现这些应用抗病毒治疗的患者本身疾病严重程度较高，该研究认为是否开始抗病毒治疗是根据疾病严重程度而不是仅仅根据CMV的组织学结果，潜在的疾病严重度较高可能导致抗病毒治疗效果差，而组织中的CMV可能并不决定临床结局。
欧洲炎症性肠病协会(ECCO)提出，在开始免疫调节剂治疗前对CMV感染的筛查不是必须的，而对于急性激素抵抗患者，在增加免疫调节剂治疗前应通过组织PCR或免疫组化的方法排除CMV感染。如果严重激素抵抗肠炎在免疫调节剂治疗期间黏膜中检测出CMV，应开始抗病毒治疗，并终止免疫调节剂治疗，直到结肠炎症状改善。
6．2英夫利昔单抗(infliximab)
英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的人鼠嵌合体单克隆抗体，TNF—α在CMV的再激活中起重要作用，所以抗TNF—α治疗对于合并CMV感染的IBD患者可能是有效的。研究发现合并CMV感染的IBD患者应用英夫利昔单抗治疗后CMV感染没有进展为CMV疾病，对英夫利昔的治疗反应不受CMV感染的影响。亦有研究建议对合并CMV感染的IBD患者应用抗TNF—α治疗，但该治疗的安全性有待进一步研究。
6．3 粒细胞单核细胞单采疗法(GMAA)
目前IBD的根本原因尚未明确，TNF一α及其他炎症因子可加重IBD病情，GMAA是一种生物学疗法，通过选择性地清除产生炎症因子的粒细胞或巨噬细胞而降低炎症反应。一项多中心研究对86例激素依赖、免疫抑制剂或生物制剂反应差的中重度活动性UC患者进行12周的GMAA，结果显示GMAA可以提高临床缓解率和生活质量，具有显著临床效益而且安全性高。另有研究采用GMAA治疗51例无激素用药史的活动性UC患者，其中15例合并CMV感染，结果显示CMV阳性和CMV阴性的UC患者应用GMAA治疗的临床缓解率分别为73．3％和69．4％，并且达到临床缓解的CMV阳性的UC患者，其结肠黏膜活检结果显示CMV DNA均转阴。GMAA是活动性UC患者在开始激素治疗前的一项合适的治疗方案，且GMAA不会使潜伏的CMV激活。
同时有研究提出，GMAA治疗IBD的效果不一定都是理想的，GMAA的治疗效果和IBD患者不同的临床及内镜情况严重度、IBD的病程、既往药物治疗情况有关，因此对GMAA的反应可能是完全缓解、部分缓解或根本无反应。首次发病、未用过激素且病程短的、没有广泛的黏膜组织缺失的IBD患者对GMAA反应好，不需要其他的药物治疗。此外，对GMAA反应效果好的患者有较好的远期预后。因此如果该治疗策略在IBD发展的早期阶段应用，可减少药物抵抗或减少因对药物、GMAA反应效果差而致黏膜组织严重破坏的情况出现。
7．结论
目前诸多研究表明，CMV可能在IBD中起一定作用，但确切的作用仍是争论的焦点。许多研究结果的差异性可能与纳入研究的患者情况及CMV检测方法不同有关。对合并CMV感染的IBD应用抗病毒治疗、抗TNF—α治疗或GMAA有一定治疗效果，但对于不同患者如何选择合适的治疗方案仍未达成共识，需要更多的多中心性、前瞻性、大样本的临床试验进一步研究。
allo—HSCT后重症胃肠道出血的主要原因为预处理不良反应和GVHD或伴有(或疑诊)CMV肠炎，前者多为自限性，预后良好，后者治疗难度较大，具有高度的病死率。因此，在allo—HSCT后若具备以下几项条件，需考虑诊断CMV肠炎：①有胃肠道症状；②胃肠镜下黏膜有异常表现；③有CMV感染的证据；④排除其他干扰因素。对那些无法进行肠镜检查的患者，粪便检测CMV DNA能够对诊断提供帮助。
CMV感染与IBD的发生有密切关系，且CMV的感染可能是IBD恶化的一个因素，提示CMV在IBD的发病或病情的进程中起一定的作用。因此我们对临床治疗疗效不佳者更要想到是否合并了CMV感染。
参考文献：
［1］黄英，杨雪松．炎症性肠病合并巨细胞病毒感染的研究进展［Ｊ］．国际病毒学杂志，2016，23（5）：358-362．
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发表于 2025-3-3 14:57:14